异基因造血干细胞移植中供体选择优先级的年龄相关差异

《Haematologica》：Age-related differences in donor selection priorities for allogeneic hematopoietic transplantation

　　川村浩二 | 金田淳也 | 关智子 | 木村文彦 | 平山正宏 | 内田直之 | 土木纪子 | 武田渡 | 西田哲也 | 片山雄太 | 田中政敏 | 沢正志 | 吉原智史 | 江田哲也 | 横北敏郎 | 中前宏久 | 大田修一 | 石丸文彦 | 深田隆宏 | 笹田博志 | 天田吉子 | 德永治信
鸟取大学医学院多学科内科血液学与临床实验室医学系

患者年龄可能会影响异基因造血干细胞移植（allo-HCT）中供体选择的优先级，因为年轻患者和老年患者在供体年龄、器官功能以及对移植物抗宿主病（GvHD）的抵抗力方面存在差异。我们比较了<50岁患者和≥50岁患者在接受人类白细胞抗原（HLA）匹配的相关供体（m-RD，n = 4,106）、HLA一个抗原不匹配的供体（1MM-RD，P = 0.0039）移植后的结果，而M-UD-O组没有显示出优势（风险比=1.08，P = 0.48）。在这一年龄组中，1MM-RD、23MM-RD和U-CB与显著较差的总体生存率相关，而1MM-UD-Y和1MM-UD-O则没有。在≥50岁的患者中，M-UD-Y组的移植物抗宿主病（NRM）显著低于M-UD-O组，且没有增加复发风险。对于<50岁的患者，M-UD-Y组和M-UD-O组的总体生存率与M-RD组相当，但23MM-RD、1MM-UD-Y和U-CB与较差的总体生存率相关。因此，异基因造血干细胞移植中的供体选择优先级可能根据受者的年龄而有所不同。对于≥50岁的患者，可能会更倾向于选择较年轻的M-UD供体。

**引言**
选择合适的供体对异基因造血干细胞移植（allo-HCT）的成功至关重要。通常情况下，HLA匹配的相关供体和HLA匹配的非相关供体分别被视为首选和第二选择，因为两组的移植结果相当。1., 2., 3. 当这些供体不可用时，应考虑最佳的替代供体。4,5 尽管考虑了替代供体或第三选择供体，包括HLA半合化的供体、一个等位基因/抗原不匹配的非相关供体或非相关脐带血单位，但最合适的替代供体仍不明确。最近，使用抗胸腺细胞球蛋白和移植后环磷酰胺进行移植物抗宿主病（GvHD）预防以及测量HLA抗体以降低移植失败的风险，提高了使用替代供体的移植效果。3,5., 6., 7., 8., 9., 10. 此外，尽管在老年患者中进行的allo-HCT手术数量有所增加，但关于适合老年患者的供体选择的数据仍然有限。11 我们假设患者年龄可能会影响allo-HCT中的供体选择优先级，因为年轻患者和老年患者在相关供体年龄、器官功能以及对GvHD或感染的抵抗力方面存在差异。因此，这项全国性的大规模回顾性研究旨在根据患者年龄来探讨allo-HCT中的供体选择优先级。

**方法**
患者数据来自移植登记统一管理计划（TRUMP），12., 13., 14.，其中包含在日本进行的allo-HCT信息。符合纳入标准的患者包括：(i) 年龄≥16岁；(ii) 被诊断为急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病或骨髓增生异常综合征；(iii) 在2007年至2017年间接受了初次allo-HCT；(iv) 有合适的供体（HLA-A、-B和-DR抗原匹配的相关供体[M-RD]、一个抗原不匹配的供体[1MM-RD]或两个或三个抗原不匹配的供体[23MM-RD]；HLA-A、-B、-C和-DRB1等位基因匹配的非相关供体[M-UD]或一个抗原/抗原不匹配的非相关供体[1MM-UD]；或非相关脐带血[U-CB]单位。共有17,848名患者符合这些选择标准，其中4,106名、592名、882名、3,927名和5,867名分别接受了M-RD、1MM-RD、23MM-RD、M-UD和U-CB移植。本研究由日本移植和细胞治疗学会的供体/来源工作组发起，并获得了TRUMP的数据管理委员会和埼玉医科大学埼玉医疗中心机构审查委员会的批准。由于伦理限制，本研究的数据不得公开，因为公开这些数据将超出登记研究中受者/供体同意用于研究的范围。

