特定肠道微生物群的改变与过敏性鼻炎患者对Dermatophagoides farinae（一种致敏螨虫）的敏感性有关：一项观察性横断面研究

《European Journal of Integrative Medicine》：Alterations in specific gut microbiota are associated with Dermatophagoides farinae sensitization in allergic rhinitis: an observational cross-sectional study

　　朱莉萍|王秋文|林成龙|唐琳|余斌|陈景芳|高原星强|梁伟|刘建平
厦门大学医学院中医系，中国福建省厦门市361102

**摘要**
引言
《黄帝内经》是中医的基础经典，认为肺与大肠之间存在表里关系，这与现代的肠道-肺轴相呼应。肠道微生物群失调与过敏性鼻炎（AR）有关。这项横断面研究探讨了AR患者中与尘螨（Der f）致敏相关的肠道微生物变化，从微生物组的角度诠释了中医的肺-大肠理论。

**方法**
通过16S rRNA测序分析了77名尘螨阳性AR患者（39名儿童，38名成人）和57名尘螨阴性对照组（26名儿童，31名成人）的肠道微生物群（20个随机样本采用霰弹枪宏基因组学方法，功能途径分析基于这20个样本）。使用了多重回归（调整混杂因素）、假发现率（FDR）校正和随机森林模型（5折交叉验证）。

**结果**
拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门与尘螨致敏相关；AR组患者的厚壁菌门丰度高于对照组（p<0.05），拟杆菌门丰度低于对照组（p<0.05）。Chao1/Shannon alpha多样性指数在成人AR组中显著高于健康成人组（p<0.05），儿童组无差异。观察到年龄相关的属与总鼻症状评分（TNSS）的相关性：AR儿童组的Odoribacter（负相关，减少）和Fusicatenibacter（正相关，增加）；AR成人组的Alistipes（负相关，减少）和Lachnospira（正相关，增加）（p_fdr<0.05）。功能途径存在差异：AR儿童组的deoxythymidine diphosphate (dTDP)-L-rhamnose生物合成I基因表达较高，而AR成人组的糖原降解II/tRNA处理基因表达较低（p_fdr<0.05），这两者均与特定细菌丰度的变化相关。随机森林模型在5折交叉验证后的AUC分别为0.742（95% CI: 0.610–0.873，儿童组）和0.922（95% CI: 0.844–1.000，成人组）。

**结论**
肠道微生物变化以年龄依赖的方式与尘螨致敏和AR的发展相关，为中医“肺-大肠表里关系”理论提供了现代生物学证据。具体而言，不同的微生物类群及其功能途径与鼻症状的严重程度有关，这为AR干预提供了潜在的治疗靶点。本研究的局限性包括：横断面设计无法进行因果推断；未评估饮食混杂因素和常见的气传过敏原；病毒组分析的样本量不足。

**引言**
过敏性鼻炎（AR）是一种普遍存在但常被忽视的过敏性疾病，其特征至少包含以下一种临床症状：鼻塞、瘙痒、流鼻涕和打喷嚏[1]。全球成人AR患病率约为20%，在中国自我报告率在4%至38%之间[1]。尽管通常被认为是一种轻微的季节性疾病，但AR可引发持续的黏膜炎症，与感染性炎症协同作用，导致严重后果，甚至需要住院治疗[2]。哮喘在持续性AR患者中高度常见[3]，AR还会影响社交生活、工作效率和学习表现，造成沉重的社会经济负担[4]。遗传学研究证实AR是一种复杂的多基因疾病，环境因素主要指生活环境中的过敏原[5]。过敏原是通过IgE途径在易感个体中引发I型免疫反应的抗原，包括微生物细胞及其代谢产物[1]。吸入性过敏原是AR的主要原因，食物过敏原起次要作用[6]。吸入性过敏原包括空气中的花粉、尘螨、真菌菌丝和孢子、蟑螂抗原以及宠物皮毛分泌物[6]。室内空气质量和过敏原负荷对呼吸健康至关重要，室内尘螨暴露与AR呈正相关[7]。中国南方广州的一项随机对照研究表明，尘螨浓度与呼吸道过敏疾病的严重程度显著相关[8]。

尘螨抗原是AR的主要驱动因素，主要包括尘螨（Der f）、粉螨（Der p）、Euroglyphus maynei和储藏螨[9]。Der p是由螨虫消化道分泌的蛋白酶，具有强烈的致敏性，主要存在于螨虫粪便颗粒中，易于进入呼吸道并附着在黏膜表面。Der f主要存在于谷物、棉絮和动物皮毛中[9]。在发达国家，人们约有87%的时间在室内度过，其中三分之一时间用于睡眠，期间会暴露在高水平的室内尘螨中[10]。美国一项针对308个家庭的研究发现，哮喘儿童家的细菌多样性和丰度增加（2.4±0.9岁）[11]，且大多数AR患者对尘螨抗原敏感[12]。宿主及其微生物组共同进化出共生关系，这与黏膜免疫和炎症的调节有关[13]。肠道微生物（细菌、真菌、病毒、原生动物）与AR的发展和严重程度相关[12,14,15]，微生物群失调与过敏原暴露相互作用，与气道疾病中的过敏反应相关[12]。最近的一项纵向分析将肠道微生物-环境相互作用与AR的发展联系起来[16]。深入理解外部过敏原暴露、肠道微生物多样性和AR严重程度之间的相互作用将为AR的微生物组调节策略提供宝贵的临床见解。

