具有抑郁障碍病史且曾患癌症的患者在饮酒情况下的炎症特征探索

《General Hospital Psychiatry》：Exploratory inflammatory profiles in patients with depressive disorders and a history of cancer considering alcohol consumption

　　泰奥多尔·维奈斯（Théodore Vinais）、布里吉ット·普兰松（Brigitte Plansont）、阿莱克西斯·帕伦特（Alexis Parenté）、菲利普·努布克波（Philippe Nubukpo）、奥雷莉·拉克鲁瓦（Aurélie Lacroix）
来自法国利摩日大学（Univ. Limoges）、利摩日大学医院（CHU Limoges）的Inserm U1094和IRD UMR270研究小组，以及EpiMaCT部门——专注于热带地区慢性病流行病学的研究。该研究隶属于米歇尔·杜马斯（Michel Dumas）领导的流行病学与全球健康研究所（Institute of Epidemiology and Global Health）。

**摘要**
目的：
精神疾病，包括复发性单相抑郁症和双相情感障碍，与癌症风险增加和过早死亡相关。酒精使用障碍（AUD）和免疫失调可能是这些关联现象的背后原因。
**目标**：
本研究旨在探讨患有AUD和抑郁障碍的患者中，与炎症和神经可塑性相关的生物标志物是否因癌症病史和戒酒情况而有所不同。
**方法**：
我们对一个法国临床队列中的172名患者进行了回顾性分析，其中53名患者的炎症和神经可塑性生物标志物在六个月内进行了连续监测。
**结果**：
在研究对象中（平均年龄45.7岁；男性134人/女性38人），12.8%有过癌症病史，主要见于耳鼻喉癌（27.3%）和乳腺癌（22.7%），且精神疾病诊断通常在癌症发病前约15年就已经出现。无论是否戒酒，IL-8（白细胞介素-8）水平在有癌症病史和抑郁障碍的患者中均显著升高，表明存在稳定的癌症相关炎症特征。相比之下，TNF-α（肿瘤坏死因子-α）水平随时间变化，可以区分是否戒酒，且这一变化与癌症病史无关。BDNF（脑源性神经营养因子）水平则不受癌症病史或戒酒状态的影响。
**结论**：
这些结果表明，AUD和抑郁障碍患者的癌症病史和戒酒状态可能涉及不同的炎症通路。IL-8和TNF-α可能是与癌症相关炎症及戒酒状态相关的候选生物标志物。鉴于样本量较小，这些结果应以探索性研究的结果来看待，并为后续研究提供启示。未来需要结合遗传学、表观遗传学和分子生物学标志物来进一步验证这些关联，并推动个性化治疗策略的发展。

**引言**：
在精神病学与肿瘤学领域存在大量相互矛盾的数据和显著的研究空白，尤其针对特定精神疾病（如复发性单相抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症）患者的癌症发病率。虽然已有研究表明这些疾病与癌症风险增加有关[1]，但对双相情感障碍的研究结果存在分歧[2,3]。这种争议源于两种对立的解释：一种认为精神疾病是癌症的独立风险因素，另一种则认为观察到的关联是由生活方式因素、酒精使用、共病状况或治疗手段等共同因素引起的[2,3]。在酒精使用障碍（AUD）和抑郁障碍患者中，这些混淆因素尤为重要。目前关于精神疾病作为癌症风险因素的数据尚无定论。
然而，最新研究表明，患有精神疾病（包括抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症）的癌症患者存在过早死亡现象[4,5,6]，且抑郁症患者的癌症死亡率高于非精神疾病患者[7]。因此，本研究基于观察到这类患者中癌症和过早死亡的风险增加这一现象而开展。值得注意的是，成瘾（特别是AUD）在精神疾病患者中非常普遍[8]，2020年有4.1%的新发癌症病例可归因于酒精[9]，这可能表明酒精使用是精神疾病与癌症结果之间的关键联系因素。作为我们机构的开创性研究，我们试图阐明特定精神疾病与癌症之间的关联机制，特别是探讨这两种疾病的发生时间顺序及其共病情况。先前的机构流行病学研究显示，复发性单相抑郁症和双相情感障碍患者的癌症发病率较高，且精神疾病诊断通常早于癌症发病，并常伴有AUD[10]。