**终点和定义**
主要终点是allo-HCT后的总体生存率（OS）。次要终点包括无疾病生存率（DFS）、无GvHD生存率、无复发生存率（GRFS）以及整个队列和<50岁及≥50岁患者的急性GvHD、慢性GvHD、复发和non-relapse死亡（NRM）的累积发生率。选择50岁的年龄截止点是基于先前的研究以及我们队列中观察到的结果分布，这支持了这一阈值的合理性（在线补充图S1）。急性GvHD和慢性GvHD的分级依据先前的标准进行。15,16 慢性GvHD的发生率是在至少存活100天的患者中评估的。DFS定义为无疾病进展或无复发的生存，而NRM定义为无复发的死亡。GRFS定义为无3-4级急性GvHD、需要全身治疗的慢性GvHD、复发或任何原因的死亡。17 条件治疗方案根据美国国家骨髓捐献计划/国际血液和骨髓移植研究中心的操作定义分为清髓性或减强度方案。18 第一次或第二次缓解期的急性白血病、第一次或第二次慢性期的慢性髓系白血病以及骨髓增生异常综合征被定义为标准风险疾病，而其他疾病被定义为高风险疾病。

**统计分析**
分类变量使用X2检验或Fisher精确检验在组间进行比较，连续变量使用Kruskal-Wallis检验进行比较。OS和DFS的概率率使用Kaplan-Meier方法估计，并通过log-rank检验在组间进行比较。急性GvHD、慢性GvHD、复发和NRM的概率率使用累积发生率方法估计，并通过Gray检验在组间进行比较，其中将无GvHD的死亡或复发作为急性GvHD和慢性GvHD的竞争事件，无复发的死亡作为复发的竞争事件，复发作为NRM的竞争事件。19,20 OS和DFS的多变量分析使用Cox比例风险模型进行，而急性GvHD、慢性GvHD、复发和NRM的多变量分析使用Fine-Gray回归模型进行。21 考虑了以下变量：移植时的患者年龄（<50岁或≥50岁）、供体类型（m-RD、1MM-RD、23MM-RD、M-UD、1MM-UD、U-CB）、患者性别（男性/女性）、疾病（急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病）、风险（标准/高风险）、东部合作肿瘤学组绩效状态（ECOG PS）（0-1/2-4）、条件治疗方案（清髓性/减强度）、是否使用体内T细胞耗竭（是/否）以及移植年份（2007-2012年或2013-2017年）。P值<0.05被认为具有统计学意义。所有统计分析均使用EZR（埼玉医科大学埼玉医疗中心）进行，这是一个R（R统计计算基金会，版本3.0.2，维也纳）的图形用户界面。

**结果**
各组患者的特征总结在表1中。allo-HCT时的中位年龄分别为：M-RD组45.5岁（范围：16-74岁），1MM-RD组49.5岁（范围：16-76岁），23MM-RD组50岁（范围：16-80岁），M-UD组51岁（范围：16-77岁），1MM-UD组50岁（范围：16-74岁），U-CB组55岁（范围：16-85岁）（P<0.001）。M-RD组的患者年龄中位最低，而U-CB组的年龄中位最高。高风险疾病的发生率在23MM-RD组最高（59.6%），其次是U-CB组（43.0%）和1MM-RD组（42.2%）。在其他组中，发生率约为四分之一。体内T细胞耗竭在23MM-RD组中最常见（50.9%），其次是1MM-RD组（34.3%）和1MM-MUD组（13.7%），而在其余组中只有2%-4%的患者使用了这种方法。值得注意的是，23MM-RD组更频繁地接受减强度方案，2013年后进行的移植数量明显高于2013年之前的数量。

**生存结果和复发**
图1显示了按供体来源组调整后的OS、DFS、GRFS、NRM和复发概率率。3年时的调整后OS概率率为：M-RD组52.7%（95%置信区间[95% CI]：51.0%-54.5%），1MM-RD组47.6%（95% CI：43.4%-52.2%），23MM-RD组40.2%（95% CI：36.3%-44.4%），M-UD组55.4%（95% CI：53.7%-57.2%），1MM-UD组50.7%（95% CI：48.5%-52.9%），U-CB组50.2%（95% CI：48.8%-51.7%）（图1A）。OS、NRM和复发的多变量分析结果总结在在线补充表S1中。

