基于循证的多学科协作模型在脊髓性肌萎缩症新生儿筛查中的临床应用

《Genetics in Medicine》：Evidence-based multidisciplinary model of care for newborn screening in spinal muscular atrophy

　　

目的 脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）的新生儿筛查（Newborn Screening, NBS）能够为实现快速诊断与治疗、进而改变健康结局提供便利。然而，由于缺乏高质量的实践标准以及护理与支持获取的不平等，受影响儿童的健康结局存在显著差异。本研究旨在制定基于证据和共识的推荐意见，以优化和标准化临床路径。 方法 总计35位专家采用改良的德尔菲法（Delphi process）编制了系统综述并制定了推荐意见。推荐意见围绕筛查、诊断和临床管理领域制定，同时为家庭信息提供和遗传咨询的内容与质量提供了指南。 结果 该研究产生了25条最佳实践推荐意见。这些意见涵盖了通过卫生保健服务间的协作与协调以缩短诊断和治疗时间的路径、标准化筛查和诊断方法，以及公平提供和及时获取专科护理与支持。 结论 本研究通过提供一个基于循证的转化框架，旨在改善受影响儿童的健康与福祉，从而为脊髓性肌萎缩症（SMA）这一新的诊断与治疗时代的最佳实践提供了信息。随着此类公共卫生项目在全球范围内的加速实施，本研究为卫生保健专业人员和政策制定者提供了一个模板，用以制定可行且公平的脊髓性肌萎缩症（SMA）新生儿筛查（NBS）项目。

一、 研究背景、问题与目的

脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，以进行性肌无力和肌肉萎缩为特征，全球范围内每约10,000名新生儿中便有1人受影响。随着三种基因治疗方法的问世、医疗护理的改善以及新生儿筛查（NBS）的推行，SMA的结局已发生显著改变，尤其是在出现症状前尽早进行治疗，临床疗效更佳，患儿有潜力获得与正常发育儿童相当的运动里程碑。因此，越来越多的公共卫生项目将SMA纳入新生儿筛查，以促进早期诊断、及时治疗，并改善患儿及其家庭的身心健康结局。

然而，尽管早期干预的益处明确，但在已实施SMA新生儿筛查的地区，筛查阳性儿童的筛查、诊断和临床护理流程存在差异，这可能导致健康不平等，并阻碍患儿及家庭获得高效、有效的医疗护理之旅。此外，2017年的SMA国际照护标准主要针对诊断和管理，并未涉及从NBS项目中筛查出的儿童的需求。而近期该领域的指南多侧重于治疗算法，且主要通过主要由临床医生参与的专家共识制定。为了维持高水平的公众信任和参与度，扩展指南范围，为项目涉及的所有儿童和家庭提供一致、公平的照护模型至关重要。该模型需涵盖从筛查到诊断及诊断后即时照护与支持的整个医疗旅程。同时，推荐意见还需兼顾卫生生态系统内服务的可行性与可持续性。

因此，本研究的目的是基于现有最佳科学证据，制定一份高质量的SMA新生儿筛查指南，旨在为澳大利亚和新西兰（Aotearoa New Zealand，本指南中合称为澳大拉西亚）所有接受SMA新生儿筛查的新生儿/婴儿，在筛查、诊断及诊断后即时临床管理方面，反映当前知识与最佳卫生实践。在缺乏证据的情况下，研究目标是为其管理制定共识。

二、 研究方法概述

本研究遵循了澳大利亚国家健康与医学研究理事会（NHMRC）指南标准所需的程序和要求。研究在由多学科专家组成的指南制定小组（GDG）指导下，通过九个阶段完成指南制定。其关键方法包括：1. 系统性文献综述：通过检索Scopus、Embase、PubMed等电子数据库及灰色文献，按照预设的纳入排除标准筛选文献，最终纳入107项研究进行证据合成。2. 改良德尔菲法：针对无证据基础的问题，通过两轮在线问卷调查，以专家共识方式形成推荐意见。共识标准基于利克特量表评分均值与异常值数量。3. 系统性观察表：收集指南制定小组成员基于直接观察和经验的专家判断，而非基于低质量文献或常规实践的“二手”意见。4. 证据评估与合成：使用纽卡斯尔-渥太华质量评估工具评估非随机研究的偏倚风险，并采用GRADE框架评估证据体的确定性。最终，通过证据到决策框架，综合考虑干预措施的利弊、证据确定性、价值观与偏好、资源成本效益、健康公平等因素，制定并分级推荐意见。指南草案经过6周的公众咨询，并根据反馈进行修订，最终获得NHMRC批准。

