综述：克隆性造血过程中的临床决策：为临床医生提供的当代综述

《Haematologica》：Clinical decisions in clonal hematopoiesis: a contemporary review for clinicians

　　罗伯特·J·范纳 | 安迪·G·X·曾 | 雷蒙德·H·金 | 史蒂文·陈 | 阿尼凯特·班卡
加拿大多伦多玛格丽特公主癌症中心医学肿瘤学和血液学部门

克隆性造血（CH）已成为与年龄相关疾病的关键中介因素，对血液系统恶性肿瘤、心血管疾病、癌症治疗、自身免疫性疾病和其他健康状况具有深远影响。本文综述了当前支持将CH检测和监测整合到临床实践中的证据，重点是将科学发现转化为可操作的诊断和治疗策略。我们提出了一个系统框架，用于建立和运营专门的CH项目，借鉴了机构经验和不断发展的最佳实践。我们的分析涵盖了风险分层方法、监测方案以及针对各种CH相关状况的干预时机。特别关注在现有临床工作中实施CH筛查所面临的挑战和机遇，包括遗传咨询、跨学科协调和患者教育等方面。通过提供实用见解和基于证据的推荐，本综述旨在为希望开发全面CH管理计划的医疗机构提供指导，以弥合分子发现与临床护理之间的差距。

**克隆性造血及其各种形式的介绍**
**病例示例 #1：偶然发现与初步分类**
一位78岁的男性，有前列腺癌缓解史，作为遗传性癌症易感性的临床试验的一部分接受了全面的基因测序。出乎意料的是，结果显示其DNMT3A基因存在体细胞突变，变异等位基因频率（VAF）为2.8%。他的全血细胞计数（CBC）在正常范围内。转诊的肿瘤科医生不确定如何解释这一发现，也不知道是否需要特定的后续监测。该病例突显了克隆性造血（CH）的偶然发现的日益普遍性，尤其是在老年人群和接受广泛基因筛查的人群中，这给初步分类和风险评估带来了挑战。

**克隆性造血的定义**
CH是指在不存在明显血液系统恶性肿瘤的情况下，造血干细胞和前体细胞（HSPC）因体细胞突变而增殖的现象。
1. CH是一种与年龄相关的现象，其患病率随年龄增长而显著增加，影响高达60%的80岁以上人群和40%的50岁以上健康志愿者。
2. 报告的CH患病率差异主要归因于使用不同的测序平台和变异调用标准。研究表明，CH在实体瘤和血液系统恶性肿瘤、心血管疾病、自身结构障碍、血栓形成、骨质疏松症、肺动脉高压、组织再生障碍以及总体死亡率方面具有生物学上合理且临床重要的意义。
3. 在肿瘤学和非肿瘤学环境中通过全面基因检测越来越多地发现CH，这给缺乏批准的治疗干预措施的CH临床管理带来了巨大挑战。

**克隆性造血的检测与分类**
对CH患者的临床决策基本上取决于使用VAF（突变DNA序列读数与总读数之比）来检测和量化克隆。变异检测的准确性和可靠性取决于所应用的测序方法和检测的DNA来源。不同的生物信息学协议可能会从相同数据产生不同的结果，变异率最高可达30%。
4. 用于遗传性或高VAF肿瘤的标准测序工具通常对低频CH变异不够敏感。
5. 因此，CH的临床筛查应采用专门设计的下一代测序面板（如基于单分子分子倒位探针的面板），这些面板结合了经过验证的策略，包括独特的分子标识符、纠错测序以及与参考数据集的整合，以提高灵敏度、减少假阳性，并确保低频CH变异的可靠检测和注释（表1）。随着我们对CH认识的加深，这些面板应能够扩展到目标基因和染色体区域。

**CH的分类对于预后和临床试验入组标准化非常重要**
当前的CH分类基于VAF和血细胞计数指标，包括几种不同的形式：
- **克隆性造血潜能不明确（CHIP）**：指在没有异常血细胞计数或明显血液系统疾病的情况下，与血液系统恶性肿瘤相关驱动基因存在体细胞突变（历史上VAF≥2%）。
6. 强调CHIP是一种状况，而非“疾病”，因为其定义排除了持续性细胞减少和与体细胞病变相关的明显病理变化。
- **与年龄相关的克隆性造血（ARCH）**：指任何与衰老相关的可检测到的CH，不论VAF如何，包括VAF<2%的克隆。
- **微CH（或micro-CHIP）**：尽管未被正式认可，但“微CH”一词偶尔用于描述通过高灵敏度测序方法识别的低丰度克隆，通常VAF低于用于CHIP的传统2%阈值。虽然这些克隆属于ARCH类别，但“微CH”特别强调了它们的低丰度和识别所需的高级检测技术。尽管数量较少，这些克隆可能由于具有扩增潜力或与疾病风险相关而具有临床意义。
- **髓系克隆性造血潜能不明确（M-CHIP）**：特指髓系肿瘤驱动基因（如DNMT3A、TET2、ASXL1、JAK2、TP53）中的体细胞突变，这些突变主要增加了髓系恶性肿瘤的风险。
- **淋巴系克隆性造血潜能不明确（L-CHIP）**：指增加淋巴系恶性肿瘤风险的反复出现的体细胞突变。L-CHIP常与PAX5、IKZF1、ID3和NOTCH1等基因的突变相关。虽然某些突变是L-CHIP特有的，但M-CHIP中常见的突变（如DNMT3A和TET2突变）也可能出现在淋巴系中，影响其发病机制。
- **克隆性细胞减少（CCUS）**：当在CH驱动突变的同时发现一种或多种持续（≥4个月）且无法通过血液系统或非血液系统原因解释的细胞减少时进行诊断。
- **治疗相关的克隆性细胞减少（t-CCUS）**：指在包括化疗、外部放疗、放射配体疗法、免疫疗法或细胞疗法后的CH患者中出现的CCUS，其中CH克隆在治疗压力和炎症条件下倾向于扩增。
- **镶嵌性染色体改变（mCA）**：这些是较大的结构性体细胞突变（超过1兆碱基），涉及异倍性加倍（+）、丢失（-）或拷贝中性丢失（=），导致CH。mCA是一种常见的CH类型，可能增加淋巴系恶性肿瘤（如慢性淋巴细胞性白血病）的风险。mCA常与CH驱动突变同时发生，经常导致驱动基因的双等位基因改变。mCA患者的所有原因死亡率增加2倍。
- **X染色体和Y染色体的丢失**：这些是特定的性染色体mCA类型，是常见的拷贝数改变形式，与淋巴系统和实体肿瘤的风险增加相关。

