65岁以下晚期套细胞淋巴瘤患者的生存率显著提高：1996–2020年六项随机III期试验的汇总分析

《Haematologica》：Marked survival gains in patients ≤ 65 years with advanced-stage mantle cell lymphoma: a pooled analysis of six randomized phase III trials, 1996-2020

　　林淼江|马可·拉德托|奥利维耶·埃尔米内|约翰娜·C·克鲁因-内莱曼斯|扬·瓦莱夫斯基|珍妮特·杜尔杜因|维贝克·维尔戈特|埃娃·吉内|马茨·耶尔克曼|马丁·哈钦斯|马雷克·特雷尼|乌尔里希·梅|乔恩·里斯|奥弗·施皮尔伯格|玛丽亚·戈麦斯·达席尔瓦|文森特·里布拉格|克里斯蒂安·施密特|沃尔弗拉姆·克拉珀|迈克尔·温特哈尔特|马丁·德雷林|埃娃·霍斯特

慕尼黑大学医学院医学信息处理、生物测量学和流行病学研究所（IBE），德国慕尼黑

套细胞淋巴瘤（MCL）仍然是一种具有挑战性的、通常无法治愈的疾病。我们的目标是评估过去三十年间晚期MCL患者的生存趋势，重点关注一线治疗方法的发展所带来的影响。我们汇总了1996年至2020年间招募的六项针对未接受过治疗的重症MCL患者的随机III期试验数据。根据患者入组时期，将他们分为四个阶段。使用Kaplan-Meier方法和Cox回归分析（同时考虑套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）和治疗因素）来比较各阶段的无失败生存期（FFS）和总生存期（OS）。动态生存趋势通过惩罚样条函数进行分析。

在2,541名MCL患者中，自1996年以来生存结果持续改善。在年轻且符合移植条件的患者（≤65岁）中，中位OS从1996-2000年的4.9年（5年OS：49%）显著增加至2004-2014年的13.8年，并在2016-2020年达到了84%。而在年龄较大且不符合移植条件的患者中，中位OS从1996年的3.8年增加到2014年的4.8年（5年OS：40-49%）。动态趋势显示，2000年至2005年间治疗失败率和死亡风险大幅下降，随后保持改善趋势。接受相同治疗方案的患者在各个阶段的表现相似。调整治疗因素后，大多数生存趋势消失，这突显了利妥昔单抗（rituximab）、自体干细胞移植（ASCT）、高剂量阿糖胞苷（high-dose cytarabine）和伊布替尼（ibrutinib）对生存改善的显著作用。

**结论**：过去三十年中，MCL患者的OS显著提高，尤其是在年轻患者中，这主要归功于一线治疗方法的进步。尽管近年来老年患者的OS也有显著改善，但仍迫切需要进一步的研究以进一步提高其生存率。

**引言**
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的B细胞淋巴瘤类型，约占成人非霍奇金淋巴瘤病例的3-10%。1 它的临床表现多样，从无症状、进展缓慢到高度侵袭性且预后较差的情况都有。2 近几十年来，MCL的发病率持续上升，最近报告的年发病率为每10万人中有1-2例。3 诊断时的中位年龄约为70岁，男女比例为2-3:1。4 大多数患者处于III/IV期，临床进程较为凶险，绝大多数需要治疗。2

自1992年MCL被国际上确认为一种独立的淋巴瘤亚型以来，其治疗方案一直在不断发展。5 2000年之前，基于环磷酰胺（cyclophosphamide）、多柔比星（doxorubicin）、长春新碱（vincristine）和泼尼松（prednisone）的CHOP化疗方案是最常用的诱导治疗方案，6 直到随后在年轻患者中引入了自体干细胞移植（ASCT）。7 2000年后，通过在CHOP方案中加入利妥昔单抗、8 在年轻患者中引入包含高剂量阿糖胞苷的强化免疫化疗方案，9 以及在老年患者中加入利妥昔单抗维持治疗，取得了进展。10 目前的标准一线治疗方案根据患者年龄和身体状况而定：65岁及以下且身体状况良好的患者通常接受强化免疫化疗并配合ASCT，而65岁以上或身体状况不佳的患者则接受联合免疫化疗后加利妥昔单抗维持治疗。2,4 在靶向治疗的时代，布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK）抑制剂显示出疗效，并被纳入MCL患者的一线治疗中，这挑战了在年轻患者中使用ASCT的必要性。11,12

