综述：IDO1/TDO双靶抑制剂当前的应用与发展：从肿瘤免疫学到神经精神疾病

《European Journal of Medical Genetics》：Current Applications and Development of Dual-Target Inhibitors of IDO1/TDO: From Tumor Immunology to Neuropsychiatric Disorders

　　

郭伟|张静正|崔璐媛|王凯明|张娟|姜成实

济南大学生物科学与技术学院，中国济南250022

摘要

吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）是犬尿氨酸途径中的限速酶，与肿瘤免疫逃逸和神经精神障碍密切相关。单一靶点IDO1抑制剂的研究失败（例如epacadostat的III期临床试炼失败）凸显了TDO补偿活性以及对肿瘤微环境的异质性的限制。本文综述了三代IDO1抑制剂、选择性TDO抑制剂以及新兴的双靶点策略，并全面介绍了IDO1/TDO双靶点抑制剂的发展情况。我们总结了β-咔啉类、吲唑类、吲哚类、异喹啉/生物碱类及其他天然产物相关骨架的研究进展，特别强调了它们的结构-活性关系、结合模式、转化药理学以及在肿瘤和中枢神经系统模型中的临床前疗效。处于临床阶段的候选药物进一步证明了同时阻断IDO1/TDO的转化潜力。总体而言，本文为通过调节免疫-代谢-神经轴来治疗癌症和神经精神疾病提供了新的见解和策略。

引言

过去十年中，针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了癌症治疗方式，但药物疗效和获得性耐药性仍是一个重要限制^[1]。越来越多的证据表明，肿瘤微环境（TME）不仅通过直接抑制途径抑制免疫信号传导，还通过重塑周围代谢环境来持续抑制免疫^[2]。在涉及免疫逃逸的代谢途径中，色氨酸-犬尿氨酸（Trp-Kyn）途径尤为突出。该途径的特点是色氨酸的持续消耗和犬尿氨酸的逐渐积累，这降低了效应T细胞活性，同时促进了免疫调节细胞的扩增，最终导致免疫耐受[3],[4]。

Trp-Kyn途径的初始和限速步骤由两种不同的血红素依赖性双加氧酶催化，分别是吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）。IDO1在多种外周组织和免疫细胞中均可诱导表达，而TDO主要在肝脏和某些神经细胞中表达。尽管这两种酶的组织分布和调控机制不同，但它们的活性位点结构非常相似，这为开发双靶点抑制剂提供了结构基础。通过犬尿氨酸依赖性信号传导，这些酶共同形成了一个免疫抑制性微环境[5],[6]。鉴于IDO1在免疫调节中的核心作用，它成为“代谢免疫检查点”范式中的一个有前景的治疗靶点。然而，选择性IDO1抑制的失败（尤其是epacadostat在黑色素瘤中的III期临床试验^[7]）凸显了单一靶点策略的关键局限性，包括TDO的补偿性上调以及肿瘤微环境的异质性^[8]。

此外，Trp-Kyn途径的病理生理意义远远超出了肿瘤学领域。在抑郁症等神经精神障碍中，尤其是炎症驱动的亚型中，IDO1和TDO的异常激活使色氨酸代谢偏离5-羟色胺（5-HT）合成，转向犬尿氨酸途径。这种代谢变化不仅耗尽了5-HT前体，还产生了神经毒性代谢物（TRYCATs），从而加重了情绪和认知功能障碍^[9]。此外，IDO1介导的免疫调节还参与了神经退行性过程，包括帕金森病^[10]。因此，IDO1和TDO不仅仅作为独立的治疗靶点，而是整合了免疫、代谢和神经学的一个关键枢纽^[11]

在这种背景下，双靶点抑制IDO1和TDO受到越来越多的关注，作为一种减轻补偿性途径激活并实现更持久、更有效的犬尿氨酸产生的策略。本文系统总结了IDO1/TDO双靶点抑制剂在药物化学方面的最新进展，重点介绍了几种代表性化学框架的设计原理和结构-活性关系。基于转化药理学证据，讨论了IDO1/TDO双重抑制在肿瘤和中枢神经系统相关疾病中的潜在应用，为未来的药物发现提供了指导。

章节摘要

犬尿氨酸途径

L-色氨酸（Trp）不仅是一种蛋白质合成的必需氨基酸，还是免疫功能和神经生理稳态的关键调节剂^[12]。在哺乳动物中，超过95%的游离Trp通过KP途径代谢，这是导致肿瘤进展、神经退行性和神经精神障碍的主要途径。

KP途径由三种血红素依赖性双加氧酶催化，它们催化吲哚的氧化断裂

第一代IDO1抑制剂：色氨酸类似物的开发与局限性

IDO1抑制剂的发展始于基于天然底物L-色氨酸设计的第一代色氨酸类似物。通过引入针对吲哚环、氨基和羧基的修饰，这些类似物试图通过模拟底物来占据酶的活性位点，从而实现对IDO1的竞争性抑制^[34]。尽管它们的酶活性通常仅处于微摩尔水平，但这些化合物奠定了基础策略

β-咔啉类衍生的双靶点抑制剂

β-咔啉骨架是设计IDO1/TDO双靶点抑制剂的重要模板。其刚性、平面的三环结构为双靶点优化提供了有利的构象约束^[77]。由于其与色氨酸的结构相似性，该骨架非常适合在两种酶含血红素的活性腔内稳定结合，并且也显示出潜在的中枢神经系统穿透能力^[78]。因此，β-咔啉可以被视为一个

如何证明靶点结合

IDO1/TDO双靶点抑制剂的转化药理学评估取决于两个相互关联的维度：途径抑制和下游功能调节。药理学上，全身犬尿氨酸途径活性通过血浆中的Kyn/Trp比率来反映，而肿瘤内的阻断则通过肿瘤中的Kyn/Trp比率来量化；相反，中枢神经系统的调节则通过大脑中的Kyn、KYNA、QUIN及相关代谢物水平来精确表征。

双靶点策略在犬尿氨酸途径中的定位

虽然双靶点IDO1/TDO抑制被广泛认为有助于减少途径中的犬尿氨酸产量，但其价值应在更广泛的犬尿氨酸途径干预框架内理解，而不仅仅是将两种酶整合到一个分子中

结论与展望

本文系统总结了IDO1/TDO双靶点抑制剂在肿瘤免疫代谢和神经精神疾病干预中的研究进展和治疗潜力，对代表性化学骨架的结构-活性关系进行了全面分析。文章回顾了三代IDO1抑制剂的发展，包括竞争性底物类似物、血红素协调的全酶抑制剂和不可逆的基质导向剂等

CRediT作者贡献声明

郭伟：撰写——原始草稿，软件处理。王凯明：撰写——审稿与编辑，软件处理。张娟：撰写——审稿与编辑，项目管理工作，资金争取。张静正：撰写——原始草稿。崔璐媛：撰写——原始草稿。姜成实：撰写——审稿与编辑，监督工作，项目管理工作，资金争取

作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

数据可用性

本文所述研究未使用任何数据。

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了山东省自然科学基金（项目编号：ZR2023MB046）和国家自然科学基金（项目编号：82204240）的财政支持