开放手术与机器人辅助肾移植在终末期肾病患者中的比较（ORAKTx）：一项随机、开放标签试验

《European Thyroid Journal》：Open Versus Robot-assisted Kidney Transplantation in Adults with End-stage Kidney Disease (ORAKTx): A Randomised Open-label Trial

　　米拉·奥尔特韦德（Milla Ortved）|朱莉娅·达格纳斯-汉森（Julia Dagn?s-Hansen）|海因·V·斯特罗姆伯格（Hein V. Stroomberg）|卡米拉·韦尔斯特鲁普（Camilla Vejlstrup）|比吉特·鲁瑙（Birgitte Ruhnau）|托马斯·基斯特普（Thomas Kistorp）|弗拉基米尔·卡拉斯（Vladimir Karas）|马伦·罗赫斯特德（Malene Rohrsted）|索伦·S·索伦森（S?ren S. S?rensen）|安德烈亚斯·罗德尔（Andreas R?der）
**丹麦哥本哈根大学医院（Rigshospitalet）癌症与器官疾病中心泌尿研究组**

**摘要**

**背景与目的**
本研究旨在探讨与开放式肾移植（KTx）相比，机器人辅助肾移植（ORAKTx）是否能够降低短期手术并发症的发生率。

**方法**
我们在丹麦哥本哈根大学医院（Rigshospitalet）开展了一项随机、平行、开放标签的临床试验。符合条件的成年终末期肾病患者（无机器人手术禁忌症），计划接受活体或死者捐献者的肾移植，被随机分配接受开放式或机器人辅助手术。主要观察指标为移植后30天的血管并发症和重大手术并发症的发生率。所有接受移植的患者均根据所分配的手术方式进行分析。

**主要发现与局限性**
共有54名患者被分配接受ORAKTx，53名患者接受开放式手术。在开放式组中，13名患者（25%）发生重大手术并发症；在机器人辅助组中，7名患者（13%）发生重大手术并发症（风险差异：-11%，95%置信区间[-26至3.4，p = 0.2）。在开放式组中，10名患者（19%）发生血管并发症；在机器人辅助组中，5名患者（9.4%）发生血管并发症（风险差异：-9.4%，95%置信区间[-23至3.7，p = 0.3）。本研究的局限性包括单中心设计、缺乏盲法处理以及样本量较小。

**结论与临床意义**
ORAKTx是首次比较机器人辅助肾移植与开放式肾移植的随机试验。尽管主要研究目的未达成，但观察到的并发症减少表明，机器人辅助手术可能有助于降低术后发病率。

**这项研究具有哪些贡献？**
ORAKTx是首个比较机器人辅助肾移植与开放式肾移植的随机试验，提供了关于两种手术方式术后短期并发症的全面系统概述。与以往研究不同，本试验的患者入选标准较为宽松，包括死者捐献者的肾移植情况。虽然未证明机器人辅助肾移植在总体疗效上优于开放式手术，但数据显示血管和重大手术并发症的发生率均降低了约50%，表明微创手术在肾移植患者中具有潜在价值。

**临床意义**
该随机试验为机器人辅助肾移植与开放式肾移植提供了首例高水平证据，填补了以往观察性研究的空白。尽管未通过统计学方法证明机器人辅助手术的绝对优势，但重大和血管并发症发生率的一致性下降（约10%）表明其在降低术中及术后并发症方面具有临床意义。对于泌尿科医生和移植外科医生而言，这些发现支持在特定条件下谨慎采用机器人辅助手术，但同时也强调了需要开展更大规模的多中心试验来明确患者选择标准、成本效益及对功能结果的实际影响。

**患者总结**
本研究考察了机器人辅助腹腔镜技术在肾移植中的应用是否能够改善手术效果。虽然未能明确确定机器人辅助手术优于开放式手术，但由于患者数量和并发症病例较少，我们无法得出明确结论。

**1. 引言**
近几十年来，肾移植（KTx）在免疫抑制治疗、供体选择和器官保存方面取得了多项进展[1][2]。然而，KTx的手术技术基本保持不变，当前的标准治疗依然是开放式手术[3][4]。开放式手术后的并发症仍是术后短期发病率的重要因素，可能影响移植效果[5][6][7]。为了改进手术效果，机器人辅助肾移植作为微创替代方案逐渐得到泌尿科和全球移植界的广泛应用[8][9]。已有多项系统性综述比较了微创（机器人辅助）肾移植与开放式肾移植的结果，但均未包含随机试验[8][10][11][12][13][14][15][16][17]。这些综述的荟萃分析表明，机器人辅助肾移植与更好的恢复情况和更低的伤口相关及重大手术并发症风险相关。需要注意的是，这些研究主要基于活体捐献者的数据，因此其结果仅能反映部分KTx受者的情况，从而限制了其优势的普遍性。