尽管治疗手段有所进步，MCL仍然基本无法治愈。多项研究表明生存率随时间推移有所提高。6,13., 14., 15., 16., 17., 18., 19., 20., 21., 22., 23., 24., 25., 26., 27. 这些关于MCL生存趋势的研究依赖于基于人群的登记系统，但这些系统关于治疗细节、预后因素的信息有限，尤其是在早期年份，且缺乏病理学参考。只有两项前瞻性队列研究将治疗方式的变化与2010-2015年与2002-2009年间诊断出的MCL患者的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）的改善联系起来。26 另一项基于临床试验的研究比较了1975-1986年和1996-2004年的数据，发现OS从2.7年增加到4.8年，5年生存率从22%提高到47%。14 然而，没有研究详细分析连续的生存趋势，同时考虑具体的治疗方案和临床特征。自1996年以来，由德国低级别淋巴瘤研究组（GLSG，现为德国淋巴瘤联盟）和欧洲MCL网络进行的重点随机III期试验不断推动晚期MCL的标准治疗进步：GLSG1996引入了CHOP，28 欧洲MCL试验1在年轻患者中引入了ASCT，7 GLSG2000引入了R-CHOP，8 MCL Younger在年轻患者中引入了包含高剂量阿糖胞苷的方案，9 MCL Elderly在老年患者中引入了利妥昔单抗维持治疗，10 TRIANGLE在年轻患者中引入了伊布替尼。11 通过这些试验的长期随访数据，我们旨在探索过去三十年间MCL患者生存结果的演变，并确定影响这些生存趋势的关键临床和治疗因素。

**方法**
这项汇总分析包括了六项随机III期试验的个体患者数据：GLSG1996,28 GLSG2000,8 欧洲MCL试验1,7 MCL Younger,9 MCL Elderly,10 和 TRI-ANGLE。11 所有试验均针对未接受过治疗的晚期MCL患者，采用相似的纳入标准。这些试验依次进行，招募时间跨度覆盖了1996年至2020年的大部分时期（年轻患者）和1996年至2014年（老年患者）。使用了最新的随访数据，补充了之前发布的GLSG1996、GLSG2000、MCL Elderly和TRIANGLE的结果。根据试验入组时期将患者分为四个阶段（图1）。试验设计见图1和在线补充附录（试验设计总结及在线补充表S1）。研究人群包括所有确诊为MCL的患者。每个试验均获得了当地伦理委员会的批准，所有参与者均签署了书面知情同意书。

**预后因素和结果**
60岁以下或65岁以下且适合接受高剂量治疗的 Patient 被归类为年轻患者，65岁以上或不适合接受高剂量治疗的患者被归类为老年患者。治疗组根据随机分配的治疗方案确定，遵循治疗意图原则。

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**图1.患者和研究设计**
ASCT：自体干细胞移植；CHOP：环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和泼尼松；IFN-α：干扰素-α；IR-CHOP：伊布替尼加R-CHOP；MCP：米托蒽醌、氯苯丁啉和泼尼松；R-CHOP：利妥昔单抗加CHOP；R-FC：利妥昔单抗、氟达拉滨和环磷酰胺；R-DHAP：利妥昔单抗加上地塞米松、高剂量阿糖胞苷和顺铂。

对于未在缓解后确定治疗方案的患者，根据诱导治疗情况进行了回顾性随机分配。评估的生存指标为无失败生存期（FFS）和总生存期（OS）。FFS定义为从研究注册到诱导治疗结束、疾病进展或任何原因导致死亡的时间，以先发生者为准。无事件的患者在最后一次随访时被终止随访。OS从研究注册到任何原因导致的死亡进行测量，存活患者则在最后一次随访时被终止随访。对于入组后信息缺失的患者，在注册后一天被终止随访。

