《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：Heart-Brain Axis Dysregulation in PTSD mice: Vagal-Mediated Insular Cortex Hyperactivity and Its Reversal by Propranolol
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牛静文|夏伟|李海鹏|夏然|王静姬|张俊杰|杨少杰|朱国奇|陈丽霞教育部新安医学重点实验室（分子生物学，脑疾病方向），安徽中医学院，合肥230012，中国摘要背景虽然异常的脑连接性是创伤后应激障碍（PTSD）的核心机制，但交感神经驱动的心脏功能障碍也会发生。鉴于心脏对脑功能调节的
牛静文|夏伟|李海鹏|夏然|王静姬|张俊杰|杨少杰|朱国奇|陈丽霞
教育部新安医学重点实验室（分子生物学，脑疾病方向），安徽中医学院，合肥230012，中国
摘要
背景
虽然异常的脑连接性是创伤后应激障碍（PTSD）的核心机制，但交感神经驱动的心脏功能障碍也会发生。鉴于心脏对脑功能调节的作用及其在精神疾病中的重要性，本研究旨在阐明心脏-脑连接在PTSD发病机制中的作用。
方法
本研究采用了一种由单次长时间应激（SPS）诱导的C57BL/6J雄性小鼠PTSD模型。通过行为测试评估焦虑和恐惧样行为。通过心电图（ECG）、体内电生理学和免疫荧光技术测量心脏功能和岛叶皮层的兴奋性。长期使用异丙肾上腺素（ISO）来模拟交感神经驱动的心脏过度激活。通过左侧颈椎迷走神经切断术测试心脏到岛叶的通路，并评估普萘洛尔的治疗效果。
结果
单次长时间应激（SPS）和长期异丙肾上腺素（ISO）处理均显著增加了小鼠的心率并引发了类似PTSD的行为。电生理学和免疫荧光分析显示，SPS和ISO后岛叶皮层的神经元兴奋性显著增强，表现为c-Fos阳性神经元数量增加、局部场电位功率谱密度升高以及频带分布改变。迷走神经切断术阻断了ISO诱导的心动过速和行为效应，表明迷走神经是关键的信号传导通路。此外，普萘洛尔有效降低了心率，抑制了岛叶皮层的过度神经元激活和异常振荡活动，并显著缓解了SPS小鼠的PTSD样行为。
结论
本研究强调了心脏-岛叶皮层功能相互作用在PTSD发病机制中的关键作用，这种作用是通过迷走神经传递交感神经驱动的心脏信号来实现的，导致岛叶皮层过度活跃和行为异常。普萘洛尔针对这一通路发挥作用，显示出治疗潜力，并为PTSD的心脏-脑机制提供了新的见解。
引言
创伤后应激障碍（PTSD）是一种严重的精神疾病，发生在遭遇自然灾害、严重事故、军事战斗或个人攻击等创伤事件之后（Bryant等人，2023年；Chen等人，2024a年）。流行病学研究表明，美国PTSD的终生患病率约为8.3%（Kilpatrick等人，2013年）。患者通常表现出一系列症状，包括侵入性记忆、闪回、噩梦和严重焦虑，这些症状都会严重影响日常生活并降低生活质量（Maercker等人，2022年；Merians等人，2023年）。先前的研究表明，PTSD与关键脑区之间的连接功能障碍密切相关，包括蓝斑（LC）-杏仁核和杏仁核-海马回路（Sabban等人，2018年；Xu等人，2025年），以及突触可塑性的损害（Chen等人，2024a年；Wang等人，2022年；Yang等人，2022年）。有趣的是，心血管疾病患者患PTSD的比例更高（Mathersul等人，2022年；Watkins等人，2023年），这表明心脏-脑连接在PTSD中起着重要作用。
岛叶皮层是一个关键的脑区，其功能障碍会影响情绪处理、认知功能和感觉调节，并与抑郁症、焦虑症和精神分裂症等精神疾病的发展有关（Greco和Liberzon，2016年；Hoehn-Saric等人，2004年）。重要的是，岛叶皮层在恐惧学习和消退过程中也起着重要作用（Casanova等人，2018年；Casanova等人，2016年；Fullana等人，2016年；Kargl等人，2020年）。关键的是，岛叶皮层还通过迷走神经处理身体信号，特别是内部内脏和生理状态的感知和认知解释（Harrison等人，2021年；Plini等人，2025年；Zhang等人，2024年）。有趣的是，光学心脏起搏可以促进岛叶皮层神经元的激活，从而引发类似焦虑的行为，表明心脏-岛叶轴在情感行为状态中起着决定性作用（Hsueh等人，2023年）。