**急性及慢性移植物抗宿主病**
在多变量分析中，1MM-RD组（风险比[HR]=1.59，95% CI：1.26-2.00，P=0.00011）、23MM-RD组（HR=1.74，95% CI：1.42-2.12，P<0.0001）和1MM-UD组（HR=1.34，95% CI：1.14-1.58，P=0.00038）的3-4级急性GvHD风险显著高于M-RD组。M-UD组和U-CB组与M-RD组相比没有显著差异（在线补充表S3）。相反，广泛性慢性GvHD的风险在23MM-RD组（HR=0.66，95% CI：0.53-0.82，P=0.00020）、M-UD组（HR=0.82，95% CI：0.73-0.92，P=0.00038）、1MM-UD组（HR=0.87，95% CI：0.76-0.99，P=0.033）和U-CB组（HR=0.43，95% CI：0.38-0.49，P<0.0001）显著低于M-RD组（在线补充表S2）。

**基于患者和供体年龄的移植结果**
交互作用测试显示，在<50岁和≥50岁的患者中，M-UD对OS和NRM的影响存在差异（hr =0.88，95% CI：0.76-1.00，P=0.055；HR=0.78，95% CI：0.63-0.96，P=0.019）（在线补充表S3）。随后，我们按年龄组（<50岁和≥50岁）比较了不同供体来源的移植结果。此外，我们根据供体年龄对M-UD-Y组进行了分类（M-UD-Y：<50岁；M-UD-O：<50岁）。对于≥50岁的患者，M-UD-Y组的OS优于M-RD组（HR=0.87，95% CI：0.80-0.96，P=0.0039），而M-UD-O组和M-RD组之间没有显著差异（HR=1.08，95% CI：0.87-1.35，P=0.48）。此外，23MM-RD组、1MM-RD组和U-CB组被确定为OS的显著独立不良因素（HR=1.44，95% CI：1.25-1.67，P<0.0001；HR=1.31，95% CI：1.11-1.53，P=0.0010；HR=1.17，95% CI：1.08-1.27，P<0.0001）。相比之下，1MM-UD-Y组和1MM-UD-O组在这个年龄组中与较低的OS无关（HR=1.07，95% CI：0.96-1.18，P=0.23；HR=1.18，95% CI：0.88-1.57，P=0.26）。对于<50岁的患者，M-UD-Y组和M-UD-O组的OS与M-RD组相当（hr =1.02，95% CI：0.92-1.13；HR=1.04，95% CI：0.77-1.40；HR=1.18，95% CI：0.77-1.40）。相反，23MM-RD组、1MM-RD-Y组和U-CB组被确定为OS的显著独立不良因素（HR=1.44，95% CI：1.22-1.70，P<0.0001；HR=1.17，95% CI：1.04-1.32，P=0.0070；HR=1.20，95% CI：1.10-1.31，P<0.0001）。在考虑M-UD年龄的多变量分析中，对于≥50岁的患者，M-UD-Y组的NRM风险与M-RD组相当（HR=1.04，95% CI：0.91-1.19，P=0.55），但M-UD-O组的NRM风险显著高于M-RD组（HR=1.44，95% CI：1.08-1.92，P=0.013）。来自其他供体组的受者NRM也比M-RD组显著更高（表2）。对于<50岁的患者，M-UD-Y组和M-UD-O组的NRM风险高于M-RD组（hr =1.36，95% CI：1.15-1.60，P=0.00027；HR=1.62，95% CI：1.07-2.45，P=0.021）。同样，来自其他捐赠者组的移植受者与接受M-RD移植的受者相比，也显示出更高的无复发死亡率（NRM）（表2）。在复发的多变量分析中，无论患者年龄如何，M-UD-Y组和M-UD-O组以及其他捐赠者组的复发风险都显著低于M-RD组（表2）。对于年龄小于50岁的患者，3年调整后的总生存率（OS）分别为：M-RD组为63.5%（95%置信区间：61.5%-65.7%），1MM-RD组为58.8%（53.2%-65.1%），2MM-RD组为53.5%（48.2%-59.3%），M-UD-Y组为63.7%（61.2%-66.4%），M-UD-O组为58.7%（55.5%-62.0%），1MM-UD-Y组为62.5%（53.3%-73.3%），UCBT组为60.0%（57.9%-62.2%）（图2A）。相反，对于年龄大于或等于50岁的患者，3年调整后的OS分别为：M-RD组为41.7%（95%置信区间：39.1%-44.5%），1MM-RD组为38.3%（95%置信区间：32.7%-44.8%），2MM-RD组为29.4%（95%置信区间：24.4%-35.4%），M-UD-Y组为47.9%（95%置信区间：45.4%-50.5%），M-UD-O组为38.1%（95%置信区间：33.3%-47.9%），1MM-UD-Y组为42.4%（95%置信区间：39.3%-45.8%），UCBT组为40.3%（95%置信区间：38.6%-42.2%）（图2B）。按患者年龄（<50岁和≥50岁）分层的每个捐赠者来源的累积发病率如图3所示。下载：下载文件（257KB）下载：下载全尺寸图像