**统计分析**
使用Kaplan-Meier方法估计各阶段的FFS和OS，并通过log-rank检验进行比较。通过Cox模型计算风险比（HR）及其95%置信区间（CI）和相应的P值，同时调整了套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）得分和治疗因素。

为了评估FFS和OS的动态趋势，我们将研究注册时间作为连续协变量纳入Cox模型，并调整了MIPI得分和治疗因素。通过AIC优化的自由度使用惩罚样条函数（P-adapted splines）评估注册时间的线性，当线性假设被违反时采用非线性Cox模型（P<0.05）。29 通过将HR与注册时间绘制图表来可视化生存趋势。由于年轻患者和老年患者之间的风险特征和治疗方案存在显著差异，我们对年轻患者和老年患者分别进行了分析。所有分析均使用R 4.3.2版本进行。

**结果**
从1996年5月到2020年12月，共有2,596名患者参与了六项随机III期试验。排除55名未确诊为MCL的患者后，本研究分析了2,541名MCL患者（1,763名年轻患者，778名老年患者）（图2）。该队列的中位年龄为60岁（范围27-88岁），其中70%为年轻患者，76%为男性，85%为IV期患者（表1）。年轻患者（中位年龄56岁）主要在2004-2014年（35%）和2016-2020年（49%）入组，其MIPI风险较低（61%）或中等（25%）。随着时间的推移，年轻患者的平均年龄和MIPI风险略有升高，B症状较少，ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）评分更好，乳酸脱氢酶（LDH）和Ki-67指数更高（在线补充表S2）。老年患者（中位年龄70岁）主要在2004-2014年（73%）入组，其MIPI风险为中等（44%）或较高（48%）（表1）。年轻患者的B症状逐渐减少，年龄增加，MIPI风险升高，ECOG评分和LDH指数也随之提高（在线补充表S3）。

自1996-2000年代以来，FFS的中位随访时间达到12.6年，OS的中位随访时间达到15.5年（在线补充表S4）。年轻患者的FFS在各阶段显著改善：1996-2000年的中位FFS为1.3年（95%CI：1.0-1.8年），2000-2004年为2.1年（1.7-2.7年），2004-2014年为5.7年（尚未达到）（图3A）。相应的5年FFS从1996-2000年的13%（8-20%）上升到2016-2020年的71%（67-74%）。2000-2004年至2004-2014年间FFS翻了一番（MIPI调整后的HR（aHR）=0.44，95%CI：0.35-0.54；P<0.0001），2016-2020年间再次翻倍（aHR=0.51，0.43-0.61；P<0.0001）（表2）。OS也从1996-2000年的4.9年（4.3-6.7%）上升到2004-2014年的13.8年（尚未达到），并在2016-2020年尚未达到（表2）。2004-2014年和2016-2020年间OS分别翻了一番（aHR=0.56，0.44-0.72；P<0.0001）和（aHR=0.52，0.41-0.65；P<0.0001）（表2）。

老年患者的FFS中位随访时间从1996-2000年的1.3年（95% CI：1.1-1.6年）显著增加到2004-2014年的2.4年（2.2-2.8年），5年FFS从10%（5-20%）上升到31%（27-36%）（图3C）。OS的中位随访时间从3.8年（3.2-5.0年）增加到4.8年（4.0-5.6年），5年OS从40%（30-52%）增加到49%（45-54%）（图3D）。2004-2014年间FFS和OS均有显著改善（表2）。

分配的治疗方案可以很好解释各阶段MCL患者生存结果的改善。在年轻患者中，与1996-2000年的CHOP+IFN/ASCT相比，2000-2004年分配R-CHOP+IFN/ASCT的患者FFS和OS更长，随后是2004-2014年的R-CHOP+ASCT，以及2004-2014年和2016-2020年的R-CHOP/R-DHAP+ASCT，最后是2016-2020年的IR-CHOP/R-DHAP+/-ASCT+I，FFS提高了7倍以上（与1996-2000年的CHOP+IFN/ASCT相比：aHR=0.14，0.11-0.18；P<0.0001），OS提高了5倍以上（aHR=0.19，0.14-0.27；P<0.0001）（图4A、B和在线补充表S5）。在老年患者中，与1996-2000年的CHOP+IFN相比，2000-2004年分配R-CHOP+IFN的患者FFS和OS显著延长，2004-2014年分配R-FC+IFN/R和R-CHOP+IFN/R的患者也是如此（图4C、D和在线补充表S5）。进一步调整治疗组后，治疗方案的演变解释了年轻患者和老年患者的大部分生存趋势（表2）。