大脑可以通过交感神经系统调节外周器官的功能（Zeng等人，2022年）。例如，创伤事件后蓝斑释放的去甲肾上腺素会调节相关脑功能，这被认为是PTSD发病的关键机制（Slavova等人，2024年）。同时，去甲肾上腺素也会影响心脏功能（Tank和Lee Wong，2015年）。临床上，PTSD患者常伴有明显的心脏功能障碍，如心率增加和射血分数改变（Fu，2022年）。然而，目前尚不清楚心脏是否通过心脏-脑轴向大脑提供反馈从而参与PTSD的发病机制。因此，阐明心脏-岛叶皮层轴在PTSD发病中的角色不仅有助于揭示其潜在的病理生理学机制，也有助于开发新的干预策略。
在本研究中，通过比较异丙肾上腺素（ISO，一种外周β-肾上腺素受体激动剂）与经典的单次长时间应激（SPS）范式所引起的影响，我们评估了小鼠心脏功能和岛叶皮层神经元活动的变化。通过进行左侧颈椎迷走神经切断术（VX）后给予ISO，我们证明了迷走神经是心脏向岛叶皮层信号传递的关键通路。最后，通过药理学阻断β-肾上腺素受体，本研究证实了普萘洛尔在缓解PTSD样行为和调节岛叶皮层神经元活动方面的有效性，从而为其作为PTSD临床干预措施提供了实验证据。
部分摘要
动物及SPS模型的制备
从杭州紫源实验动物技术有限公司购买了2个月大的C57BL/6J雄性小鼠（20–25克）[许可证号：SCXK (Zhe) 2024-0004]。小鼠饲养在温度22 ± 2°C、相对湿度45–65%的环境中，光照/黑暗周期为12小时，可自由获取食物和水。实验方案得到了安徽中医学院动物伦理委员会的批准和监督（伦理批准编号：AHUCM-mouse-2024165）。
如前所述
SPS处理以及接受ISO处理的小鼠均表现出心脏功能障碍
首先，我们评估了SPS和ISO对小鼠心脏功能和PTSD样行为的影响，以确定能够复制SPS效果的ISO最佳剂量（图1A）。在本研究中，连续测量了15分钟的小鼠心率。结果表明，与对照组相比，SPS组、ISO-M组和ISO-H组的基线心率显著升高（p < 0.05），表明SPS以及中等剂量和高剂量的ISO
讨论
在这项研究中，我们揭示了小鼠岛叶皮层心脏功能和神经元活动的变化，证实了岛叶皮层神经元在PTSD样行为病理生理学中的关键作用，并确定了迷走神经是心脏与岛叶皮层之间信号传递的关键通路。此外，我们发现普萘洛尔通过调节岛叶皮层神经元活动有效缓解了PTSD样行为，从而提供了
结论
总之，本研究表明，心脏-脑轴的失调涉及心脏异常和迷走神经介导的岛叶皮层过度活跃，这是小鼠PTSD样行为的基础。普萘洛尔治疗可以逆转这种失调及其相关症状，支持其作为PTSD治疗药物的潜力。
作者贡献声明
王静姬：监督、资金获取。夏然：写作 - 审稿与编辑、监督、资金获取。张俊杰：可视化、监督。陈丽霞：写作 - 审稿与编辑、研究、数据管理、概念构思。朱国奇：写作 - 审稿与编辑、资金获取、概念构思。夏伟：软件开发、项目管理、方法学、数据管理。牛静文：写作 - 审稿与编辑、初稿撰写
未引用参考文献
Androvicova等人，2021年；ZHANG等人，2021年。
伦理批准和参与同意
实验方案得到了安徽中医学院动物伦理委员会的批准和监督（伦理批准编号：AHUCM-mouse-2024165）。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（82404890）、安徽省教育厅科研计划（2024AH040137、2024AH051044）以及新安医学中心（IHM）的中医现代化研究基金（2023CXMMTCM013）、中医防治精神疾病研究团队（2024zyky02）和高等级重点学科基础理论中医药项目的资助。