**案例示例 #1 的解决**
根据VAF（>2%）和缺乏细胞减少的情况，该患者被归类为M-CHIP。然而，由于这是通过遗传易感性筛查偶然发现的，理想情况下应使用专门设计的下一代测序面板（如基于单分子分子倒位探针）进一步检测其他CH变异。如果未发现更多变异，则鉴于孤立的DNMT3A驱动突变风险较低，目前不需要持续监测这种形式的CH。

**临床咨询中影响变异等位基因频率计算的因素**
**病例示例 #2：解读疑似骨髓增生异常综合征患者的模糊变异等位基因频率**
一位68岁的男性因进行性巨幼红细胞性贫血和轻度血小板减少症检查，怀疑患有骨髓增生异常综合征（MDS）。初步的靶向下一代测序显示其外周血中的TET2突变的VAF为45%。这一异常高的VAF结合其细胞减少情况，引发了关于潜在的MN（缺失异倍性或遗传变异）的担忧。临床挑战在于准确解读这一VAF：它是反映了一个大的恶性克隆，还是由复杂的基因组事件造成的，或者只是一个constitutional finding（先天性变异）？

**VAF与实际克隆大小的关系**
VAF与实际克隆大小之间的关系应遵循基本遗传原则：VAF为1%的杂合突变通常表示约2%的细胞携带CH突变。然而，这一关系超出了简单的杂合模型，因为多种遗传和技术因素显著影响VAF的解读。例如，CH突变导致野生型等位基因在受影响的细胞中丢失时，VAF可能会被高估。

**案例示例 #2 的解决**
45%的TET2 VAF提出了一个具体的诊断分诊问题。虽然标准的杂合模型提示存在一个涉及约90%有核细胞的克隆（VAF×2），但准确解读需要排除两个临界因素：
1. **遗传变异**：VAF接近50%是遗传性变异的特征，可以通过查询GnomAD和ClinVar等基因组数据库来确定该变异的群体等位基因频率和致病性。
2. **基因组背景**：需要通过染色体微阵列或核型分析确定4q染色体区域的拷贝中性丢失或缺失，以评估是否存在异倍性丢失。如果4q24发生获得性单亲二体性，细胞将变为突变纯合子，此时45%的VAF应表示45%的克隆（纯合子）。在野生型等位基因被删除的情况下，例如del(4q)，相对于实际疾病负担的VAF读数会人为地被夸大。如果这项检查确认了生殖系变异，应进一步调查其他导致细胞减少的原因。如果是由于杂合性丧失的体细胞变异，则需要进行骨髓研究，以将其分类为CCUS或MDS。

**案例3：区分年轻成人中的TP53变异**
一位38岁的女性因早期乳腺癌被诊断出需要基因组分析，她的家族中有早期癌症的强烈遗传史。对其外周血的初步测序显示TP53变异的VAF为32%。这一发现立即引起了关注，因为已知生殖系TP53突变与Li-Fraumeni综合征有关。然而，中等的VAF值提出了疑问：这是否是一个真正的生殖系突变？或者它可能是在发育早期发生的体细胞嵌合事件？临床挑战在于准确区分这些可能性，因为这对她本人及其家庭的影响差异很大，因此需要进一步探讨该变异的起源。

**生殖系变异与体细胞嵌合**
生殖系变异在受精前就已经存在于卵子或精子中，或是在受精后出现在受精卵中，因此会影响个体的所有细胞。它们的VAF值通常为50%（杂合）或100%（纯合）。相比之下，体细胞嵌合是由受精后发生的突变引起的，从早期胚胎事件一直持续到成年。体细胞变异仅限于原始突变细胞的后代。当体细胞变异在胚胎早期出现时，受影响的细胞群体可能同时存在于内胚层、中胚层和外胚层中。这些变异的VAF值可以是中等的（例如20-40%）。CH（克隆性造血）是一种体细胞嵌合的形式，其VAF值可以与早期胚胎事件相当，但仅限于一部分造血干细胞（HSC）及其后代。为了准确区分生殖系变异、早期体细胞嵌合和CH，建议对非造血组织（如指甲剪片、毛发或成纤维细胞）的DNA进行配对测序。使用独立的检测方法（如滴状数字聚合酶链反应或Sanger测序）对变异及其等位基因频率进行正交验证可能是有指导意义的。对于那些在CH中也存在体细胞突变的常见生殖系变异，明确这一情况尤为重要（表2）。通过配对的非血液学DNA检测来区分CH和生殖系变异或早期体细胞事件可以帮助避免不必要的家庭检查或延迟对遗传性癌症易感综合征的诊断和预防性护理。然而，由于采样偏差可能导致假阴性结果，早期体细胞嵌合事件的异质性仍然存在一定的不确定性。

**案例3的处理方法**
解决TP53变异不确定性的金标准方法是对来自不同胚层（如皮肤成纤维细胞/毛囊代表外胚层）的非造血DNA与外周血进行配对测序。可以从皮肤活检中获取成纤维细胞DNA进行测序。应避免使用口腔拭子作为DNA来源，因为它们可能被白细胞污染，导致在高CH负担情况下产生假阳性“生殖系”结果。非血液组织中的阳性结果表明存在生殖系易感性或早期胚胎体细胞嵌合，需要遗传咨询和Li-Fraumeni综合征的监测。非血液组织中的阴性结果与CH的诊断一致，尽管仍存在由于采样偏差导致的假阴性风险。

**案例4：老年患者中无法解释的细胞减少**
一位74岁的女性出现了进行性疲劳和活动后呼吸困难的症状，持续时间为6个月。她的CBC检查显示为正细胞贫血（血红蛋白95 g/L）、轻度血小板减少（血小板110×10^9/L）和正常的白细胞计数。对她进行了广泛的铁缺乏、维生素缺乏、肾功能不全和自身免疫性疾病的检查均未发现异常。下一代测序面板检测到SF3B1基因的体细胞突变，VAF为12%。基因组报告将其归类为II级变异，因为这种变异在myelodysplastic neoplasms（MN）中具有已知的预后相关性。如何将这一分子发现与她的持续性细胞减少情况结合起来，以区分CCUS、早期MDS或其他潜在原因？