分配相同治疗方案的患者在各个阶段的表现相似（在线补充表S6），这证实了一线治疗是生存结果的主要贡献因素。在年轻患者中，与化疗（MCP/CHOP+IFN/ASCT）相比，加入利妥昔单抗的免疫化疗（R-CHOP+IFN/ASCT）显著改善了FFS（aHR=0.43，0.35-0.52；P<0.001）和OS（aHR=0.59，0.47-0.74；P<0.001），加入高剂量阿糖胞苷（R-CHOP/R-DHAP+ASCT，FFS：aHR=0.21，0.17-0.25；P<0.001；OS：aHR=0.38，0.30-0.47；P<.001）和伊布替尼（IR-CHOP/ R-DHAP+/-ASCT+I，FFS：aHR=0.12，0.10-0.16；P<.001；OS：aHR=0.19，0.14-0.25；P<.001）后，FFS和OS进一步改善（在线补充图S1A、B）。

在对诱导治疗有反应的年轻患者中，ASCT巩固治疗比IFN维持治疗提高了FFS和OS，而在ASCT前加入高剂量阿糖胞苷的方案进一步显著改善了FFS（在线补充图S2A、B）。有趣的是，自体造血干细胞移植（ASCT）对化疗的生存期（OS）的贡献（aHR=0.66，0.44-0.99）与将利妥昔单抗添加到不含ASCT的化疗方案中的效果相似（OS：aHR=0.68，0.42-1.10）（在线补充图S2B）。伊布替尼添加到诱导治疗和维持治疗中可以提高生存期，而将ASCT添加到含伊布替尼的方案中并没有进一步改善生存结果（在线补充图S2B）。此外，在2016-2020年期间，利妥昔单抗维持治疗（分配给68%的患者）在免疫化疗后提高了无复发生存期（FFS）和总生存期（OS），无论是否使用ASCT或伊布替尼（在线补充图S2A、B和S3A、B）。表1. 所有分析患者的基线特征。下载：下载文件（474KB）下载：下载全尺寸图像图3. 不同时期试验的Kaplan-Meier图。（A）年轻患者的无复发生存期（FFS）和（B）总生存期（OS）。（C）老年患者的FFS和（D）OS。对于老年患者，免疫化疗（R-CHOP/R-FC+IFN/R）显著延长了FFS和OS，其中R-CHOP（+IF-N/R）显示出更好的OS受益（aHR=0.54，0.42-0.68）相对于R-FC（+IFN/R，aHR=0.69，0.54-0.89）（在线补充图S1C、D）。在那些达到缓解的患者中，利妥昔单抗维持治疗比IFN带来了更好的生存结果，特别是在R-CHOP诱导后，利妥昔单抗维持治疗下的FFS和OS翻了一番（FFS：aHR=0.25，0.18-0.34；OS：aHR=0.29，0.20-0.41）相对于IFN（FFS：aHR=0.57，0.44-0.75；OS：aHR=0.56，0.42-0.75）（在线补充图S2C、D和S3C、D）。从1996年到2020年，年轻患者的FFS（非线性P<0.0001）和OS（P=0.025）的改善趋势呈动态变化，2000-2005年间增速加快，随后保持稳定（图5A、B）。非线性的显著P值表明风险比（HR）呈非线性变化，而不是随时间保持不变。调整治疗因素后，这些趋势减弱（FFS：aHR=0.99，0.97-1.02，P=0.62；OS：aHR=0.98，0.96-1.01，P=0.16，非线性P=0.089）（在线补充图S4A），表明一线治疗促进了大部分生存期的改善（在线补充表S7）。老年患者在2000-2005年间也显示出类似的FFS改善，之后趋于稳定（非线性P=0.012），而OS从1996年到2015年稳步且显著改善（非线性P=0.70，MIPI调整后的HR=0.95，0.93-0.97，P<0.0001）（图5C、D和在线补充表S7）。调整治疗因素后，这些趋势消失（FFS：aHR=0.98，0.95-1.02，P=0.33；OS：aHR=0.98，0.94-1.01，P=0.22）（在线补充表S7）。表2. 不同时期年轻和老年患者无复发生存期和总生存期的风险比。与整个患者群体类似，调整治疗因素后，MIPI亚组、高Ki-67亚组、细胞学亚组和p53表达亚组的生存趋势改善减弱，而低Ki-67的年轻患者的OS略有延长（MIPI和治疗调整后的HR=0.96，0.92-1.00，P=0.051）（在线补充表S7）。在那些对诱导治疗有反应的年轻患者中，我们观察到2000-2005年间OS持续改善，即使调整了治疗方案（非线性P=0.041）（在线补充表S7和在线补充图S4B）。在分配接受利妥昔单抗诱导治疗的年轻亚组中也观察到同样的趋势（非线性P=0.022）（在线补充图S4C），但在ASCT亚组中则没有（aHR=0.98，0.95-1.01，P=0.18）（在线补充图S4D），这表明2000-2005年间接受含利妥昔单抗化疗的患者OS有所改善，无论他们是否接受了ASCT，可能是由于这一时期挽救治疗的进步。