图1. 不同捐赠者组移植受者的调整后生存概率和非复发死亡率及复发累积发病率。（A-E）不同捐赠者组移植受者的调整后总生存率（A）、无病生存率（B）、移植物抗宿主病无发生率、无复发生存率（C）以及非复发死亡率（D）和复发（E）的累积发病率。调整因素是在多变量分析中列出的变量（表2）。OS：总生存率；M-RD：HLA-A、-B和-DR抗原匹配的相关捐赠者；1MM-RD：在移植物抗宿主方向上有一个抗原不匹配的相关捐赠者；2MM-RD：在移植物抗宿主方向上有两个或三个抗原不匹配的相关捐赠者；M-UD：HLA-A、-B、-C和-DRB1等位基因匹配的非相关捐赠者；1MM-UD：在移植物抗宿主方向上有一个等位基因/抗原不匹配的非相关捐赠者；UCBT：非相关脐带血移植；DFS：无病生存率；GFRS：无移植物抗宿主病（GvHD）且无复发的生存率；NRM：非复发死亡率。

基于患者年龄的捐赠者选择算法
根据多变量分析和亚组分析的结果，我们开发了一个按患者年龄分层的捐赠者选择算法，如图4所示。患者被分为两组：年龄小于50岁的患者和年龄大于或等于50岁的患者。在年龄小于50岁的患者中，M-UD-Y组的优先级高于M-RD组，这突显了年轻捐赠者在该年龄组中的益处。同样，在1MM-UD类别中，1MM-UD-Y的优先级也高于1MM-UD-O。值得注意的是，在M-RD设置下，接受来自年轻兄弟姐妹捐赠者的移植的患者也显示出与老年捐赠者相当的有利结果（在线补充图S2）。