**2. 材料与方法**
我们在这家三级转诊中心——哥本哈根大学医院（Rigshospitalet）开展了这项随机、开放标签、平行组的临床试验。该研究获得了丹麦首都地区健康研究伦理委员会的伦理批准（H-22065569），并于2023年2月7日在clinicaltrials.gov网站（NCT05730257）注册，研究方案已公开[20]。本研究展示了主要和关键次要结果，长期次要结果（包括患者自报的生活质量）将在后续报告中公布。

**2.1. 研究设计**
符合条件的成年患者（≥18岁）如果医生判定适合接受机器人辅助肾移植，则可参与研究。具体要求包括：腹部解剖结构适合经腹途径进行肾移植、髂窝内能够放置移植肾；髂血管无严重钙化；且无禁止采用Trendelenburg体位的并发疾病（见附录p 4）。对于死者捐献者的肾移植患者，必须同时具备机器人手术室和机器人手术团队。所有参与者均签署了书面知情同意书。

**2.2. 随机化与盲法处理**
参与者以1:1的比例被随机分配接受开放式或机器人辅助手术，随机化方案由独立研究人员生成，采用可变大小的随机化块（4个或6个），无分层处理。随机化顺序在研究开始前通过REDCap电子数据捕获软件的加密模块实施，研究者和外科医生无法知晓具体分配情况[20][21]。随机化工作由协调手术室 logistic 的研究者和试验人员完成。随机化后的分配结果是不可更改的。

**2.3. 手术方法**
两种手术均采用肾移植血管与受体髂外血管的端对端吻合术，以及经膀胱外的输尿管膀胱吻合术（包括输尿管支架和膀胱导管，见附录p 6）。
- **开放式手术**：完全通过腹膜后途径进行，通过髂窝的Gibson切口操作。
- **机器人辅助手术**：采用Pfannenstiel切口将移植肾引入体内，并持续进行冷却处理。
麻醉和免疫抑制治疗方案遵循当地标准[附录pp 6–8]。

**2.4. 外科参与者**
所有参与手术的外科医生均具有丰富经验。所有在试验前独立完成过开放式肾移植的资深顾问医生均有资格参与开放式手术组；两名医生具备机器人辅助手术经验（具体手术量见附录p 4）。在试验开始前，这两名医生完成了16例患者的试点研究，评估结果显示他们已掌握机器人辅助手术的技能[19]。

**2.5. 结果评估**
主要观察指标为移植后30天的结果：发生重大手术并发症的患者比例及发生移植相关血管并发症的患者比例。并发症依据Clavien-Dindo分类标准定义，重大并发症指分级≥3a的并发症[20][22]。血管并发症包括需要再次手术的出血、症状性血肿、血管血栓形成或动脉狭窄（见附录p 9）。主要结果的判定需两位评估者的共识。

**2.6. 统计分析**
预期结果为：机器人辅助组患者血管并发症发生率降低15%（从开放式组的17%降至机器人辅助组的2%）；重大并发症发生率降低20%（从开放式组的23%降至机器人辅助组的3%）。开放式组的预期发生率基于我们机构的回顾性数据（其中症状性血肿和Clavien-Dindo 3级并发症是主要影响因素[23]）。由于缺乏随机试验数据，我们通过理论推测选择降低并发症发生率的因素：机器人技术可减少术中及术后并发症（如血肿和Clavien-Dindo 3a级并发症）；技术优势有助于提高吻合效果（减少血管和输尿管并发症）；微创性降低手术压力（减少Clavien-Dindo 4级并发症）；以及试点研究中的实际结果显示机器人辅助组术后30天无血管和重大并发症。为达到80%的统计功效、5%的α风险水平和10%的失访率，计划招募106名参与者[附录p 3]。

**3. 结果**
2023年5月8日至2025年9月24日期间共招募231名潜在肾移植患者，其中107名符合条件。53名患者接受开放式手术，54名接受机器人辅助手术。最终106名患者完成了主要结果评估。最常见的排除原因是机器人手术团队不可用（60例，48%）以及腹部解剖结构不适合移植（20例，16%，见附录p 5）。