讨论在这项包含2,541名MCL患者的临床试验队列中，我们分析了自1996年以来一线治疗方案演变过程中的FFS和OS趋势。在年轻患者中，四个治疗时期的生存期显著改善，2000年至2005年间治疗失败和死亡的风险显著降低。这些进步主要得益于ASCT、含利妥昔单抗的免疫化疗、高剂量阿糖胞苷和伊布替尼的引入。老年患者在不同时期的生存期也有所改善，尤其是2000年至2004年间FFS显著增加，这主要归因于利妥昔单抗在诱导治疗和缓解后治疗中的整合。我们的研究扩展了历史对比，发现1976-1986年与1996-2004年期间中位OS几乎翻了一番（2.7年对比4.8年）。通过纳入2004-2020年的数据，我们发现2004-2014年间年轻患者的OS几乎再次翻倍（中位OS 13.8年，5年OS 73%，aHR=0.56，P<0.0001），而2016-2020年间有进一步改善（中位OS未达到，5年OS 84%），而老年患者在2004-2014年期间的改善较为温和（中位OS 4.8年，5年OS 49%，aHR=0.80，P=0.070）。2004-2014年这个相对较长的时间段的划分是为了与试验招募期相对应，敏感性分析确认这种时期的不均匀划分不会影响我们的发现。一项基于美国人群的研究报告称，在2000-2003年（与1992-1999年相比：未调整的HR为0.86）和2004-2007年（与2000-2004年相比：0.91）期间，晚期患者的OS显著改善。同样，SEER和德克萨斯癌症登记处的数据显示1995-2013年间晚期MCL患者的生存期显著改善。尽管这两项研究都没有考虑治疗效果，但我们对晚期MCL的分析也显示了死亡率的降低——MIPI调整后的HR分别为0.80和0.70（2000-2004年对比1996-2000年）和0.56和0.80（2004-2014年对比2000-2004年），这主要归因于治疗的进步。值得注意的是，接受相同治疗方案的患者在不同时期之间没有观察到明显的生存差异。一项前瞻性队列研究报道，在≤65岁的患者中，R-CHOP类诱导治疗后的EFS和OS相似（2010-2015年对比2002-2009年）。这些结果表明，在这些时期没有主要的第二线治疗或支持性护理的进步。值得注意的是，第二代BTK抑制剂在我们的队列中使用频率太低，未能对复发后的生存产生显著影响。在考虑了一线治疗后，我们发现自1996年以来年轻或老年MCL患者的生存期没有显著改善。我们的研究强烈表明，不同时期生存期的改善是特定治疗进展——即利妥昔单抗、ASCT、高剂量阿糖胞苷和伊布替尼的依次引入——的直接结果，而不是其他可能随时间变化的因素。这与瑞典和丹麦淋巴瘤登记处的数据一致，这些数据显示，在调整化疗和利妥昔单抗后的死亡率降低失去了显著性。他们还确定利妥昔单抗是生存改善的强预测因子（HR=0.68，P=0.001）。同样，一项基于英国人群的队列研究（2004-2015年）显示，含利妥昔单抗的化疗相比单独化疗显著改善了OS（3年OS：50.3%对比29.1%，P=0.002）。