**方法**：
1. 本研究基于2022年在法国埃斯基罗尔医院中心（Esquirol Hospital Center, Limoges）对一个精神疾病队列的初步研究结果[10]。原始数据集包括2117名被诊断为复发性单相抑郁症、双相情感障碍或精神分裂症的患者。其中，选定复发性单相抑郁症和双相情感障碍患者，因为这些组的癌症发病率更高（约10%）。在大多数病例中（约90%），精神疾病诊断早于癌症发病。乳腺癌是最常见的癌症类型（30%）。约35%同时患有精神疾病和癌症的患者存在AUD。
2. 从先前建立的纵向队列中选取了172名参与者进行本次分析，这些患者的AUD诊断由资深成瘾专家确认，抑郁障碍诊断由受过训练的精神科医生根据临床访谈和医疗记录得出（ICD-10第10版分类标准：F33（复发性抑郁障碍）和F31（双相情感障碍））。参与者档案中还记录了癌症诊断信息。
3. 其中53名患者提供了完整的纵向生物数据（D0天、D28天、M2个月、M4个月、M6个月），包括神经可塑性和炎症生物标志物的检测结果，这些数据反映了样本的可用性和全面的随访情况。
4. 研究获得了法国个人保护委员会（ID-RCB: 2011-A00452–39）和国家药品与健康产品安全局（临床试验ID: NCT01491347）的法律、行政和伦理批准。所有参与者均签署了书面知情同意书，研究遵循《赫尔辛基宣言》原则。
5. 戒酒定义基于生物学和临床标准：EtG（乙基葡糖醛酸苷）< 1 mg/L、CDT（碳水化合物缺乏转铁蛋白）水平在实验室参考范围内（<1.7%，以CDT总量的百分比表示），以及通过TLFB（时间线回溯法）自我报告的戒酒情况。如果任一标准在后续随访中未满足，则该受试者被视为未戒酒。完全戒酒指在六个月研究期间始终未饮酒。
6. 使用TLFB工具记录酒精消费情况，包括纳入研究前两个月或上次随访后的平均每日标准饮品摄入量、饮酒天数及每日平均饮品数量。
7. 血液样本在标准化条件下采集并离心处理（1600 xg，5分钟），血清样本储存在-80°C以待后续检测。部分血清按1:20稀释后，使用ELISA方法（R&D, Minneapolis, USA）双倍检测BDNF水平，以校正检测间差异。
8. 使用Biotechne（R&D Systems）定制的9-Plex试剂盒进行Luminex检测，检测包括瘦素、TNF-α、IL-1β、IFN-γ、IL-6、IL-8、IL-12、IL-10、MCP-1等促炎蛋白。
9. 统计分析采用SPSS Statistics 27.0软件（IBM Corp, Armonk, NY, USA）进行。

**结果**：
1. 样本构成：134名男性和38名女性（性别比3.53），平均年龄45.66岁±10.25岁。多数患者未婚（102/172；59.3%），无子女（126/172；73.3%），受教育程度为高中及以上（97/172；56.4%），半数为就业者，依靠自身收入生活（109/172；63.4%）。
2. 大多数患者有酒精戒断史（157/172；91.3%），平均戒断尝试次数为6.13次±6.94次；戒断前两个月内频繁大量饮酒（5天连续饮酒160次/172人；93%），每次饮酒量较多（5杯以上168次/172人；97.7%）。戒断前两个月内平均每日饮酒量为14.81杯±12.59标准饮品，每日平均饮酒次数为17.91杯±12.95次。
3. 抑郁障碍患者表现出较高的促炎细胞因子水平（IL-1β、IL-6、TNF-α），长期饮酒还会增加这些因子水平，可能促进肿瘤进展、血管生成和转移[18]。
4. 抑郁障碍、AUD和癌症具有共同的炎症相关生物学特征，这些特征可能影响神经可塑性通路。促炎因子通过NF-κB和MAPK信号通路降低BDNF表达，导致突触可塑性受损、神经发生减少和神经元存活率下降[20]。
5. BDNF基因的rs6265多态性可能与炎症诱发的抑郁症易感性相关[21,22]，该SNP可调节基因表达，降低BDNF分泌，从而增加炎症相关抑郁的风险，并可能影响AUD的严重程度和/或复发风险[24]。
6. 表观遗传机制可能影响BDNF表达与戒酒状态的关系[26]。总体而言，表观遗传机制可调节酒精暴露和精神疾病对炎症及神经可塑性通路的影响。精神疾病患者的BDNF水平通常较低，而戒酒可逐渐恢复BDNF水平[28]。然而，BDNF在抑郁障碍、AUD和癌症共存情况下的作用仍不明确。

