胆固醇酯转移蛋白抑制剂的结构优化：从早期骨架到先进的临床候选药物

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Structural Optimization of Cholesteryl ester transfer protein inhibitors: From Early Scaffolds to Advanced Clinical Candidates

　　

Mahla Abdollahzadeh|Mahin Ramezani|Mahdi Hatamipour

伊朗马什哈德医科大学药学院药理化学系

摘要

胆固醇酯转移蛋白（CETP）因其在脂蛋白颗粒重塑和胆固醇反向转运中的关键作用，长期以来一直是治疗血脂异常的目标。在过去几十年中，通过密集的生物医学研究，已经生成了多种CETP抑制剂，这些抑制剂从发现到后期开发采用了多种不同的骨架结构。尽管起初前景看好，但第一代CETP抑制剂存在一些明显缺陷，如脱靶毒性、高脂溶性、药代动力学性质不佳以及临床研究结果不一致等问题，导致一些候选药物在后期开发阶段被终止。因此，需要采用下一代方法，通过对药代动力学和生理化学性质的优化，降低配体效率及主要骨架结构，来开发出具有改进性能的CETP抑制剂。本文将详细讨论如何利用生物医学原理进一步开发第二代CETP抑制剂，并对第一代CETP抑制剂（具有多种不同生物活性骨架）的药代动力学和主要临床研究结果进行评估。

引言

胆固醇酯转移蛋白（CETP）是一种亲脂性血浆糖蛋白，主要在肝脏中产生并释放到血液循环中，是系统脂质平衡的主要调节因子[1][2][3][4]。功能上，CETP能够促进循环中的脂蛋白之间胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）的交换，尤其是高密度脂蛋白（HDL）与含载脂蛋白B的脂蛋白（如低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）之间的交换[5][6]。其双重作用归因于其独特的亲脂性隧道状结构，使脂蛋白能够与分子的两端相互作用，这一结构特征将在后续部分详细说明（图1）[7][8]。在胆固醇反向转运（RCT）过程中，多余的细胞胆固醇首先被转移到新生或脂质贫乏的HDL颗粒中。这些胆固醇随后通过卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（LCAT）的作用酯化，促进HDL成熟，将胆固醇包裹在其亲脂性核心中，并维持继续转运所需的梯度[9][10]。与HDL结合后，CETP介导HDL衍生的胆固醇酯转移到含载脂蛋白B的脂蛋白（如LDL和VLDL）上，这些脂蛋白随后通过肝脏受体介导的方式被清除[11]。相反，CETP将甘油三酯转移到HDL颗粒上，使其更容易被肝脂酶（HL）和其他脂肪分解酶水解。这种交换会减小HDL的大小，改变其脂质组成，并可能降低其功能效率[6][10][12]。综上所述，这些作用展示了CETP如何影响脂蛋白重塑、控制脂质运输，并调节系统代谢稳态，突显了其在血浆脂质调节中的关键作用[13][14]。

基于CETP的核心代谢作用，无论是由于调控失常还是基因变异导致的CETP表达或活性改变，都会产生严重的临床后果[15]。HDL、LDL和VLDL的浓度、组成和功能都会受到CETP介导的CE和TG交换的影响。这些变化可能导致代谢性血脂异常和心血管疾病[16][17]。CETP突变体的CETP活性显著降低，HDL-胆固醇（HDL-C）水平显著升高[18]。然而，过高的HDL-C水平可能不会带来心脏保护作用，反而可能损害HDL的功能和RCT效率，从而增加冠心病（CHD）的风险。相反，与CETP表达或活性增加相关的多态性会导致HDL-C水平降低，增加动脉粥样硬化和冠状动脉疾病（CAD）的风险[19]。CETP向LDL和VLDL等脂蛋白的胆固醇酯交换增加会导致致动脉粥样硬化脂蛋白的积累，尤其是在高甘油三酯血症患者中加剧动脉斑块的形成[20][21]。这些遗传发现强调了CETP在心血管疾病（CVD）发病机制中的重要作用[22]，同时也表明通过调节CETP可以改善脂质代谢并降低心血管风险。

章节摘录

文献搜索和数据整理方法

CETP抑制剂的化学性质和生物活性数据从ChEMBL数据库中提取，并使用DataWarrior软件进行分析。去除了重复项、盐形式和冗余类似物，在进行分析前对数据进行了优化。化合物根据其骨架结构而非取代基进行分组和分类。骨架定义和分类策略采用了DataWarrior的结构分析方法

CETP的多效作用及其对疾病的特定影响

由于CETP的多效作用（超越了单纯的脂质代谢功能），其功能障碍被认为与多种人类疾病有关，例如其在CVD病理生理学中的重要作用[17]。尽管CETP缺乏已知会降低HDL-C水平，但其与人类CVD的关系仍存在争议

CETP的结构生物学及其对抑制剂设计的影响

CETP由476个氨基酸组成，是一种分为四个区域的糖蛋白：N端信号肽、N端β-螺旋、C端β-叶和C端尾部。这些区域共同构成了一种具有亲脂性隧道的灵活蛋白质，对胆固醇酯和甘油三酯的转运至关重要。首个获得的CETP晶体结构显示了四个配体的存在，其中两个胆固醇酯分别位于N端和C端

CETP抑制剂的演变：从第一代失败到更安全的第二代设计

CETP抑制剂的研究经历了多个阶段的发展，早期化合物在疗效和安全性方面存在显著局限性。例如torcetrapib1虽能有效提高HDL-C和LDL-C水平，但由于脱靶效应（包括盐皮质激素活性、血压升高和死亡风险增加）而失败[65][66][68]。相比之下，dalcetrapib5的安全性有所改善，但疗效尚不足

基于骨架的CETP抑制剂分类及其结构-活性关系

CETP抑制剂的研究对于改善血脂异常和降低CVD风险具有重要意义。这些抑制剂通过影响HDL和LDL颗粒之间的脂质交换来发挥作用，从而提高HDL-C水平并降低LDL-C水平。本节对目前已发现的各类CETP抑制剂骨架结构进行了分类，并讨论了某些结构修饰对其作用的影响

CETP抑制剂在心血管疾病中的未来展望

目前的一系列CETP抑制剂代表了从单纯提高HDL水平的方法向更有效地降低LDL-C和/或Lp(a)（脂蛋白(a)）水平的方向转变。越来越多的证据表明，对于那些尽管已接受最大耐受剂量但仍具有高LDL-C水平的高风险患者，抑制CETP可作为他汀类或其他降脂疗法的辅助手段

结论

CETP抑制剂的发展历程是近年来靶向脂质药物化学领域最具教育意义的例子之一。早期的CETP抑制剂首次证明了深入调节血浆脂蛋白的化学可行性；然而，早期的临床尝试结果也表明，过度关注靶点效力而忽视化合物的物理化学和生物学特性的调节风险

CRediT作者贡献声明

Mahla Abdollahzadeh：撰写——初稿。Mahdi Hatamipour：撰写——审阅与编辑。Mahin Ramezani：撰写——审阅与编辑

在准备本手稿过程中，作者使用了ChatGPT（OpenAI）来提高文本的清晰度、语法和可读性。使用该工具后，作者仔细审查并必要地修改了内容，对发表文章的准确性、原创性和完整性负全责。

作者声明没有利益冲突。

作者感谢ChEMBL数据库和DataWarrior软件的开发者及维护者提供的宝贵数据资源。同时感谢使用ChatGPT（OpenAI）来提高手稿的清晰度和语法水平，所有AI辅助内容均由作者仔细审查和修改，作者对最终发表的作品负全责。