这项横断面观察研究的假设基于中医“肺-大肠表里关系”理论（如《黄帝内经》所述）。具体来说，我们假设这一古老的中医概念通过肠道-肺轴在生物学上得到体现，其中肠道微生物变化作为连接肠道和呼吸道免疫的桥梁。为了将这一中医理论转化为可检验的术语，我们开发了一个预定义的框架，将特定的微生物组指标与中医的核心功能概念联系起来：中医中的肺气虚（导致过敏性鼻炎鼻症状的病理状态）与肠道微生物失调有关，包括抗炎类群的减少和优势菌门的失衡；中医中的大肠功能障碍（反映与肺的功能不协调）与肠道微生物代谢途径的变化相关，例如涉及黏膜屏障功能和免疫调节的途径。恢复肺-大肠的表里和谐是中医的关键治疗目标，体现在关键微生物类群和功能途径的恢复正常。

**研究目的**
本研究的目的是检测尘螨致敏AR患者和尘螨阴性（无其他气传过敏原）健康对照组的肠道微生物特征，评估肠道细菌组成/多样性与尘螨致敏（通过皮肤点刺试验SPT）和AR严重程度之间的关联，并验证预定义的中医-微生物组关联框架。

**研究设计和样本收集**
本研究遵循STROBE指南进行横断面观察研究。2020年3月至2020年6月期间，从厦门儿童医院招募了26名健康儿童（平均年龄9.58±3岁，伦理批准：2019-K020-01；中国临床试验注册库：ChiCTR1900028613）；2018年2月至2018年5月期间，从厦门大学附属中山医院招募了31名健康成人（平均年龄32.06±9.26岁，伦理批准：XMU-IRB-2018001；ClinicalTrials.gov标识符：）。

**受试者特征**
从65名儿童（26名健康儿童，39名AR儿童）和69名成人（31名健康成人，38名AR成人）收集了粪便样本（表A.1）。其中，15名AR儿童和9名健康儿童通过剖宫产出生，24名AR儿童和17名健康儿童通过顺产出生（表A.1）。这些受试者的特征总结在表1中。AR儿童和健康儿童之间，以及AR成人 和健康成人之间的年龄和BMI没有显著差异（所有p_fdr >0.05）。所有AR患者均为尘螨阳性。

**讨论**
室内过敏原暴露（尘螨、蟑螂、宠物）是呼吸道过敏性疾病的主要驱动因素，其中尘螨是AR的核心室内过敏原[7,8]。尘螨在人体皮屑中繁殖，最佳生存温度为23°C，湿度为73%[7]，地毯、床垫和潮湿区域是它们的理想栖息地。80%的哮喘儿童的床上用品中检测到尘螨过敏原[30]，其暴露会引发基因-环境相互作用，损害儿童呼吸道[31]。

**结论**
肠道微生物变化以年龄依赖的方式与尘螨致敏和AR的发展相关，特定细菌类群及其功能途径与鼻症状严重程度相关——这为中医“肺-大肠表里关系”理论提供了现代生物学证据。多重变量调整后的结果显示，Odoribacter、Fusicatenibacter、Alistipes indistinctus和Prevotella stercorea与儿童AR的严重程度相关；CRediT

**作者声明**
朱莉萍（ORCID: 0000-0001-8604-0289）：概念提出；数据整理；正式分析；资金获取；研究调查；方法学；项目管理；资源协调；软件使用；监督；验证；可视化；初稿撰写；审稿与编辑。
王秋文（ORCID: 0009-0004-8177-5963）：概念提出；数据整理；正式分析；研究调查；方法学；软件使用；验证；可视化；初稿撰写；审稿与编辑。

**资金来源**
本研究得到了厦门自然科学基金（3502Z202372005）的支持。资助方未参与研究设计、数据收集、分析、结果解释、手稿撰写或决定发表。

**关于写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明**
在撰写、分析或解释本手稿时未使用任何生成式人工智能（AI）工具（如ChatGPT、Bard、Claude）。所有内容均为作者原创，未借助AI辅助完成。

**数据可用性**
支持本文结论的16S rRNA数据集可在NCBI Sequence Read Archive仓库中找到，访问号为PRJNA624106和PRJNA718687。支持本文结论的霰弹枪宏基因组数据集可在NCBI Sequence Read Archive仓库中找到，访问号为PRJNA718907。分析中使用的代码和脚本可应要求提供。附加数据和补充图表见附录。