**结论**：
本研究假设炎症激活受癌症病史和戒酒状态的影响，旨在探讨AUD和共病抑郁障碍患者中与炎症和神经可塑性相关的生物标志物是否因癌症病史和戒酒情况而有所不同。样本的总体描述（n=172）在D0时。（SD：标准差）。
年龄（岁）（均值±SD）：45.66±10.25
性别（n/%）：
男性：134（77.9%）
女性：38（22.1%）
单身（n/%）：
是：102（59.3%）
否：70（40.7%）
有孩子（n/%）：
是：46（26.7%）
否：126（73.3%）
教育水平（n/%）：
高中以下：17（9.9%）
高中：97（56.4%）
大学：58（33.7%）
工作（n/%）：
是：86（50.0%）
否：86（50.0%）
收入（n/%）：
无：5（2.9%）
有：108（62.8%）
没有：59（34.3%）
戒酒尝试史（n/%）：
是：157（91.3%）
否：15（8.7%）
之前的尝试次数（均值±SD）：6.13±6.94
在戒酒前两个月内
连续5天饮酒（n/%）：
是：160（93.0%）
否：12（7.0%）
一次饮用5杯或更多（n/%）：
是：168（97.7%）
否：4（2.3%）
每天标准饮酒量（TLFB）（均值±SD）：14.81±12.59
TLFB饮酒日（均值±SD）：48.51±15.87
每天的TLFB标准饮酒量（均值±SD）：17.91±12.95
吸烟（n/%）：
是：153（89.0%）
否：19（11.0%）
其他物质使用（n/%）：
是：37（21.5%）
否：135（78.5%）
精神疾病诊断（n/%）：
非酒精使用障碍（F0）：31
酒精使用障碍（F1）：60（34.9%）
双相情感障碍（F2）：33
癌症（F3）：112（65.1%）
癌症（n/%）：
是：22（12.8%）
否：150（87.2%）

3. 有癌症史样本的详细描述
共有22名参与者有癌症史，占样本的12.8%。其中男性13人（占男性样本的9.7%），女性9人（占女性样本的23.7%）。在患有复发性单相抑郁障碍的参与者中，有18人患有癌症，占该群体的15.2%；在双相情感障碍的参与者中，有4人患有癌症，占6.7%。从癌症诊断到纳入研究的时间平均为5.36±5.55年。大多数患者在癌症发病前15.50±11.31年已经接受了精神疾病诊断（20/22；90.9%）。最常见的癌症类型是影响耳鼻喉（ENT）区域的癌症（6/22；27.3%）和乳腺癌（5/22；22.7%）。大多数患者接受了放疗、化疗和/或激素治疗（16/22；72.7%）；其余患者仅接受了手术治疗。
在观察有复发性单相抑郁障碍和癌症史的亚组时，发现在M2时间点（研究第2个月）戒酒比例有显著差异（p=0.02）。因此，在后续分析中重点研究了这一亚组的数据。这些亚组发现并非预先设定的，而是通过探索性分析得出的，因为其他时间点或诊断亚组没有显示出显著差异。

3.3. 从炎症角度对精神疾病患者的具体描述：
在53名具有生物数据的参与者中，有43名男性和10名女性（性别比例：4.3）。大多数患者患有复发性单相抑郁障碍（33/53；62.3%），其中20名（37.7%）患有双相情感障碍。7名参与者有癌症史，占该组的13.2%，所有这些患者在癌症发病前10.57±6.11年已经接受了精神疾病诊断。其中包括2例乳腺癌、2例肺癌、1例宫颈癌、1例皮肤癌和1例耳鼻喉癌（图1）。

图1. 癌症组和戒酒组中的炎症和神经可塑性因素，重点关注TNF-α、IL-8和BDNF。（数据以均值±SE（标准误差）表示；k=0：无癌症史；k=1：有癌症史；No Abst：未戒酒；Abst：已戒酒）。
在D0时，有癌症史和无癌症史的患者在社会人口统计学或临床特征上没有显著差异，特别是在BMI（体质指数）方面（p=0.16），这表明肥胖不太可能混淆观察到的炎症生物标志物（如瘦素、IL-6和MCP-1）的差异。然而，在D0时，有癌症史的患者与无癌症史的患者在之前的酒精戒酒尝试次数上存在显著差异（5.93±0.93 vs 10.86±1.70，p=0.02，Cohen's d=3.03）。在与癌症相关的炎症因子中，观察到D0时IL-8水平显著升高（总体样本中为23.93±5.35 vs 38.77±10.19，p=0.040，Cohen's d=1.52；仅单相抑郁组中为24.52±7.11 vs 45.23±12.65，p=0.045，Cohen's d=1.71）。这一现象在M2时间点的戒酒抑郁患者中得到了确认（22/53），在仅与癌症相关的显著差异的炎症因子中，仅在抑郁组中观察到D0时IL-8显著升高（25.61±11.00 vs 45.23±12.65，p=0.039，Cohen's d=1.59）。与非戒酒参与者相比，IL-8水平保持稳定。IL-8是唯一在D0时因癌症参数而显著不同的炎症蛋白，并且在后续研究时间点中没有观察到这一蛋白的显著差异。