**体细胞嵌合变异的临床解释**
开放获取或基于订阅的注释数据库（表3）通常有助于CH临床工作流程中变异的临床解释，特别是在区分真正的体细胞致病变异和测序伪影或低可信度变异调用方面。这些挑战常常因技术限制而加剧，例如某些基因位点的高GC含量和重复序列，这些因素会影响ASXL1和TET2等关键CH相关基因的可靠检测。尽管存在这些限制，AMP/ASCO/CAP 2021框架仍根据临床意义而非致病性对体细胞变异进行分类，采用四级系统；在CH中，如DNMT3A、TET2和TP53等基因中的重复突变和真正的致病性CH驱动变异可能被归为II级，即使它们传统上不可干预。此外，当检测到多个CH变异时，理解克隆动态和亚克隆结构至关重要，因为传统的变异调用方法将突变视为独立事件。单细胞测序研究和先进计算方法（如PyClone、SciClone和PhylogicNDT）表明许多CH病例具有复杂的亚克隆层次结构，不同突变之间存在明显的时间和进化关系，这影响了风险分层和纵向监测。然而，这些方法和计算工具目前仅用于研究目的。当CH突变伴随细胞减少或细胞病时，这种复杂性尤为突出，可能导致诊断上的模糊性和CH被误分类为MN。因此，整合遗传、临床和形态学数据至关重要，而不仅仅是依赖测序来区分CH和早期MN。

**骨髓活检建议**
对于CCUS、t-CCUS或细胞病患者，骨髓检查是必不可少的，即使在没有CBC异常的情况下，当检测到高风险突变时也应进行。这可能有助于早期诊断MN。然而，解释t-CCUS治疗后的异常增生需要仔细区分，因为医源性效应或反应性过程可能表现出真正的MDS特征。可能需要连续的骨髓评估来区分可逆的治疗相关变化和真正的克隆性异常增生。这种方法可以细化CH或MN的诊断分类；然而，在接受非血液肿瘤治疗的患者中，这可能具有挑战性。此外，纵向骨髓分析可以评估VAF的变化和克隆性演变，这有助于指导预后分层和治疗干预。

**实体肿瘤患者中克隆性造血的解读**
CH对实体肿瘤患者的影响是一个有趣的临床方面，这类患者占CH临床就诊的大部分。液体活检/循环无细胞DNA已成为实体肿瘤预后评估和治疗策略确定的重要组成部分。实体肿瘤液体活检或仅肿瘤测序通常会识别出CH变异，但经过仔细调查后可能发现这些变异实际上来自外周血中的白细胞，反映的是CH而非肿瘤变异。这混淆了无细胞DNA分析和仅肿瘤测序的结果。实体肿瘤中存在的肿瘤浸润性CH（TI-CH）也给区分肿瘤相关变异和获得性CH带来了挑战。一种细致的解决方案是使用肿瘤信息循环肿瘤DNA检测来过滤切除肿瘤中的CH变异，而算法和机器学习方法在单一现成测试中显示出区分肿瘤变异和CH变异的前景。

**案例4的处理方法**
在持续无法解释的细胞减少情况下，检测到SF3B1突变（II级，具有预后相关性）确立了CCUS的工作诊断。然而，仅通过测序无法区分CCUS和早期MDS。VAF的“惰性”性质（12%）并不排除异常增生的可能性。应该进行骨髓穿刺活检并进行铁染色（普鲁士蓝染色）以检查是否存在异常增生，特别是环状铁粒细胞，以确认这是SF3B1突变引起的MDS还是真正的CCUS。如果存在显著的异常增生/环状铁粒细胞，则诊断为带有SF3B1突变的MDS，并应开始治疗贫血（如luspatercept或促红细胞生成素激动剂）。如果没有异常增生，则诊断为CCUS。应每3-4个月监测一次CBC以观察病情进展。在任何无法解释的细胞减少情况下，检测到CH只是诊断过程的开始，而非终点。

**监测**
**案例5：风险分层和纵向监测**
一位63岁的女性在两年前因卵巢癌的基因组检查中被偶然诊断出CH（M-CHIP，TET2突变，VAF 6%）。尽管她的卵巢癌保持缓解状态，且自CH诊断以来她的血液计数一直稳定，但她偶尔会担心这一发现的后果，特别是转化为血液系统恶性肿瘤或其他并发症的风险。她向血液科医生咨询具体风险，希望避免过度随访，同时确保得到适当的监测。这种情况强调了准确风险分层和个性化监测方案对于有效管理患者的重要性。虽然CH每年转化为MN的风险为0.5-1%，但CCUS转化为MN的比率要高出10倍以上。DNMT3A和TET2突变的预测价值较低，而TP53、IDH1、IDH2、剪接因子基因（SRSF2、SF3B1）和转录因子（RUNX1）的突变在VAF≥10-20%时强烈预示髓系转化。

**克隆性造血的预后模型**
目前，针对CH患者的预后预测模型严重不足，这是临床工具箱中的一个重要空白。Clonal Hematopoiesis Risk Score（CHRS）是一个简单的多变量模型，用于分层CCUS或CH转化为MN的风险。CHRS基于438,890名UK Biobank参与者；关键风险因素包括年龄≥65岁、高风险突变、≥2个突变、VAF≥20%、巨红细胞症（平均红细胞体积≥100 fL）和细胞减少。CHRS将患者分为低风险（≤9.5）、中等风险（10-12）和高风险（≥12.5）组，10年的MN发病率分别为0.7%、7.8%和52.2%。虽然准确率较高（C指数：0.74），但其局限性源于数据来源的限制。UK Biobank的人口相对同质且非肿瘤聚焦，数据本质上是静态的，某些CH突变（如U2AF1）未被纳入分析。为了针对特定疾病亚型，MN-predict工具使用竞争风险Cox比例风险模型来预测三种不同MN亚型的时间依赖风险：急性髓系白血病（AML）、MDS和髓增生性肿瘤（MPN）。MN-predict显示出强大的预测能力，并通过在线计算器提供逐年风险评估。对于仅表现为无法解释的细胞减少的患者，最近开发了Clonal Cytopenia Risk Score（CCRS）来根据突变数量、剪接变异和血小板计数对CCUS患者进行分层。此外，第二代模型正在转向动态评估和非MN关联。MACS120模型通过结合突变背景和适应性来预测未来的克隆生长，优于传统的VAF测量方法。这种动态模型将克隆动态与更广泛的临床结果联系起来，包括心血管事件和全因死亡率，突出了顺序监测的重要性。更高的VAF与不良结局相关；CH VAF ≥10%与MN和心血管事件等不良结局相关。

