综述：triple-negative乳腺癌中的VEGF/VEGFR轴：治疗策略的全面综述

《Gene》：The VEGF/VEGFR axis in triple-negative breast cancer: a comprehensive review of therapeutic strategies

　　

Muhammed Ihsan Han|P?nar Atalay|Guzide Satir-Basaran

土耳其开塞利埃尔吉耶斯大学药学院药学化学系

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达，仍然是最具侵袭性和治疗挑战性的乳腺癌亚型之一。因此，治疗选择有限，患者预后往往较差。越来越多的证据表明，肿瘤血管生成在TNBC的进展中起着关键作用，这突出了血管内皮生长因子受体（VEGFR）通路作为一个潜在的治疗靶点。

本文综述了VEGFR信号在TNBC中的生物学作用，并评估了针对这一通路的当前治疗策略。临床前研究表明，VEGFR抑制可以抑制肿瘤生长、血管生成和转移。然而，抗血管生成疗法的临床试验结果并不一致，这引发了关于患者选择、耐药机制和治疗组合的重要问题。

我们总结了目前的临床前和临床证据，讨论了治疗耐药性的机制，并评估了将VEGFR抑制与免疫疗法、化疗和DNA损伤靶向剂相结合的新策略。此外，我们强调了分子分层和基于生物标志物的方法在识别最有可能从抗血管生成疗法中受益的患者方面的重要性。

总体而言，虽然单独使用VEGFR靶向疗法的效果有限，但合理的组合策略和改进的患者选择可能显著提高其在TNBC中的临床效用。

章节摘录

引言

癌症是一种影响全球所有年龄和性别人群的疾病。尽管近年来针对各种类型的癌症进行了大量研究，但目前仍没有确定性的治疗方法。近年来，除了传统的化疗、放疗和手术干预方法外，还引入了新的治疗方式，包括免疫疗法和靶向疗法。2023年，美国新增了1,958,310例癌症病例。

TNBC的新策略

近年来，已经开发出了多种TNBC的治疗技术，并取得了积极的效果。最常用的药物包括TNBC化疗、靶向疗法、含铂类药物的临床试验、抗雄激素疗法、PARP抑制剂、MEK抑制剂、PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）抑制剂、癌干细胞群体抑制剂以及其他分子靶点（Bianchini等人，2016年）（图1）。

TNBC中的表观遗传调控

乳腺癌仍然是全球主要的健康问题。药物耐药性、复杂的亚型和诊断延迟是其高发率的原因。表观遗传变化的发生是乳腺癌发展的关键因素，这包括组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA表达的变化（Prabhu等人，2024年）。

致癌基因的激活或肿瘤抑制基因的沉默是导致癌症发生的基本过程。

TNBC中的分子靶点

在乳腺癌亚型中，TNBC的特点是人类EGFR-2受体、孕激素和雌激素的表达减少。为了防止肿瘤生长和扩散并改善患者预后，大量研究致力于寻找用于靶向癌症治疗的分子靶点。免疫检查点调节剂、核靶点、细胞内靶点、信号传导介质和细胞表面靶点是TNBC的主要靶点（Nakhjavani等人，2019年）。

VEGF/VEGFR信号通路

VEGF是一种关键的信号蛋白，参与有丝分裂、血管生成和血管新生（图3）。VEGF是一种多肽，具有受体结合的半胱氨酸结结构（Holmes和Zachary，2005年），是健康和病理血管生成的关键调节因子（Ferrara，2009年）。发现删除一个VEGF等位基因会导致血管生成缺陷和早期胚胎死亡，这突显了VEGF在血管生成中的作用（Ferrrara等人，2004年）。VEGF在

TNBC中VEGFR靶向疗法的挑战与未来方向

尽管进行了广泛的研究，但VEGFR靶向疗法在TNBC中的临床效果仍不确定。虽然在临床前模型中抑制血管生成表现出明显的抗肿瘤活性，但临床试验在生存受益方面结果并不一致。几个因素可能解释了这种差异。首先，TNBC表现出显著的分子异质性。不同亚型的血管生成特征不同，这意味着只有部分患者可能从VEGFR靶向疗法中受益。

VEGFR靶向疗法中的生物标志物和患者分层

评估TNBC中VEGFR靶向疗法的一个重要挑战是缺乏经过验证的预测性生物标志物。TNBC包含多种分子亚型，包括基底样、间充质型、管腔型、雄激素受体型和免疫富集型表型。这些亚型具有不同的血管生成特征，可能对抗血管生成疗法的反应也不同。

已经提出了几种候选生物标志物。肿瘤组织中VEGF或VEGFR表达升高与

结论

随着对治疗耐药性和肿瘤生物学分子机制理解的深入，三阴性乳腺癌（TNBC）的管理方法仍在不断进步。传统的新辅助化疗效果有限，这凸显了需要针对TNBC中特定改变的靶向疗法的迫切需求。新兴策略，如CDK抑制剂、mTOR抑制剂、含铂疗法和PARP抑制剂，有望改善

作者贡献

M.I.H.、P.A.和G.S.B.撰写了主要手稿文本并准备了所有图表。

de Ruijter等人，2011年；Ferrara，2004年；Martín等人，2017年；Papadimitriou等人，2018年；Richie和Swanson，2003年。

Muhammed Ihsan Han：撰写与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、方法论设计、研究实施、资金获取、数据分析、概念构建。P?nar Atalay：撰写与编辑、初稿撰写、可视化、方法论设计、研究实施、数据分析、概念构建。Guzide Satir-Basaran：撰写与编辑、初稿撰写、

资金

本研究未获得任何外部或机构资助。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

图5、6和7使用了AI生成的图像。