在M2时间点（研究第2个月），无论是整个样本还是仅单相抑郁组，都观察到戒酒者中IL-8的显著升高。这种IL-8的显著升高在戒酒抑郁患者中更为明显（5/22 vs 25.61±11.00 vs 45.23±12.65，p=0.039，Cohen's d=1.59）。在M6时间点（研究第6个月），这种显著增加仍然存在（p=0.02）。TNF-α是唯一一个在戒酒状态与癌症参数相关的炎症蛋白，在整个样本、单相抑郁患者和双相抑郁患者中都显示出一致的差异。

4. 讨论
我们已经成功描述了在酒精使用障碍（AUD）背景下我们的单相和双相抑郁样本。癌症的患病率超过13%，其中两种主要类型的癌症是影响耳鼻喉区域的癌症和乳腺癌。与我们的初步研究相比，癌症类型的多样性和增加更为明显，初步研究中报告的癌症患病率为10%，主要是乳腺癌。由酒精消费引起的促炎反应谱显示，IL-8在有癌症史的患者中与无癌症史的患者存在差异，无论是否戒酒。另一方面，这些谱型表明TNF-α能够在戒酒者和未戒酒者之间进行区分，有利于戒酒者。无论是否存在癌症或戒酒状态，均未观察到涉及神经可塑性的显著统计差异，这可能是由于AUD的严重程度较高以及外周血清测量在捕捉复杂神经生物学相互作用方面的局限性，同时缺乏对精神药物的系统控制，这些因素可能影响了炎症和神经可塑性标志物。我们的结果揭示了与精神障碍患者相比，癌症的发病率更高。事实上，鉴于之前多次戒酒尝试的平均次数超过6次，我们的队列中AUD的严重程度很明显。女性的比例也相当高，与初步队列相似。这两种情况的时间顺序相似，即精神障碍先于癌症的发生。癌症类型在分布上各不相同，其中耳鼻喉癌症在成瘾病例中较为常见，乳腺癌是这些患者中第二常见的癌症类型。这些肿瘤类型在生物学特性、治疗方法和炎症谱型上存在显著差异。癌症相关的炎症和临床谱型根据年龄和性别而有所不同，尤其是在耳鼻喉癌症中，这两种癌症在该队列中最为普遍[36,37]。这些肿瘤表现出不同的激素调节和免疫微环境，可能影响系统的细胞因子表达。因此，与年龄和性别相关的差异可能是导致样本中炎症标志物异质性的原因。此外，关于疾病阶段或治疗后的时间等信息并不系统地提供。因此，观察到的炎症差异应谨慎解释。这些发现表明，共同的炎症机制可能部分解释了我们的结果中观察到的与癌症史和酒精戒酒相关的IL-8和TNF-α谱型的差异。此外，肿瘤相关因素（如癌症阶段、疾病负担和总体严重程度）已被证明可以调节系统的炎症反应，更晚期的疾病与循环中的促炎细胞因子水平更高有关，这可能部分解释了不同临床亚组之间的差异[38]。这些因素表明，宿主相关（精神疾病和成瘾障碍）和肿瘤相关因素共同导致了系统性的炎症激活。

关于生物结果，患有精神障碍的患者通常表现出升高的促炎细胞因子水平，如IL-8。一项meta分析显示，抑郁患者的IL-8水平显著高于健康对照组[39]。IL-8以其趋化特性而闻名，能够吸引中性粒细胞到炎症部位。在精神障碍的背景下，IL-8的增加可能有助于形成慢性低度炎症状态，这通常与其他促炎细胞因子一起在抑郁患者中观察到[40]。此外，IL-8的升高在肿瘤进展、血管生成和转移中起作用[41]。因此，在同时患有癌症和精神障碍的患者中，可能会观察到较高的IL-8水平。在AUD中，IL-8水平已被报告为升高，虽然当患者戒酒时这些水平可能会下降，但在戒酒组中，由于大多数有癌症史的患者在D0时有更多的戒酒尝试，这可能反映了癌症史患者的AUD更为严重。