**结论**
综上所述，整合遗传、临床和形态学数据对于准确区分CH和早期MN至关重要。标准化和内部对照对于一致性的纵向监测以及提高不同实验室之间结果的一致性也是必不可少的。多重CH突变也会影响心血管结局，因此对于VAF≥10%的克隆需要加强监测。虽然VAF≤1%提示较低风险，1-10%提示中等风险，但VAF与结局的关系需要根据具体突变进行动态解读：TP53和JAK2突变即使在低VAF的情况下也会带来显著风险，而DNMT3A和TET2突变的风险会随VAF的增加而上升。在治疗相关的克隆性造血（CH）或治疗相关克隆性细胞减少综合征（t-CCUS）中，较低的VAF具有临床意义，因为在这些情况下克隆会在治疗压力和炎症作用下扩增。此外，VAF的时间变化可以预测预后；每年VAF增加超过2%表明风险较高，而稳定的水平则提示疾病进展缓慢。对于CH的动态变化，特别是对于高VAF/高风险的克隆或治疗相关CH/t-CCUS中的低VAF克隆，连续监测是必需的。VAF的稳定性取决于突变类型、共存突变、造血需求以及化疗/炎症等压力因素。例如，DNMT3A和TET2突变会导致炎症状态下的造血干细胞（HSPC）扩增。一项结合单细胞RNA测序和DNMT3A及TET2突变CH供体基因分型的研究显示，CH突变状态会影响HSPC的炎症反应，在同一供体的CH突变HSPC中，全身炎症压力的影响减弱。TP53、PPM1D、CHEK2和ASXL1突变的克隆扩增速度比DNMT3A或TET2更快，通常先于骨髓增生异常（MN）。化疗/放疗会促进DNA修复突变克隆的扩增，甚至可能诱导进一步的突变或拷贝数变化，从而促进克隆的增殖。

CHIP或CCUS患者的临床管理基于双管齐下的风险分层框架，同时针对骨髓增生异常（MN）和心血管后遗症（CV）的风险（图1）。血液学监测的强度直接由临床情况、全血细胞计数（CBC）异常、CHRS风险分层和突变类型决定。高风险群体——定义为CHRS高，或存在任何CCUS或t-CCUS——需要每3-6个月进行一次CBC监测，并考虑定期进行骨髓评估。相反，低风险和中等风险的个体则进行较少的监测，或者根据患者的意愿完全不进行监测。同时，广泛的心血管风险缓解也很重要，这包括使用10年动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）评分进行系统评估，并根据临床指征使用他汀类药物和阿司匹林进行药物干预，以进行一级或二级预防。这种结构化的方法确保了持续的风险适应性监测，旨在降低风险，提供早期诊断和参加临床试验的机会，同时尊重患者的自主权以及无症状状况的潜在危害。

除了髓系点突变外，克隆性造血的临床管理还需要针对特定情况制定策略。对于淋巴系CH，需要密切监测以追踪慢性淋巴细胞白血病或淋巴瘤的进展，特别是当存在反复出现的遗传异常时。无症状淋巴系CH的管理正在发展中，但必须根据克隆负担、免疫表型和临床进展迹象进行个性化处理。监测通常包括定期CBC、淋巴细胞亚群分析和影像学检查，以早期发现淋巴结肿大或脾肿大并及时干预。对于mCA，管理重点在于监测细胞减少或MDS表型的发展，尽管目前缺乏针对无症状mCA个体的明确指南。常染色体mCA（尤其是在老年男性中）与更高的风险相关，这突显了需要针对年龄进行分层的监测，以反映其对疾病进展和治疗反应的影响。

男性中Y染色体的镶嵌性丢失与风险增加有关，因此需要开发标准化监测方案，以便早期发现和干预相关非传染性疾病。同样，女性中X染色体的镶嵌性丢失的临床管理也需要定制的监测策略，这些策略需适应女性特有的血液学和自身结构状况。

## 案例5：
该患者属于CHRS低风险类别。她的年龄（<65岁）、单一突变（TET2）、低VAF（<20%）以及没有细胞减少，使其10年内进展为骨髓增生异常（MN）的概率较低（<1%）。因此，对该患者进行密集监测是不必要的，每年进行一次CBC就足以监测细胞减少的发展情况，无需进行骨髓活检。心血管风险是主要的临床关注点，应评估患者的10年ASCVD风险，并积极管理高脂血症/高血压，因为即使没有血液学进展，TET2突变也会加速动脉粥样硬化及相关疾病的发生。

## 案例6：
一位68岁的男性患者在参与一项与衰老相关的基因研究后被诊断出携带CHIP（TET2突变，VAF 10%），他有复杂的病史，包括控制不佳的2型糖尿病（HbA1c 8.5%）、肥胖（体重指数34 kg/m2）和冠状动脉疾病。他是吸烟者，非常希望了解CHIP诊断对其其他健康状况的影响，并要求制定一个全面的计划来减少血液学和非血液学并发症。

可改变的生活方式因素显著影响CH风险。烟草使用会增加CH的发病率，尤其是对于携带ASXL1和TP53突变的克隆，并且也与mCA有关。性别特定因素也会影响CH风险，例如女性中较高的酒精摄入量会增加CH风险。环境暴露因素如颗粒物（PM2.5）也与CH风险增加相关；世界贸易中心救援人员中CH的发病率显著高于普通人群（11.9% vs 1.9%），同时也会增加白血病风险。代谢综合征在CH患者（尤其是TET2突变患者）中更为常见，这种状况会产生选择压力，有利于克隆的扩张。动物模型显示，胰岛素抵抗和肥胖会促进Tet2和Dnmt3a突变HSPC的生长。不良的饮食质量与CH发病率和心血管事件增加有关，而营养丰富的饮食（如地中海饮食）则与较低的发病率相关，是一种可行的干预措施。尽管运动似乎不影响CH克隆的大小，但它可能保护CH患者免受心血管事件的影响。因此，临床建议包括增加体力活动、戒烟、采用地中海饮食和体重管理，作为健康生活的一部分，这些措施还可以抑制炎症和克隆生长。

## 案例7：
该患者属于CHRS低风险类别。她的年龄（<65岁）、单一突变（TET2）、低VAF（<20%）以及没有细胞减少，使其10年内进展为骨髓增生异常的概率较低（<1%）。因此，对该患者进行密集监测是不必要的，每年进行一次CBC就足够了。心血管风险是主要的临床关注点，应评估其10年ASCVD风险，并积极管理高脂血症/高血压，因为TET2突变即使在没有血液学进展的情况下也会加速动脉粥样硬化和相关疾病的发生。

