自闭症谱系障碍中的听觉脑干反应异常：利用深度学习方法表征时频特征

《Hearing Research》：Auditory Brainstem Response Abnormalities in Autism Spectrum Disorder: A Deep Learning Approach to Characterize Time-Frequency Signatures

　　陈迅 | 徐慧文 | 黄颖 | 张萍 | 胡连婷 | 朱凡凡 | 刘建华 | 徐海清 | 郭正涛 | 陆龙
武汉大学信息管理学院，中国湖北省武汉市

**摘要**
尽管听觉脑干反应（ABR）为研究听觉脑干功能提供了一个非侵入性的窗口，但以往关于自闭症谱系障碍（ASD）的研究主要集中在局部波形特征（如I波、III波和V波）上，可能忽略了全频带信号中那些细微但具有重要信息的模式。本研究引入了一个深度学习框架，旨在全面特征化ASD患者听觉脑干活动的时频特征，以识别与ASD相关的生理学上有意义的ABR特征。

**方法**
我们分析了一个包含1,209条ABR记录的临床数据集（ASD患者961例；典型发育对照组248例）。我们开发了一个双分支时频融合和基于变压器的网络（TF-TBN）。时间分支使用基于变压器的1D-CNN分析原始ABR波形，而频率分支则利用视觉变压器分析通过连续小波变换生成的频谱图。融合模块将这些特征整合起来进行最终分类。我们还分析了模型的可解释性，以确定关键的ABR特征。

**结果**
TF-TBN模型的分类准确率为96.62%，显著优于传统的深度学习基线模型。可解释性分析表明，模型的决策受到III波和V波的绝对潜伏期延长以及I-III波和I-V波的峰值间潜伏期延长的显著影响，这些在ASD组中得到了统计学上的验证。这表明模型成功学习了与听觉通路功能障碍相关的生物学上合理的生物标志物。

**结论**
本研究首次利用深度学习框架对ASD患者的全频带ABR异常进行了全面特征化。TF-TBN模型识别出与ASD鉴别相关的III波和V波相关的延迟特征，其中III波的延迟是观察到的ABR异常的重要组成部分。通过将人工智能驱动的特征发现与可解释的生理学生物标志物联系起来，我们的工作推进了ABR的分析框架，并有助于理解ASD患者听觉处理缺陷的神经基础。

**引言**
自闭症谱系障碍（ASD）是一种普遍且复杂的神经发育障碍，其特征是社交沟通能力受损以及存在受限的兴趣和重复性行为（Hirota和King, 2023）。由于症状通常在幼儿期出现（Qin等, 2024），ASD给个人、家庭和医疗系统带来了沉重的终身负担。至关重要的是，在12至48个月大的发展关键窗口期内进行早期行为干预可以最有效地缓解症状并显著改善长期结果（Albahri等, 2023）。然而，ASD症状的显著异质性、共病率的高发以及发育倒退现象使得早期和准确诊断极具挑战性（Hus和Segal, 2021）。目前的诊断金标准主要依赖于主观行为观察和护理者访谈，这些方法在《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5）中有明确规定（Wiggins等, 2019），并通过自动化工具如自闭症诊断观察计划（ADOS）和自闭症诊断访谈-修订版（ADI-R）来实施（Kamp-Becker等, 2021）。尽管这些方法非常宝贵，但它们受到高度专业化技能、大量时间投入以及需要明显的行为表现的限制，在非常年幼的儿童中这些表现可能并不总是明显。因此，诊断常常在早期干预的关键时期过后才得以确定，尤其是在症状较轻或资源有限的情况下。寻找客观生物标志物（如遗传标志物（Loth等, 2016；Parellada等, 2023）和神经影像特征（Aghdam等, 2019；Dekhil等, 2018；Santana等, 2022；Wang等, 2019）提供了一种有前景的补充途径。然而，这些方法在敏感性、特异性方面仍存在局限性，特别是磁共振成像（MRI）成本高且操作复杂，阻碍了其作为主要筛查工具的广泛应用。

听觉脑干反应（ABR）是一个极具前景的候选方法，可以满足对客观、可扩展筛查方法的迫切需求。ABR是一种客观的神经生理学指标，可以非侵入性地了解听觉神经通路的完整性和时间处理准确性。其临床优势特别适合早期ASD筛查：它具有客观性（受患者合作或认知状态的影响最小）、与语言无关（适合非语言或前语言个体）、获取速度快且成本低，并且对运动伪影具有抗干扰性，使其即使在婴儿阶段也易于使用。值得注意的是，ABR已经是新生儿听力筛查的标准程序，这意味着现有的临床基础设施和专业知识可以促进其用于神经发育筛查的重新应用。越来越多的证据表明，ABR波形包含了关于神经发育完整性的宝贵信息。不仅在听觉处理障碍（Rocha-Muniz等, 2012）和注意力缺陷/多动障碍（ADHD）（Sun等, 2024）等情况下，而且在ASD中也发现了异常的ABR特征，如III波和V波的绝对潜伏期延长以及I-III波和I-V波的峰值间潜伏期延长。例如，我们之前的工作发现了ASD与婴儿期异常脑干听觉诱发电位（BAEP）值之间的关联（Wang等, 2022）。其他研究也一致报告了ASD儿童存在显著的潜伏期延长（Roth等, 2012；Talge等, 2018），Miron等（Miron等, 2016）进一步指出ASD儿童的潜伏期延长比典型发育儿童更慢，表明了发育轨迹的异常。这些发现共同表明ABR可能是非典型神经发育的潜在指标。