三、 研究结果与核心推荐

研究最终制定了25条最佳实践推荐，涵盖筛查、诊断、临床管理等8个核心领域，并通过流程图（）直观展示了贯穿患儿及家庭医疗旅程的关键建议路径。

1. SMA新生儿筛查中的SMN1基因检测

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  研究结论：应通过常规新生儿干血斑检测SMN1基因第7外显子缺失作为SMA新生儿筛查的目标分析物。所选的筛查方法检测SMN1基因第7外显子缺失（0个SMN1拷贝）的灵敏度应≥95%。
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  依据：基于46项观察性研究（n=33,516）的证据，虽然证据确定性非常低，但专家组认为改善罕见病诊断的可及性所带来的益处大于风险。

2. SMA新生儿筛查中的SMN2基因拷贝数检测

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  研究结论：应尽快（理想情况下作为新生儿筛查流程的一部分）进行SMN2拷贝数检测，但不应延迟通报SMN1基因第7外显子缺失的结果。新生儿筛查项目应建立包含同时早期通知儿科神经学专家和当地医疗保健从业者的临床转诊途径。
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  依据：专家组一致认为SMN2拷贝数是疾病严重程度和发病的最佳预后指标，对治疗计划至关重要，但为实现跨卫生辖区的可行实施，方法需要灵活性。

3. 脊髓性肌萎缩症的诊断确认

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  研究结论：诊断检测应包括确认SMN1基因第7外显子缺失（即SMN1零拷贝）。诊断检测应包括SMN2拷贝数以预测临床严重程度和促进治疗决策。SMN1的诊断结果应在实验室收到样本后最多7天内获得。SMA（包括SMN1和SMN2拷贝数结果）的诊断应在出生后30天内完成，以便及时治疗。
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  依据：基于19项观察性研究（286名筛查阳性新生儿）的证据。澳大利亚试点数据表明诊断过程可在出生后28天内完成。有证据显示，6周龄后开始治疗会显著降低健康结局。

4. 不确定、假阳性和假阴性筛查结果的管理

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  研究结论：对于筛查结果假阳性、假阴性或不确定的新生儿，应在筛查、诊断和临床服务之间进行病例审查、沟通与协作，以了解结果成因并向家庭解释。若筛查与诊断检测的SMN1和/或SMN2拷贝数结果不一致，应考虑用另一种方法/实验室重新检测。若诊断不确定，应由儿科神经科医生对患儿进行临床随访，直至诊断明确。
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  依据：基于11项评估假阳性结果和6项描述假阴性结果的研究。专家组认为存在管理这些结果的证据缺口，可能导致多重严重伤害。

5. 向家庭通报SMA筛查阳性结果

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  研究结论：筛查阳性结果应在通知医疗服务机构后的≤2个工作日内向家庭披露。筛查阳性新生儿应在结果披露后的≤2个工作日内，在儿科神经学/神经肌肉服务部门接受临床评估。在向原住民、托雷斯海峡岛民、太平洋岛民、毛利人或其他文化和语言多样化背景的家庭披露结果时，医疗保健从业者需提供文化安全的照护，必要时使用专业口译员。
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  依据：澳大利亚SMA NBS试点数据显示，筛查结果可在出生后10.5天左右告知家庭。全球NBS项目的实时流程调整经验表明，确保筛查阳性结果披露和临床评估的效率至关重要，因为27%至40%的新生儿/婴儿在首次临床评估时已出现症状。

6. 新生儿诊断评估所需的检查

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  研究结论：对SMA筛查阳性的新生儿进行诊断和临床评估时，应立即完成以下检查：神经系统检查、用于SMN1基因第7外显子定量的静脉血采样、用于确定SMN2拷贝数的静脉血采样或重复干血斑检测。
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  依据：基于7项观察性研究。确认基因诊断是获得治疗的必要途径，通过临床检查确定疾病状态对设定治疗干预节奏和家庭期望至关重要。