## 案例8：
这位患者需要全面的管理，因为TET2克隆的扩张可能是由炎症代谢状态驱动的。实际上，代谢控制可以作为血液学治疗的一部分，因为多模式管理糖尿病、规律锻炼和减重可以减少驱动TET2克隆增长的因素（如IL-1β/胰岛素抵抗），即使在没有CH的情况下也能改善健康结果。鉴于吸烟是ASXL1和TP53扩增及心血管风险的强大驱动因素，应鼓励患者戒烟。针对炎症的疗法可以通过他汀类药物治疗来降低低密度脂蛋白；他汀类药物还具有抗炎作用。在饮食方面，应推荐地中海饮食，因为观察表明这种饮食可以降低CH的进展率。

## 案例9：
一位65岁的女性患有IV期非小细胞肺癌，即将开始接受免疫治疗。她的外周血预处理分子谱分析发现了一个JAK2 V617F突变，其VAF为18%。她的肿瘤医生担心这个高VAF的CH克隆可能会影响她对免疫治疗的反应或增加血液学并发症的风险。这个案例展示了CH与实体瘤治疗之间的复杂相互作用，强调了了解CH作为生物学修饰因素的必要性。

在存在CH的情况下，实体瘤的管理变得复杂。细胞毒性疗法可能会选择性地促进对治疗具有抗性的CH克隆的扩张，尤其是在DNA损伤反应基因（如TP53、CHEK2和PPM1D）发生突变的情况下，这会增加治疗相关骨髓增生异常的风险。靶向药物也会促进克隆的选择；例如，PARP抑制剂会在卵巢癌患者中富集现有的TET2突变克隆，从而增加治疗相关骨髓增生异常的风险。免疫治疗对CH克隆的影响仍是一个活跃的研究领域，多项研究显示CH或TET2突变CH在结构检查点阻断后有更好的治疗效果。尽管目前尚无针对实体瘤患者的CH风险分层标准，但CHRS等工具可以帮助了解风险状况，以指导关于骨髓毒性治疗的决策，但需要注意的是该工具是在非肿瘤人群中开发的。对于高风险CH患者，可能需要考虑替代的实体瘤治疗方法，以平衡主要肿瘤控制和血液学进展的风险。关于治疗选择，虽然有相关报告指出在各种癌症治疗中，携带特定基因突变（CL）（CH）的患者可能会减少或增加治疗益处并产生毒性，但我们缺乏前瞻性、随机化的证据来证明根据CH的状态改变癌症治疗可以改善预后。对于新发或治疗相关的克隆性细胞减少（clonal cytopenia）的情况，尽管缺乏决定性证据，但仍需制定干预措施。

**病例分析#8：管理克隆性细胞减少引起的症状性贫血**

一名72岁的女性被诊断为携带SRSF2突变（VAF 15%的CCUS），最近出现疲劳加重、活动时呼吸困难及头晕等症状。她的基线血红蛋白水平一直保持在100 g/L左右，但在过去3个月中下降到了85 g/L。她没有新的出血症状。她的血液科医生考虑使用促红细胞生成剂（ESA）来缓解症状，但担心在生长因子的作用下，她的SRSF2克隆可能会发生选择性和扩增。临床挑战在于如何有效管理她的症状性贫血，同时尽量减少在CCUS背景下使用造血生长因子的潜在风险。

**生长因子**

咨询CH相关问题时，通常涉及新发CCUS或t-CCUS的患者。一个主要担忧是生长因子可能会扩增现有的CH克隆，从而增加进展为骨髓增生异常综合征（MN）的风险，这一风险会叠加由骨髓毒性治疗本身带来的危害（见表5）。

**促红细胞生成素的动态**

促红细胞生成素对CH的影响复杂且依赖于具体情境。孟德尔随机化分析（旨在推断因果关系）表明，遗传预测的血浆促红细胞生成素水平较高与总体上CH风险降低有关，包括DNMT3A和TET2突变克隆，但这些发现仍需同行评审和进一步研究验证。这一观察结果挑战了促红细胞生成素总是促进克隆扩增的简单观点。如果自然状态下较高的促红细胞生成素水平具有保护作用，那么这意味着促红细胞生成素本身并不在所有情况下都有害。相反，在频繁献血的人群中，由于长期失血导致的造血压力，升高的内源性促红细胞生成素会选择性地促进DNMT3A突变克隆的扩增（包括移码突变、提前终止密码子以及影响其他氨基酸的结构性变异），而TET2突变克隆则保持稳定。小鼠模型进一步证实了促红细胞生成素会促进DNMT3A突变造血祖细胞（HSPC）的增殖。CCUS患者对促红细胞生成素的临床反应可能取决于基线促红细胞生成素水平和突变类型。尽管没有针对CCUS的直接数据，但对低风险MDS患者的荟萃分析显示，高促红细胞生成素水平和高风险突变的患者对ESA的反应较差。新兴证据表明，其他红细胞支持策略（如使用luspatercept抑制转化生长因子-β）可能更有效且更安全。最近有一例报告指出，一名对雄激素和环孢素治疗无效的CCUS患者在接受luspatercept和eltrombopag联合治疗后症状有所改善。

**粒细胞集落刺激因子**

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是治疗中性粒细胞减少的常用药物，但其对CH动态的影响尚未完全明确。在儿童重度先天性中性粒细胞减少病例中，长期使用G-CSF与突变克隆的优先选择有关。此外，最新研究发现CH与外周血中G-CSF水平升高相关。尽管有这些发现，但目前仍缺乏关于G-CSF在CH或t-CCUS患者中使用的全面研究或临床指南。总体上，t-CCUS患者使用G-CSF缺乏标准化治疗标准，这意味着如果开始使用这种治疗，主要是基于MDS的数据推断的，尽管CCUS与明显的MDS之间存在固有差异。关于G-CSF对早期MN克隆进化影响的持续争议表明，其效果可能高度依赖于具体情境，受患者特定因素、基础突变、疾病阶段及伴随治疗的影响。因此，即使缺乏直接证据，也不能完全排除G-CSF可能加速t-CCUS疾病进展的可能性。临床医生必须认识到这种不确定性，并理解某些研究中“无统计学差异”并不等于“无生物学效应”。因此，在t-CCUS中使用G-CSF的决定必须充分考虑到这种不确定性及潜在的长期后果，强调严格监控的必要性。