在我们的研究中，将利妥昔单抗添加到化疗中显著改善了年轻（aHR=0.59，95%CI：0.47-0.74）和老年（aHR=0.54，0.42-0.68）患者的OS。对于对诱导免疫化疗有反应的年轻MCL患者，ASCT显示出向生存改善的非显著趋势，而添加高剂量阿糖胞苷显著改善了FFS，但未改善OS。相比之下，Abrahamsson等人发现ASCT有显著的生存益处（HR=0.59，P=0.002），但阿糖胞苷没有改善OS。在2000-2004年之后，ASCT成为适合移植的年轻MCL患者的标准巩固治疗。然而，随着BTK抑制剂如伊布替利的出现，其作用最近受到了重新评估。这项研究有几个局限性。由于我们的分析使用了随机试验的数据，患者群体是基于纳入和排除标准严格筛选的。尽管该队列主要代表了适合治疗的治疗初期的晚期MCL患者，但这些发现可能不适用于那些病得太重无法接受治疗或疾病进展缓慢的患者。试验中的严格年龄限制可能无法反映现实世界中的情况，因为65岁以上的合适患者仍可能从强化治疗方案中受益。同样，分析的治疗方案仅限于纳入试验中的方案，可能无法完全反映现实世界的实践。例如，R-bendamustine（R-B）现在在老年患者中广泛使用，最近的研究显示其效果更好（R-B + 伊布替尼对比R-B：中位FFS 80.6个月对比50.9个月，7年OS 55.0%对比56.8%；R-B + Acalabrutinib对比R-B + 安慰剂：中位FFS 66.4个月对比49.6个月，5年OS两组均超过60%），而2004-2014年期间的情况则不然（中位FFS 28.8个月，7年OS 40%，5年OS 49%）。由于缺乏2014年后老年患者的数据，我们无法分析这一年龄组的最新生存趋势。尽管如此，我们的标志性试验捕获了欧洲MCL标准护理的大部分演变。最后，后期随访的局限性以及缺乏生物学或功能治愈的数据阻碍了我们对这一年龄组生存趋势的识别。据我们所知，这是首次全面分析三十年间MCL患者生存趋势的研究。该研究的主要优势包括：1）使用高质量的临床试验数据，并通过中心化的组织学确认MCL诊断，确保了诊断的准确性和各队列之间的一致性；2）各队列之间的患者特征大致相当，允许有意义的比较并最小化混杂因素；3）详细的治疗信息有助于识别驱动结果改善的关键因素；4）动态建模进一步捕捉了随时间变化的生存趋势，提供了治疗进步与MCL结果之间时间关系的细致视图。我们的研究强调了1996年至2020年间治疗初期的晚期MCL患者生存期的显著改善，这主要得益于一线治疗的进步。ASCT、利妥昔单抗、高剂量阿糖胞苷和伊布替米的引入将MCL这种历史上预后较差的疾病转变为更慢性的临床过程，尤其是在年轻患者中。然而，老年患者可能需要更好的首选治疗方案。进一步分析包括接受BTK抑制剂±R-B治疗的老年患者可能会提供有价值的见解。未来研究将临床试验数据和具有延长随访的实际患者群体相结合，对于弥合试验结果与常规临床实践之间的差距至关重要。这些发现将有助于指导下一代疗法的开发，并完善这种具有挑战性疾病的护理标准。数据共享声明本文报告的结果所基于的个体参与者数据，在去标识化后，可以根据科学合作的要求在文章发表后分享给相应的作者。