**4. 图表说明**
图1显示了试验的基本情况。两组患者的基线特征总体平衡，59名（56%）患者接受了死者捐献者的肾移植（表1、表2）。所有受者、供体、移植肾和免疫学数据详见附录（pp 10–12）。机器人辅助组无术中重大不良事件，也无转换至开放式手术的情况（表3）。所有术中详细信息见附录（p 13）。### 受试者的基线特征

| 组别 | 例数 |
|---------|--------|
| 开放手术组 | 53 |
| 机器人手术组 | 53 |
| 年龄（岁） | 47 (37–59) | 51 (36–59) |
| 体质指数（kg/m2） | 25 (22–28) | 26 (24–30) |
| 性别 | 女性 | 24 (45) | 男性 | 29 (55) |
| 查尔森共病指数 | 0–2 | 46 (87) | ≥3 | 7 (13) |
| 既往腹部手术 | 16 (30) | 19 (36) |
| 既往肾移植 | 5 (9.4%) | 5 (9.4%) |
| 肾脏疾病原因 | APKD | 4 (7.5%) | 慢性肾盂肾炎、间质性肾炎、反流性肾病 | 3 (5.7%) | 糖尿病肾病 | 3 (5.7%) |
| 肾小球肾炎 | 21 (40%) | 15 (28%) |
| 高血压和动脉硬化 | 3 (5.7%) | 4 (7.5%) |
| 系统性疾病 | 3 (5.7%) | 2 (3.8%) |
| 未确定 | 11 (21) | 10 (19) |
| 其他 | 5 (9.4%) | 7 (13%) |

### 捐赠者的基线特征、移植物及免疫学特征

| 组别 | 例数 |
|---------|--------|
| 开放手术组 | 53 |
| 机器人手术组 | 53 |
| 年龄（岁） | 53 (46–65) | 61 (45–71) |
| 性别 | 女性 | 25 (47) | 男性 | 28 (53) |
| 活体捐赠者 | 25 (47) | 死体捐赠者 | 28 (53) |
| DBD | 21 (75%) | DCD | 7 (25%) |
| 左侧移植物 | 32 (60%) | 单动脉移植物 | 43 (81%) |
| 单静脉移植物 | 52 (98%) | ABO相容性 | 51 (96%) |
| 标准免疫抑制 | 47 (89%) | CIT（冷缺血时间） | 162 (90–210) |
| CIT（死体捐赠者） | 14 (7–18) | ABO | 28 (53) |

### 术中特征

| 组别 | 例数 | 绝对/估计差异 | p值 |
|---------|---------|---------|--------|
| 总手术时间（分钟） | 131 (114–150) | 184 (154–198) | <0.001 |
| 出血量（毫升） | 240 (100–400) | 150 (50–350) | ?70 |
| 引流管放置 | 8 (15) | 16 (30) | 15 |
| 转为开放手术 | – | – | |
| 重大不良事件 | 2 (3.8%) | ?3.8 | 0.5 |
| 血管并发症 | 10 (19%) | 5 (9.4%) | ?9.4 |
| 尿路并发症 | 5 (9.4%) | 4 (7.5%) | ?1.9 |
| 肾功能 | 20 (17%) | 15 (19%) | 0.8 |
| 阿片类药物使用 | 20 (14–26) | 29 (21–43) | 8.5 |

### 30天移植后的结果

| 组别 | 例数 | 主要并发症 | 血管并发症 | 血液丢失 | 长期住院时间 | 阿片类药物使用 | 肾功能 |
|---------|---------|---------|---------|----------|----------|---------|
| 开放手术组 | 13 | 13 | 10 | 240 | 22 | 20 | 3 (2–5) |
| 机器人手术组 | 7 | 7 | 5 | 15 | 22 | 29 | 4 |

### 讨论

在这项首次比较机器人辅助和开放手术的随机试验中，我们发现机器人辅助手术在临床重要并发症方面具有约10%的绝对风险降低；尽管这一降低在统计上并不显著，因为试验的设计是为了检测更大的降低幅度。除机器人手术组的阿片类药物使用率较高外，两个组在次要结果上没有差异。ORAKTx试验代表了肾移植手术研究的重要进展，提供了首个随机证据，挑战开放手术作为减少临床重要并发症的标准方法。该试验的一个重大创新是实际纳入了所有患者，包括紧急情况下需要移植的患者，从而评估了整个临床范围内的微创手术效果。

肾移植手术的创新速度未能跟上医学其他领域的步伐，这可能反映了肾移植手术的高风险特性：紧急手术、患者情况复杂、缺血时间有限，以及器官分配的物流复杂性，再加上对成功的期望。在过去二十年中，机器人辅助手术彻底改变了泌尿外科实践，2022年的iROC试验强调了微创技术在高风险手术人群中的潜在优势。这些发现激发了我们评估ESKD患者是否能从机器人辅助手术中获益的兴趣——这类患者对围手术期并发症的易感性很高。此外，关于机器人辅助手术在紧急情况下的应用证据很少，2021年世界急诊外科协会的立场声明强调了需要随机数据来指导急性手术实践。