TNF-α是文献中经常用于区分戒酒者和未戒酒者的标志物，在我们的研究中也得到了证实，在M2时间点它区分了戒酒者和未戒酒者，并且这一差异一直保持到M6[43]。尽管一些研究报道了戒酒时TNF-α水平的变化，但这种模式在不同人群中并不一致，特别是在严重的AUD队列中。这可能部分解释了观察到的发现。
本研究应从其探索性质和生物学特征亚组的较小规模来解释，特别是那些同时患有抑郁障碍、AUD和癌症史以及有可用生物标志物数据的参与者。这些有限的样本大小降低了统计功效，排除了因果推断的可能性。因此，这些发现应被视为生成假设而非确认性的。
这些发现还应结合欧洲流行病学数据来解释，特别是在法国人群中，精神障碍和AUD显著增加了癌症负担。在这种框架下，已经提出了共同的生物学机制，包括表观遗传调控，这些机制可能有助于解释精神障碍、酒精暴露和癌症共病之间的关联[43]。由环境和行为因素（如酒精消费）引起的表观遗传修饰可能通过长期的基因调控机制影响炎症和神经可塑性过程。尽管大多数参与者报告酒精为主要使用物质，但仍有一些人报告使用其他物质。这些物质对炎症生物标志物的潜在影响不能完全排除。CRP（C反应蛋白）是一种常用的全身性低度炎症标志物，在当前数据集中并未系统地测量。未来的研究应包括CRP的测量，以更好地表征全身性炎症状态。
这些结果应在更大的患者队列中得到验证。可以从同一队列中筛选出更多符合我们资格标准的患者，或者将标准应用于我们生物收集中的其他AUD队列的患者，这些队列中包含血液和血清样本。未来的研究还应确保在基线时对戒酒史进行更均匀的描述。
另一个局限性是缺乏健康对照组。本研究是在一个患有AUD和抑郁障碍的临床队列中进行的，主要目的是探索该样本内的生物差异，而不是将患者与健康个体进行比较。炎症生物标志物（如TNF-α和IL-8）可能受到生物学、临床和治疗相关因素的影响，包括吸烟状况、代谢条件和癌症治疗，这些因素在当前分析中并未系统地控制。此外，外周炎症和神经可塑性相关分子通过特定的受体介导路径发挥作用，这意味着循环水平主要反映信号潜力而非直接生物活性。此外，精神药物并未系统地控制，可能会影响炎症和神经可塑性生物标志物，因为它们已知具有免疫调节作用。个性化医疗应优先考虑，可能需要通过类似分子生物学的方法来实现。预测性标志物可以帮助确定患者发展这两种病理的易感性，从而实现有效治疗。精确记录抗抑郁药物的使用情况将非常有帮助，因为这些药物可能具有免疫调节作用，从而掩盖某些治疗反应。扩大目标样本的范围可能有助于识别与这些慢性疾病相关的特定预测性生物标志物，无论是单独还是联合识别。通过结合表观遗传学概念，可以进一步完善这些生物标志物，因为表观遗传学对于所研究的标志物具有重要意义。之前在酒精使用障碍（AUD）中研究过的BDNF多态性[26,44]可以被特别关注，同样也可以关注文献中提到的TNF-α多态性。整合表观遗传学分析可能有助于更好地理解这些生物标志物与精神疾病、酒精使用障碍和癌症中的炎症及神经可塑性之间的联系。

5. 结论
本研究探讨了酒精使用障碍、抑郁障碍和癌症病史之间的相互关系，发现IL-8和TNF-α可能与不同的炎症特征相关。具体来说，在有癌症病史的患者中观察到IL-8水平升高，而这一群体中的TNF-α水平与戒酒状态有关。研究结果表明，这些标志物所反映的慢性炎症可能导致同时患有酒精使用障碍和抑郁障碍的患者具有独特的生物学特征。然而，戒酒患者的炎症特征并未如预期那样降低，这可能是由于他们严重的酒精使用障碍史（表现为频繁的戒酒尝试）。这强调了需要进一步进行更大规模、更同质化的研究，以验证这些炎症标志物，并探索有酒精使用障碍、抑郁和癌症共病风险患者的预测性生物标志物。最终，结合分子和遗传标志物的个性化治疗方法可能有助于更好地理解个体间炎症反应的差异。未来的研究还应明确整合表观遗传学分析和环境因素，因为这些因素可能显著影响炎症反应和神经可塑性，从而有助于发现新的机制途径。

作者贡献声明：
Théodore Vinais：撰写——审稿与编辑、原始草案撰写、方法学、正式分析、概念构建。
Brigitte Plansont：撰写——审稿与编辑、资源整理。
Alexis Parenté：撰写——审稿与编辑、原始草案撰写、方法学。
Philippe Nubukpo：撰写——审稿与编辑、原始草案撰写、验证、监督、方法学、调查研究、概念构建。
Aurélie Lacroix：撰写——审稿与编辑、原始草案撰写、可视化、验证、监督、软件应用、方法学、正式分析、概念构建。