综述：综述系列介绍：克隆性造血综述系列——从生物学基础到临床管理

《Haematologica》：Introduction to the Review Series. Clonal hematopoiesis review series – from biology to clinical management

　　阿纳斯塔西娅·A·皮里克 | 亚伦·D·希默
加拿大多伦多大学健康网络的玛格丽特公主癌症中心

克隆性造血（CH）可以被视为21世纪医学的一种疾病，因为它关注疾病的遗传基础。尽管CH在20世纪60年代首次被认定为一种生物学实体，但21世纪10年代及以后对癌症的临床基因测序将其推向了科学研究和临床医学的前沿。本期《血液学》杂志上的一系列文章回顾了从生物学发现到转化研究，以及受影响患者的临床诊断和管理的整个过程。CH的特点是由一个发生体细胞突变的造血干细胞（HSC）引发的克隆性造血细胞的扩增。CH的定义性特征是体细胞突变赋予了这些细胞的适应性优势，导致来自单个HSC克隆的造血细胞过度生长。CH是一种与年龄相关的疾病，估计每个人在其一生中每个HSC大约会累积35万个到140万个蛋白质编码突变。虽然大多数这些体细胞突变并无实际影响，但某些突变会为由此产生的克隆性造血细胞群体带来选择性的适应性优势。因此，CH被认为是一种与衰老相关的状况。然而，除了年龄因素外，CH还受到遗传和环境风险的影响，如生殖系易感性、吸烟、接触环境诱变物质以及恶性肿瘤或细胞毒性化疗等因素。由于癌症患者更容易发生恶性肿瘤，并且细胞毒性疗法可能会筛选出具有DNA损伤修复基因（如PPM1D和TP53）突变的CH克隆，因此CH在癌症患者中的发生率高于健康老龄化人群。

为了更准确地了解个体的CH起源，斯廷斯马等人于2015年定义了一个更为狭义的概念——克隆性造血潜能不定（CHIP）。CHIP指的是在没有恶性肿瘤或克隆性疾病史的个体中存在CH的情况，其特征是外周血中候选驱动基因突变的等位基因频率（VAF）≥2%。设定2%的VAF阈值是为了确保临床相关性，因为杨等人的一项研究表明，在50至70岁的健康人群中，更高分辨率的测序技术能够检测到低于2% VAF的CHIP突变。因此，CHIP的普遍性和相关临床意义取决于用于检测突变克隆的测序方法的灵敏度。

在CH中，单个基因突变以及较大的结构变异（如缺失、重复和中性杂合子丢失，统称为嵌合染色体改变）都可能促进造血细胞的克隆性扩增。CH中最常见的驱动基因突变发生在表观遗传调节基因DNMT3A、TET2、ASXL1、DNA损伤修复基因PPM1D和TP53、参与信号转导的酪氨酸激酶JAK2，以及剪接体成分SF3B1和SRSF2中。其中，DNMT3A和TET2的突变最为常见，占所有CH突变的约80%。DNMT3A突变会导致胞嘧啶C5位点的新生DNA甲基化；而TET2突变则通过将5-甲基胞嘧啶氧化为5-羟基胞嘧啶实现DNA去甲基化。与CH相关的DNMT3A突变多为失活性错义或截短突变，可分为R882突变和非R882突变。R882突变是DNMT3A催化结构中的热点突变，与R882突变相比，它增加了急性髓系白血病（AML）的发病风险。TET2突变同样属于失活性截短突变。尽管DNMT3A和TET2的功能相反，但它们的突变都会导致HSC及其后代具有自我更新能力增强和分化能力受损的特征。ASXL1是CH中第三大常见突变基因，是一种染色质重塑蛋白，可招募PRC2和BAP1等染色质修饰复合物来调节基因表达。有些CH病例即使没有明显的驱动基因突变，也可以被识别出来，这表明检测方法可能存在局限性，可能与其他因素（如非编码序列突变、嵌合染色体改变或HSC克隆的随机变异）有关。大多数CH病例不包含明显的驱动基因突变。