**表5：促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子和血小板生成素受体激动剂对克隆性造血的影响**

**血小板生成素受体激动剂**

血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）显然会影响CH克隆的动态。在特发性血小板减少性紫癜患者中，约18.5%的使用TPO-RA后显示出可检测到的CH。在这种背景下，TET2、ASXL1和U2AF1突变克隆的扩增比DNMT3A突变克隆更明显。较高的内源性血小板生成素水平与这些患者的克隆扩增相关。重要的是，尽管发生了克隆扩增，患者通常不会进展为MN。在再生障碍性贫血患者中，19%的患者出现克隆进化，但通常没有血液学进展，这表明TPO-RA可能作为影响克隆竞争或选择的信号。由于目前关于TPO-RA在t-CCUS中使用的有力证据有限，对其风险-收益进行彻底评估对于维持血小板计数和确保主要实体瘤治疗的连续性至关重要。

**病例分析#8的处理方法**

症状性贫血的发病率往往超过了克隆扩增的潜在风险。低风险MDS的荟萃分析支持使用TPO-RA的安全性，尽管缺乏针对CCUS的具体试验证据。处理方法是检测内源性促红细胞生成素水平：如果低于500 pg/mL，则可以考虑使用TPO-RA。

**临床策略的可行性**

尽管CH与多种不良结局相关，但证据的强度差异很大。为了将临床管理与现有证据对齐，我们在表6中根据当前证据状况概述了干预措施。这一框架使预期与现有证据保持一致，并指出了需要进一步试验数据的关键领域。

**克隆性造血在其他疾病中的影响**

**病例分析#9：心血管疾病中克隆性造血的多学科管理**

一名70岁的男性患者因复杂冠状动脉综合征复发，风险分层中发现其携带高VAF的TET2突变（15%）。他的心脏病专家和血液科医生就其预后影响和潜在干预措施进行了讨论，这突显了CH作为生物修饰因素的作用，需要多学科合作。

**实体瘤：肿瘤浸润性克隆性造血**

我们对CH对实体瘤进展影响的理解正在发展。虽然存在转变为治疗相关MN的担忧，但最新研究显示，CH还通过突变细胞浸润肿瘤微环境来重塑肿瘤生物学。实体瘤中存在CH突变白细胞的现象被称为CH-Tumor（CH-Tum）或肿瘤浸润性CH（TI-CH）。值得注意的是，大约5%的实体瘤患者存在TI-CH，这与更高的死亡风险和肿瘤复发风险相关。TET2 CH与TI-CH相关，而TI-CH又与炎性肿瘤微环境相关。TI-CH导致的更差预后可能是因为疾病进展，不过CH也与淋巴瘤治疗后的不良心血管结局和非复发死亡率相关。在少数胃肠道或前列腺癌的研究中，调整年龄后CH对预后无影响。类似地，CH也没有影响实体瘤患者对放射治疗的反应或肿瘤进展。相反，在非小细胞肺癌中，术前CH预示着较差的生存率，并与更多的非癌症相关死亡有关。需要更多研究来揭示CH对实体瘤患者预后的潜在影响，包括癌症类型、治疗类型或驱动突变的具体作用。

**表6：针对克隆性造血的干预措施的可行性**

**髓系肿瘤：髓系增殖性肿瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病和异基因干细胞移植**

在AML中，缓解期骨髓中的CH突变会复杂化微小残留病的评估。尽管创始突变（DNMT3A、TET2、ASXL1）在缓解后仍然存在且不会增加复发风险，但在NPM1突变的AML中持续存在的DNMT3A和IDH2克隆与“前白血病”免疫表型相关，需要与微小残留病区分开来。在低风险MDS中，炎性信号会促进突变HSPC的生长并抑制正常造血。在异基因干细胞移植中，供体和受体的CH都会影响结果。特别是45岁以上患者的供体CH与更高的急性移植物抗宿主病发生率相关。供体来源的CH可能与白血病风险增加有关，从而增加了对供体筛查的兴趣。

**CL病例分析#9的方法**

症状性贫血的发病率通常超过了克隆扩增的潜在风险。低风险MDS的荟萃分析支持使用TPO-RA的安全性，尽管缺乏具体的CCUS试验证据。处理方法是检测内源性促红细胞生成素水平：如果低于500 pg/mL，则可以考虑使用TPO-RA。

**临床策略的可行性**

尽管CH与多种不良结局相关，但证据的强度差异很大。为了将临床管理置于具体情境中，我们在表6中根据当前证据状况概述了干预措施。这一框架使预期与现有证据一致，并强调了需要进一步试验数据的关键领域。

**克隆性造血对其他疾病的影响**

**病例分析#9：心血管疾病中克隆性造血的多学科管理**

一名70岁的男性患者因反复发作冠状动脉综合征被发现有高VAF的TET2突变（15%）。他的心脏病专家和血液科医生就其预后影响和潜在干预措施进行了讨论，这突显了CH作为生物修饰因素的作用，需要多学科合作。

**实体瘤：肿瘤浸润性克隆性造血**

我们对CH对实体瘤进展的影响理解正在发展。虽然担心其可能转变为治疗相关的MN，但最新研究显示，CH还通过突变细胞浸润肿瘤微环境来重塑肿瘤生物学。实体瘤中存在CH突变白细胞的现象被称为CH-Tumor（CH-Tum）或肿瘤浸润性CH（TI-CH）。值得注意的是，大约5%的实体瘤患者存在TI-CH，这与更高的死亡风险和肿瘤复发风险相关。TET2 CH与TI-CH相关，而TI-CH又与炎性肿瘤微环境相关。TI-CH导致的更差预后可能是由于疾病进展，尽管CH也与较差的心血管结局和淋巴瘤治疗后的非复发死亡率相关。在几项规模较小的胃肠道或前列腺癌研究中，调整年龄后CH对预后无影响。同样，CH也没有影响实体瘤患者对放射治疗的反应或肿瘤进展。相反，在非小细胞肺癌中，术前CH预示着较差的生存率，并与更多的非癌症相关死亡相关。需要更多研究来揭示CH对实体瘤患者预后的潜在影响，包括癌症类型、治疗类型或驱动突变的具体作用。