讨论
在这项研究中，我们进行了大规模的回顾性分析，以探讨基于患者年龄的异体造血干细胞移植（allo-HCT）的捐赠者选择优先级。M-RD组和M-UD组之间的OS没有显著差异，但M-RD组的结果优于其他组。我们进一步按年龄（<50岁和≥50岁）对患者进行了分层，并分析了M-UD组的预后。在年龄小于50岁的患者中，M-UD-Y组的OS优于M-RD组，而M-UD-O组之间没有显著差异。这种差异可能归因于选择年轻捐赠者可以降低NRM风险，从而维持较低的复发率。换句话说，尽管选择一个较年轻的捐赠者通常不可行，但我们的亚分析表明，在这些情况下，这可能是一个合理的选项。这些发现表明，异体HCT的优先选择标准会随患者年龄而变化，年轻患者可能是首选。随着低强度预处理方案、GvHD预防措施和支持性护理（如抗菌剂）的广泛应用，选择年轻捐赠者的比例正在增加。不可避免的是，这些患者的兄弟姐妹捐赠者可能年龄较大，并且可能有一些并发症。国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）报告称，每增加10岁的捐赠者年龄，来自非相关捐赠者的移植的总体死亡率风险增加5.5%。我们的结果也与之前的研究报告一致。然而，目前尚不清楚应使用较老的M-RD还是较年轻的M-UD来进行移植。欧洲血液和骨髓移植组（EBMT）报告称，对于首次完全缓解的急性髓系白血病患者，使用较老的匹配兄弟姐妹捐赠者或较年轻的M-UD进行异体HCT的结果是相当的。之前的一项CIBMTR研究比较了年龄大于或等于50岁的患者使用匹配兄弟姐妹捐赠者与使用年轻M-UD进行异体HCT的结果，但没有发现后者优于前者。最近的一项CIBMTR研究表明，对于年龄大于或等于50岁的急性髓系白血病患者，使用较年轻的M-UD（年龄≤35岁）与使用较老的匹配兄弟姐妹捐赠者相比，复发风险降低且DFS改善。然而，两组之间的OS没有差异。另一方面，在这项研究中，对于年龄大于或等于50岁的异体HCT患者，使用年轻M-UD的患者比使用M-RD的患者具有更好的OS，这归因于相似的NRM和较低的复发率。我们与EBMT和CIBMTR报告的结果之间的差异可能由几个因素解释：首先，种族和遗传差异可能导致移植免疫生物学的差异；其次，不同地区的移植实践存在差异，特别是在GvHD预防策略和支持性护理方面；最后，捐赠者选择标准和机构政策也会影响结果。这些差异强调了分析特定地区数据以优化每个医疗环境中的捐赠者选择策略的重要性。

表2. 按患者年龄组（<50岁和≥50岁）分类的患者总生存率、非复发死亡率和复发率的多变量分析结果
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图2. 根据患者年龄组的不同捐赠者类型调整后的总生存率。（A，B）不同捐赠者组移植受者的调整后总生存率，按两个患者年龄组分类：<50岁（a）和≥50岁（b）。调整因素是多变量分析中包括的变量（表2）。OS：总生存率；M-RD：HLA-A、-B和-DR抗原匹配的相关捐赠者；1MM-RD：在移植物抗宿主方向上有一个抗原不匹配的相关捐赠者；2MM-RD：在移植物抗宿主方向上有两个或三个抗原不匹配的相关捐赠者；M-UD-Y：HLA-A、-B、-C和-DRB1等位基因匹配的非相关捐赠者，年龄<50岁；M-UD-O：HLA-A、-B、-C和-DRB1等位基因匹配的非相关捐赠者，年龄≥50岁；1MM-UD-Y：在移植物抗宿主方向上有一个等位基因不匹配的非相关捐赠者，年龄<50岁；1MM-UD-O：在移植物抗宿主方向上有一个等位基因不匹配的非相关捐赠者，年龄≥50岁；UCBT：非相关脐带血移植。

图3. 根据患者年龄组的不同捐赠者组调整后的非复发死亡率和复发累积发病率。（A，B）不同捐赠者组移植受者的调整后非复发死亡率累积发病率，按两个患者年龄组分类：<50岁（a）和≥50岁（b）。（C，D）不同捐赠者组移植受者的调整后复发累积发病率，按两个患者年龄组分类：<50岁（c）（d）。调整因素是多变量分析中包括的变量（表2）。NRM：非复发死亡率；M-RD：HLA-A、-B和-DR抗原匹配的相关捐赠者；1MM-RD：在移植物抗宿主方向上有一个抗原不匹配的相关捐赠者；2MM-RD：在移植物抗宿主方向上有两个或三个抗原不匹配的相关捐赠者；M-UD-Y：HLA-A、-B、-C和-DRB1等位基因匹配的非相关捐赠者，年龄<50岁；M-UD-O：HLA-A、-B、-C和-DRB1等位基因匹配的非相关捐赠者，年龄≥50岁；1MM-UD-Y：在移植物抗宿主方向上有一个等位基因不匹配的非相关捐赠者，年龄<50岁；1MM-UD-O：在移植物抗宿主方向上有一个等位基因不匹配的非相关捐赠者，年龄≥50岁；UCBT：非相关脐带血移植。