开放手术中的手术并发症较为常见，但移植文献在采用标准化分类系统方面进展缓慢，这阻碍了手术结果的比较。应用经过验证的系统的研究报告的主要并发症发生率与我们开放手术组观察到的结果相似。机器人手术组的主要并发症发生率与观察性研究一致，这可能归因于微创手术减少手术应激反应。与以往的研究不同，我们没有观察到淋巴囊肿的减少，但我们的定义并不限于需要干预的淋巴囊肿。机器人手术中液体积聚的减少可以解释为经腹膜途径允许腹腔空间吸收移植体周围的液体。这也体现在主要并发症的结果中，机器人手术组的Clavien-Dindo 3a级并发症（术后引流管放置）发生率较低。值得注意的是，开放手术组中的血管并发症主要由症状性血肿引起，而机器人手术组中有两例静脉血栓形成。重要的是，两组在肾功能方面没有观察到差异。

尽管基线特征总体上相当平衡，但开放手术组中有较多的女性受试者，这与血管并发症风险增加有关；相反，死体捐赠者肾移植的比例在机器人手术组中较高，这与出血风险增加有关。我们没有观察到两组在并发症方面的显著差异。然而，机器人手术组术后接受了更多的阿片类药物。

### 结论

ORAKTx试验表明，机器人辅助手术在主要并发症和血管并发症方面具有约10%的绝对风险降低，这可能在临床上具有重要意义。尽管这些结果对临床实践没有立即影响，但它们强调了进行更大规模多中心验证试验的必要性，ORAKTx为未来的样本量和结果选择提供了关键证据基础。根据ORAKTx数据，一项旨在将机器人手臂手术并发症减少约10%的试验大约需要450名参与者。不过，可以通过成本效益分析来评估这种术后并发症降低的程度是否能够在经济上证明机器人辅助甲状腺切除手术的合理性。

**作者贡献**：
- Milla Ortved 全面掌握了研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

**研究概念与设计**：
- R?der, Dagn?s-Hansen, Rohrsted, S?rensen, Kistorp, Ortved, Stroomberg 共同参与了研究的设计。

**数据收集**：
- Dagn?s-Hansen, R?der, Ortved 负责数据收集工作。

**数据分析与解释**：
- R?der, Dagn?s-Hansen, Ortved, Stroomberg, Rohrsted, Kistorp, S?rensen 共同进行了数据分析与解释。

**手稿起草**：
- R?der, Ortved 负责手稿的起草工作。

**重要内容的审稿**：
- R?der, S?rensen, Rohrsted, Karas, Vejlstrup, Ruhnau, Kistorp, Dagn?s-Hansen, Stroomberg, Ortved 对手稿进行了关键内容的审阅。

**统计分析**：
- Ortved, Stroomberg 负责统计分析工作。

**资金筹集**：
- R?der, Dagn?s-Hansen, Ortved 负责研究资金的筹集工作。

**行政、技术或物质支持**：
- R?der, Ortved, Dagn?s-Hansen, Ruhnau, Vejlstrup, Kistorp, Karas, Rohrsted, S?rensen 提供了行政、技术或物质方面的支持。

**监督**：
- R?der, Dagn?s-Hansen, Ruhnau, S?rensen 对研究全程进行了监督。

**其他（请具体说明）**：
- 无。

**财务披露**：
- Milla Ortved 保证：所有与研究内容或材料相关的利益冲突（包括具体的财务利益、关系及隶属关系，例如就业/隶属关系、资助或资金支持、咨询服务、报酬、股票持有或期权、专家证词、版税以及已申请或获得的专利等）均不存在。

**资助方的支持与角色**：
- 该试验得到了Novo Nordisk基金会（NNF21OC0072224）、Nyreforeningens Forskningsfond以及Rigshospitalet Forskningsudvalg的财政支持。资助方未参与研究设计、数据收集、数据分析或报告撰写过程。

**致谢**：
- 我们感谢Dr. Mie Ynddal和Dr. Maja Vejlgaard在Ortved无法参与时所提供的帮助以及他们在项目协调和随机化工作中的贡献。我们非常感谢所有参与研究的患者，并感谢Rigshospitalet三个参与部门的外科医生和医疗人员的宝贵支持，没有他们的努力，这项试验无法顺利完成。

**数据分享**：
- 严格遵循丹麦数据保护法规，数据不会被公开共享，但在获得丹麦数据保护机构授权后，可由 corresponding author 提供相关数据。