**表6：针对克隆性造血的干预措施的可行性**

**髓系肿瘤：髓系增殖性肿瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病和异基因干细胞移植**

在AML中，缓解期骨髓中的CH突变会复杂化微小残留病的评估。尽管创始突变（DNMT3A、TET2、ASXL1）在缓解后仍然存在且不会增加复发风险，但在NPM1突变的AML中持续存在的DNMT3A和IDH2克隆与“前白血病”免疫表型相关，需要与微小残留病区分开来。在低风险MDS中，炎性信号会促进突变HSPC的生长并抑制正常造血。在异基因干细胞移植中，供体和受体的CH都会影响结果。特别是45岁以上患者的受体CH与更高的急性移植物抗宿主病发生率相关。供体来源的CH可能与白血病风险增加有关，从而增加了对供体筛查的兴趣。CHRS有助于估计CCUS和CHIP患者中髓系恶性肿瘤的风险，指导试验入组。在MN诊断时，高风险克隆通常会扩增，尽管也可能出现新的驱动突变。

**淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病和自体移植**

CH显著影响淋巴系统恶性肿瘤的进展和预后。在慢性淋巴细胞白血病中，CH类似于单克隆B淋巴细胞增多，并可能作为其前体。在多发性骨髓瘤中，CH与疾病侵袭性增加、T细胞免疫减弱、无事件生存期缩短和治疗毒性增加相关。髓系相关的CH突变影响多发性骨髓瘤的进展和生存。在淋巴系统恶性肿瘤的异基因骨髓移植中，受体CH预测着移植后和非复发的死亡率，更严重的生存率与CH负担有关，但与复发无关。供体来源的CH与更高的移植物抗宿主病和供体来源的白血病风险相关。在自体移植中，DTA突变（DNMT3A、TET2、ASXL1）对复发或生存影响不大。然而，TP53和PPM1D突变出现在动员能力差的病例中，预示着克隆扩增、干细胞功能障碍和治疗相关的MN风险。在自体干细胞移植后的淋巴瘤患者中，CH（尤其是PPM1D突变）与更高的非淋巴系统相关死亡和总体生存率降低相关，表明需要加强监测。

**经典血液学**

在特发性再生障碍性贫血中，由于HLA多样性受限，T细胞监视能力受损，促进了克隆演化和CH驱动的发育不良。炎症信号会促进突变HSPC的扩增，同时抑制正常造血，表明在自结构异常或造血不足的骨髓条件下，结构逃避驱动了CH的进展。在血红蛋白病患者中，慢性炎症和氧化应激会引发体细胞突变并促进CH克隆的扩增。在异基因干细胞移植治疗血红蛋白opathies时，受体来源的HSPC增加了移植物失败和混合嵌合的风险。

**非血液系统、非恶性肿瘤中的克隆性造血**

临床前研究表明，CH与心血管疾病（包括动脉粥样硬化、中风和心力衰竭）的不良结局相关。更高的VAF和特定的TET2及PPM1D突变会增加风险。主动脉瓣置换患者中的DNMT3A和TET2突变会导致更高的4年全因死亡率。它们的促凝潜力也与慢性血栓栓塞性肺动脉高压的更差结局相关，这与升高的炎症标志物相关。CH还与某些自身炎症性疾病（如特发性血小板减少性紫癜、成人发病的炎症性疾病和VEXAS综合征）相关。一项英国生物银行研究发现，CH使特发性血小板减少性紫癜的风险增加了一倍以上，尤其是携带JAK2和SRSF2突变的患者。CH，特别是TET2或ASXL1突变以及较大的克隆大小，与成人发病的炎症性疾病风险增加相关。在成人发病的Still病中，CH突变与NLRP3炎性体和I型干扰素信号通路相关。VEXAS综合征是由HSC中的UBA1突变引起的，导致CH和全身性炎症。相反，CH与阿尔茨海默病呈负相关；一项荟萃分析发现，CH患者患阿尔茨海默病的风险显著降低。CH突变存在于小胶质细胞富集的脑区，测序证实了脑驻留髓系细胞中的CH克隆，这可能对神经退化有保护作用。

**病例分析#9的处理方法**

该患者患有“CHIP相关”的高风险心血管疾病，应被视为“非常高风险”的ASCVD患者，目标低密度脂蛋白水平应低于1.4 mmol/L。关于炎症，应考虑检测高敏感性的C反应蛋白，如果升高，可以根据心脏病学的建议使用抗炎药物。

**克隆性造血的多学科团队**

**病例分析#10：面对新的克隆性造血诊断及全面护理的需求**

一名60岁的男性患者偶然发现携带DNMT3A突变（VAF 3%），被转诊至CH诊所。虽然他没有症状，但对不确定的风险感到忧虑，希望明确自己的预后和护理计划。CH已经发展成为一个需要专门项目的独立临床领域（见表7），这些项目将分子诊断与预防医学结合起来。

**克隆性造血的核心组成部分和基础设施**

转诊至CH诊所通常是由于偶然发现的基因组异常、无法解释的细胞减少或恶性肿瘤的基因筛查。有效的CH临床护理需要先进的分子诊断和多学科专业知识（血液学、心脏病学、遗传学），包括低VAF检测设施、生物样本库，以及使用匹配的生殖系对照和非造血组织来准确解释来源不明的变异。CH诊所还应通过自然史研究、临床试验和参与多中心数据注册（如CHIVE）将患者护理与研究结合起来。另一个关键组成部分是管理患者的焦虑情绪。对年轻乳腺癌幸存者的一项研究显示，尽管许多人有兴趣接受检测，但近30%的参与者报告有中度到重度的焦虑，他们的偏好受到风险沟通方式以及可行管理策略可用性的极大影响，而这些管理策略目前仍在评估中。因此，通过遗传咨询师、临床医生提供有效的风险沟通以及强有力的心理社会支持是专门针对克隆性造血疾病的诊所的重要组成部分。表7展示了专门针对克隆性造血疾病的临床项目的关键组成部分。

经济和运营考虑：克隆性造血疾病诊所需要大量的财务规划。检测费用从基于下一代测序的200美元到全外显子测序的1500美元以上不等，每例还需要额外的500至1000美元用于匹配正常组织分析。考虑到与人力资源相关的支出（包括护理支持、遗传咨询师和研究协调员），学术型克隆性造血疾病诊所的年度运营费用可能超过50万美元。由于缺乏 reimbursement 模型，这些诊所依赖多种资金来源。目前有多种预测模型可以用来检测克隆性造血疾病的存在（表8）。未来，利用这些模型实施针对性筛查可能会有助于制定更有效的筛查标准，从而提高资源利用效率。然而，无论是一般性还是针对性的克隆性造血疾病检测及其干预措施的价值目前仍不明确，并且将从支付方和健康经济学的角度继续发展。