在这项研究中，益处主要归因于捐赠者的年龄。一项大型CIBMTR分析表明，较年轻的捐赠者年龄是唯一与生存率提高持续相关的因素（每减少10岁捐赠者年龄，2年OS增加约3%）。从机制上讲，年轻捐赠者的移植物被认为能支持更强的免疫重建和疾病监测，可能弥补了与年龄相关的宿主因素，如胸腺萎缩、炎症老化及造血干细胞耗竭。这些观察结果为优先考虑年轻非相关捐赠者提供了生物学依据。对于年龄大于或等于50岁且没有合适的M-RD或M-UD的患者，最合适的替代捐赠者是1MM-UD-Y，因为其NRM风险较低。与使用1MM-RD或2MM-RD相比，1MM-UD-Y组的3-4级GvHD风险较低（在线补充表S5）。这可能导致1MM-UD-Y组的NRM风险较低，因此与M-RD组相比OS没有显著差异。此外，对于年龄大于或等于50岁且没有合适的M-RD或M-UD的患者，UCBT可能是第二个合适的替代捐赠者，因为其急性GvHD和慢性GvHD的风险较低（在线补充表S5）。在年龄大于或等于50岁的患者中，来自1MM-RD或23MM-RD的移植效果较差。特别是23MM-RD组中高风险患者的比例较高；其他未知的混杂因素也可能影响了结果。此外，尽管1MM-RD组中有34%的患者和23MM-RD组中有51%的患者接受了体内T细胞清除，但由于预计移植后环磷酰胺使用量的增加，未来的结果可能会有所不同。一些使用日本注册数据的研究已经报告，接受HLA半相合外周血干细胞移植并使用移植后环磷酰胺的患者，其OS与接受脐带血移植或HLA匹配的非相关骨髓移植的患者相当。这项研究的主要局限性在于每个捐赠者组内的患者背景异质性，这是由于其回顾性设计和内在的选择偏差所致。TRUMP数据没有阐明医生选择捐赠者来源的依据。捐赠者来源的选择可能取决于医生是否认为需要加快异体HCT的进程，这可能会影响结果。另一个局限性是无法根据TRUMP数据在研究时的规定确定1MM-RD和2MM-RD组是否使用了移植后环磷酰胺。这可能影响了两组的结果。最后，虽然我们的研究显示年轻非相关捐赠者具有持续的优势，但数据集没有提供足够的细节来确定匹配和非匹配非相关捐赠者设置中的最佳捐赠者年龄阈值。

图4. 根据患者年龄分层的异体造血干细胞移植的捐赠者选择优先级。捐赠者选择优先级根据两个患者年龄组（<50岁 vs. ≥50岁）进行说明。M-RD：HLA-A、-B和-DR抗原匹配的相关捐赠者；M-UD-Y：HLA-A、-B、-C和-DRB1等位基因匹配的非相关捐赠者，年龄<50岁；M-UD-O：HLA-A、-B、-C和-DRB1等位基因匹配的非相关捐赠者，年龄≥50岁；1MM-RD：在移植物抗宿主方向上有一个抗原不匹配的相关捐赠者；1MM-UD-Y：在移植物抗宿主方向上有一个等位基因不匹配的非相关捐赠者，年龄<50岁；1MM-UD-O：在移植物抗宿主方向上有一个等位基因不匹配的非相关捐赠者，年龄≥50岁；UCBT：非相关脐带血移植；2MM-RD：在移植物抗宿主方向上有两个或三个抗原不匹配的相关捐赠者。

为了进一步完善捐赠者选择策略，我们建议开发一个综合算法，该算法结合了捐赠者年龄、捐赠者-受者性别匹配、巨细胞病毒血清状态、疾病风险指数、KIR基因型以及其他已知影响移植结果的相关临床或免疫学因素。此外，有必要进行未来的前瞻性研究及多中心研究，以验证这项回顾性研究中观察到的与年龄相关的关联，并在多种临床环境中支持个体化的供体选择。总之，在异体造血干细胞移植（allo-HCT）中，供体选择的优先级应根据患者和供体的年龄来考虑。如果医生认为可以延迟移植时间，那么对于年龄≥50岁的患者来说，选择来自年轻男性无已知疾病（M-UD）的供体可能比选择来自有已知疾病（M-RD）的供体更合适。然而，需要一项大规模的前瞻性研究来确认这些结果。

数据共享声明：
由于伦理限制，本研究的数据并未公开发布。披露这些数据将超出登记系统中关于研究用途的受者/供体同意书的范围。