携带体细胞突变的HSC会产生突变的髓系和淋巴细胞，为未来疾病的发展（包括恶性疾病和心血管疾病等非恶性炎症性疾病）奠定基础。然而，总体风险取决于具体的驱动基因突变、突变复杂性以及突变克隆的大小。CH可以像其他克隆性疾病（如意义不明的单克隆丙种球蛋白病和单克隆B细胞淋巴增多症）一样进展为造血系统肿瘤。虽然CH本身不是恶性疾病，但它会使个体患造血系统恶性肿瘤的风险增加约10倍。这是因为CH突变通常是恶性肿瘤发生所需的“首次打击”，而且许多CH突变与AML、骨髓增生性综合征和某些淋巴瘤中的突变重叠。不过，总体绝对风险仍然较低，许多CH突变在纵向研究中表现出稳定性，进展为造血系统恶性肿瘤的概率每年约为0.5-1%。这种进展需要额外的协同基因突变来驱动恶性转化。协同基因突变会激活信号传导和增殖途径，例如NRAS病毒癌基因同源物、RUNX1、NPM1和FLT3等突变。

CH相关突变与全因死亡风险增加有关，这一风险不仅涉及造血系统恶性肿瘤，还受到心血管疾病（CVD）风险增加的影响。事实上，即使不考虑吸烟、胆固醇水平和高血压等传统风险因素，CH本身也会使CVD风险增加约2倍。衰老和炎症是CVD的风险因素，而CH中的促炎环境已被证实与CVD有因果关系。许多频繁突变的CH基因（如DNMT3A、TET2和JAK2）与促炎状态相关，从而增加CVD风险。例如，CH患者中的DNMT3A和TET2突变会导致NLRP3炎性小体复合物的激活以及单核细胞和巨噬细胞中促炎细胞因子的表达增加，进而促进动脉粥样硬化斑块的形成和心肌巨噬细胞的炎症反应。针对CH相关CVD的潜在治疗策略包括抑制促炎细胞因子和NLRP3炎性小体复合体，这两种方法已被证明可以降低CVD风险。JAK2V617F突变是少数可以通过药物抑制的CH突变之一，其激活形式会增强中性粒细胞的NET形成，从而增加动脉和静脉血栓形成的风险。ASXL1突变虽然研究较少，但最近的研究表明它们会通过促进髓系细胞的扩增和炎症反应加速动脉粥样硬化的进程。

CH在老年人群中的发病率较高，但其向恶性及非恶性疾病进展的速度较慢。这为风险分层和早期干预治疗提供了机会，尤其是对于像AML这样的快速发展的造血系统肿瘤而言。目前尚无专门针对CH患者的针对性治疗方法来降低造血系统恶性肿瘤或CVD等非恶性疾病的风险。深入理解常见CH驱动基因如何赋予突变HSC适应性优势，将有助于开发有效的治疗手段。本期《血液学》的综述系列文章总结了该领域的重要进展和争议点，涵盖了CH的生物学特性、临床转化机会及患者的实际管理方法。

CH的研究始于对其诊断方法的探索。Wong等人在《血液学》杂志上发表的文章回顾了当前和未来的CH诊断方法。明确诊断标准和局限性对于生物学研究和临床管理至关重要。Beeler和Bolton的文章探讨了CH如何增加髓系肿瘤风险及其反向影响。Martinez和Coombs的研究指出了CH对实体瘤的影响及其对治疗结果的可能影响。Hosseini和Chan讨论了针对突变CH克隆及CH引起的炎症状态的新治疗策略。Bacharach等人探讨了突变CH细胞持续存在的机制。越来越多的患者被诊断出CH并接受血液科或肿瘤科医生的治疗，Vanner等人总结了CH患者的实际管理经验，并展望了多学科CH诊所的未来发展。总之，该综述系列全面介导了这种新兴疾病的生物学特征到临床管理的各个方面。