案例分析 #10：该患者患有低风险的M-CH（克隆性造血疾病）。主要的临床挑战是他的“诊断焦虑”，而不是克隆本身的即时生物学风险。关于血液学方面的问题，应提供清晰、基于证据的安抚。解释DNMT3A突变是常见的与年龄相关的发现，其导致白血病转化的风险非常低（每年<0.5-1%）。建立一个非侵入性的监测计划（例如，每年一次的全血细胞计数），以保障患者的安全，而无需将其状况医学化。从心脏病学的角度，建议进行心血管风险分层。虽然VAF（突变细胞比例）较低，但克隆性造血疾病会增加风险。优化血脂和血压为患者提供了一种可操作的方式来“管理”其风险，可能有助于缓解焦虑。最后，在心理社会/遗传咨询方面，由于患者感到困扰，遗传咨询师可以扮演关键角色，帮助患者认识到“克隆性造血疾病”仅是一个风险因素（就像高胆固醇一样），而不是癌症诊断。

走向个性化预防医学：病例分析 #11：考虑针对高风险、潜在不确定性的克隆性造血疾病的新疗法。一名68岁的男性两年前被诊断出患有高风险克隆性造血疾病，其特征是TP53突变（VAF 12%）和克隆体积的快速扩张（VAF每年增加3%）。他没有明显的细胞减少症，但对MN（恶性转化）的风险非常担忧。尽管采取了生活方式的改变，他的焦虑仍未减轻，经常询问是否有新的治疗方法可以直接针对他的克隆性造血疾病以防止病情进展。这个案例突显了高风险克隆性造血疾病患者对针对性干预措施的迫切需求，以及临床试验中探索的新疗法在从被动管理转向主动预防方面的潜在作用。

针对高风险、潜在 uncertain 性克隆性造血疾病的新疗法：分子进展预测因素已经发展出抗炎和针对特定突变的干预措施（表9），而预防策略则侧重于环境暴露。最近的研究揭示了TET2缺失的机制。TET2的缺失加上巨噬细胞中的胆固醇积累会通过NLRP3炎性体通路加剧炎症反应。这一机制涉及Dusp10启动子的过度甲基化，导致JNK1磷酸化并激活炎性体。表8展示了克隆性造血疾病存在的预测方法。表9列出了正在进行中的克隆性造血疾病/意义不明的克隆性细胞减少症的干预研究。表10则展示了克隆性造血疾病的观察性研究。

研究表明，全霉素（一种BRCC3去泛素化酶抑制剂）可以逆转动脉粥样硬化的进展和病理性中性粒细胞胞外陷阱的形成，为TET2相关克隆性造血疾病提供了一种治疗策略。STING通路抑制剂正成为克隆性造血疾病的治疗方法，特别是对于TET2和DNMT3A突变。C-176能够抑制异常的自我更新和炎症信号传导，从而减缓疾病进展。H-151、C-176和SN-011显示出减少突变干细胞竞争优势的潜力，表明治疗方向正朝着靶向治疗转变。临床试验正在评估针对克隆性造血疾病和早期髓系恶性肿瘤的靶向疗法。Enasidenib的研究通过血液学反应和VAF变化来评估IDH2抑制作用。EVITA试验正在研究高剂量维生素C对TET2突变患者的治疗效果。Olutasidenib和Luspatercept的新方法反映了人们对低强度干预的兴趣。这些研究旨在通过生物标志物数据、突变追踪和克隆动力学来了解克隆性造血疾病的临床影响。观察性研究（表10）收集了关于突变类型和疾病进展的纵向数据，支持从被动治疗向基于临床阈值和分子标志物的主动管理的转变。

针对案例分析 #11：该患者由于特定的TP53突变、克隆体积（>10%）以及快速的克隆扩张速度，属于“最高风险”组。他面临进展为MDS/AML（骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病）的显著风险。应考虑参加临床试验。由于目前没有FDA批准的预防性疗法，最积极的步骤是让他加入自然史研究或干预试验（例如，评估抗炎药物或代谢调节剂）。严格避免因其他医疗条件而使用细胞毒性化疗或放疗，因为TP53克隆在这种治疗压力下会迅速扩张。加强监测非常重要，建议每3-4个月进行一次全血细胞计数和分子监测，以早期发现转化迹象（如新的细胞减少症或原始细胞的出现），此时就可以使用标准的MDS疗法（如低甲基化药物）。

结论与未来方向：克隆性造血疾病将衰老生物学、癌症演化和系统性疾病联系在一起，重塑了我们对与年龄相关疾病的理解。其影响范围不仅限于血液学领域，还扩展到心血管疾病和实体肿瘤。我们才刚刚开始揭示突变模式、克隆大小和疾病结果之间的联系。虽然大多数克隆性造血疾病患者不会进展为恶性肿瘤，但有些人会发展成无法治愈的癌症或患有致残性的非恶性肿瘤，这强调了开发更好风险预测工具的必要性。随着测序技术的成本降低并在临床应用中更加集成，挑战不再仅仅是检测突变，而是利用这些信息做出能够改善临床结果的决策。未来的克隆性造血疾病管理必须平衡识别需要干预的高风险患者，同时尽量减少其他患者的焦虑。

研究方法：文献搜索使用了多个电子数据库，包括Ovid MEDLINE、 Embase、PubMed和Web of Science，时间跨度从该数据库创建之初到2025年12月。主要搜索策略是在Ovid MEDLINE中结合使用医学主题词（MeSH）和自由文本术语开发的，然后适应其他数据库。搜索词包括：“克隆性造血疾病”或“CHIP”或“潜在不确定性的克隆性造血疾病”或“与年龄相关的克隆性造血疾病”以及“管理”或“治疗”或“临床决策”或“患者护理”。还添加了与特定临床方面相关的关键词：“心血管风险”、“恶性风险”、“监测”和“干预”。搜索范围限制在英文文献和人类研究。为了确保全面覆盖，我们还手动检索了相关综述的参考文献列表并纳入了相关研究。搜索结果经筛选后包括了临床试验、观察性研究、系统评价和实践指南。还筛选了过去5年内主要血液学会议（美国血液学会、欧洲血液学会）的会议摘要，以寻找相关的正在进行中的研究。