7. 确诊后为家庭提供信息与支持

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  研究结论：SMA诊断的披露应在收到SMN1（诊断）确认时，由儿科神经科医生与家庭共同进行，无论SMN2拷贝数结果是否已出。确诊家庭应被引导至反映当代照护现状、全国一致的高质量和可靠教育资源。披露诊断结果时，对文化和语言多样化背景的家庭需提供文化安全的照护。
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  依据：基于两项涉及50名家长的混合方法研究。采取以儿童和家庭为中心的、分步提供信息的方法受到家庭重视。仅有一项研究涉及多元文化社区的结果，但专家组认为提供文化安全的信息、护理和支持可带来巨大的健康获益。

8. 通过新生儿筛查确诊SMA的新生儿/婴儿的诊断后即时照护

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  研究结论：对于出现SMA症状（临床显现）的筛查阳性新生儿，儿科神经科医生应与家庭讨论立即开始SMN增强治疗的选择。对于确诊SMA且有1、2或3个SMN2拷贝且处于症状前（临床静止）的新生儿，儿科神经科医生应与家庭讨论立即开始SMN增强治疗的选择。在缺乏比较数据的情况下，推荐在儿科神经学治疗中心内开始单药治疗。对于无法获得批准和报销治疗或选择不立即治疗的确诊新生儿，应在诊断后的头2年内至少每3个月进行一次临床随访，之后至少每6个月一次。应向确诊家庭提供遗传咨询和级联检测的转诊和评估。
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  依据：3项针对有症状SMA儿童的SMN增强治疗随机对照试验显示，在病程较短时治疗可显著改善结局。一项包含153名新生儿的系统评价显示，在6周龄前治疗，儿童有高概率获得正常运动发育。3项针对症状前SMA儿童的开放标签试验显示，SMN增强治疗显著改善了结局。

四、 讨论与结论总结

本研究开发了一套高质量指南，旨在SMA新的诊断与治疗时代为最佳实践提供信息。该指南由广泛的国内利益相关者共同制定，提供了一个基于循证的转化框架，旨在改善受影响儿童的健康与福祉。其核心在于通过优化卫生服务间的协作与协调，标准化筛查和诊断方法，确保专科护理与支持的公平提供和及时获取，从而加速诊断和治疗进程。

讨论要点包括：

1. 1.
   紧迫性与时间目标：鉴于相当大比例的SMA婴儿在出生后数周内即出现症状，指南强调了压缩诊断结果获取和治疗启动间隔的迫切性，设定了明确的最大时间目标（如诊断结果≤7天，确诊≤30天），同时也考虑了资源有限卫生系统的可行性。
2. 2.
   灵活性与公平性：指南在SMN2拷贝数检测时机、文化安全护理、社区就近照护等方面提供了灵活性建议，以促进不同卫生辖区的可行实施和健康公平。同时指出了因公民或居民身份导致的治疗可及性不平等是持续挑战。
3. 3.
   证据局限性：由于伦理限制和大规模临床试验的困难，可用临床证据有限。指南采用了结合现有最佳证据、专家意见和公众咨询的循证实践框架。对于携带4个SMN2拷贝的新生儿，其治疗窗口期证据不足，指南建议对此类患儿进行筛查并密切监测，以便症状出现时立即治疗。
4. 4.
   指南的实施与影响：成功的传播与实施至关重要，包括整合健康教育、培训卫生人力、构建支持心理护理、遗传咨询和信息提供的卫生生态系统。未来方向包括共同设计国家支持资源、建立标准化核心结局数据集以进行质量改进和长期结局监测。该指南有望通过改变医疗实践和政策，识别研究缺口，缓解不平等，并为全球卫生政策制定者提供可持续实施SMA新生儿筛查项目的模板。

研究结论：本研究通过提供一个基于循证的转化框架，旨在改善受影响儿童的健康与福祉，从而为脊髓性肌萎缩症（SMA）这一新的诊断与治疗时代的最佳实践提供了信息。随着此类公共卫生项目在全球范围内的加速实施，本研究为卫生保健专业人员和政策制定者提供了一个模板，用以制定可行且公平的脊髓性肌萎缩症（SMA）新生儿筛查（NBS）项目。