尽管具有这样的潜力，但由于分析上的限制，将ABR转化为强大的ASD筛查工具的努力一直受阻。传统的分析范式仅限于手动选择和统计比较少数离散的波形特征（如I波、III波、V波）。这种方法本质上是简化的，可能会忽略整个全频带ABR信号中包含的丰富诊断相关信息。大脑对声音的反应是一个动态过程，其细微之处不仅可能在时间域中编码，也可能在频率域中编码，而后者在以往的ASD-ABR研究中几乎被完全忽视。人工智能（AI）通过自动从复杂数据中学习复杂模式，有望克服这些限制。包括支持向量机和随机森林在内的机器学习模型在分类其他疾病（如听觉处理障碍Wimalarathna等, 2021）和自动波形标注（McKearney等, 2024）方面显示出潜力。此外，深度学习彻底改变了神经生理信号的分析，卷积神经网络（CNN）和长短期记忆（LSTM）网络在诊断神经系统疾病方面取得了显著成功（Xu等, 2024；Acharya等, 2024）。一个关键进展是变压器架构，其自注意力机制在建模序列数据中的长距离依赖关系方面表现出色。这使得变压器在多种医学波形任务中得到成功应用，从基于EEG的癫痫预测（准确率96.31%（Qi等, 2024）到心电图（ECG）中的睡眠呼吸暂停检测（Hou等, 2025）。Ji等（Ji等, 2024）的最新研究表明，变压器在ABR分析中的V波潜伏期提取任务中也具有潜力。同时，时域和频域特征的融合已成为提高EEG分类鲁棒性和性能的有效策略（Wang等, 2024；Cheng等, 2024），认识到两种信号表示中都包含互补信息。然而，这些先进范式之间的关键整合尚缺乏。尚未有模型结合使用变压器网络和整体时频融合来识别ASD。目前还没有设计出能够端到端地进行全频带ABR分析的模型，该分析能够协同利用时间波形及其时频表示中的细微模式进行ASD筛查。这一空白代表了未能充分利用ABR作为临床工具潜力的一种机会。

为解决这一空白，我们介绍了一种新型的双分支时频融合和基于变压器的网络（TF-TBN），这是首个旨在全面特征化ASD患者全频带ABR信号的AI模型。我们的主要目标不是仅仅关注分类性能，而是利用该模型作为发现工具，以识别与ASD患者改变的听觉脑干反应相关的时频特征。通过将模型可解释性与临床验证（基于80个代表性案例的手动注释）相结合，我们旨在为这一人群的听觉处理缺陷的生理学基础提供新的见解。具体来说，我们探讨了三个问题：（1）ABR的哪些时频特征对ASD具有最高的区分度？（2）这些特征与已建立的临床生物标志物（I波、III波、V波的潜伏期）有何关系？（3）这些特征对于ASD患者改变的听觉脑干时间模式和分布有何启示？这项工作有助于更好地理解ASD如何影响听觉系统，对基础听觉神经科学和临床实践都有重要意义。

**总体框架和研究设计**
本研究的主要目的是利用全频带ABR信号中丰富但未充分利用的信息，开发并验证一种新的AI模型用于早期ASD筛查。我们假设ASD与脑干听觉反应的时间顺序和频率组成异常有关，这可以通过整体时频分析来捕捉。为此，我们设计了一个双分支深度学习架构——时频融合ABR数据预处理。

**图3**展示了ABR信号的预处理过程和结果，包括提取80 dB nHL波形、通过SMOTE进行数据平衡以及通过CWT进行特征可视化。在80 dB nHL刺激下提取的原始ABR波形由于信号的非连续性而显示出不连续性。为解决这个问题，我们应用了膨胀操作来提高提取轮廓的连续性，然后通过SG滤波器去除高频噪声。

**讨论**
本研究首次利用深度学习框架对ASD患者的全频带ABR异常进行了全面特征化。我们的发现对听觉神经科学做出了两大贡献：首先，我们证明ASD与ABR时间上的显著异常有关，尤其是在III波和V波对应的时间窗口；其次，我们通过时频分析全面捕捉到了这些异常，揭示了超出传统方法的范围。

**伦理批准**
本研究已由正式组成的伦理委员会（华中科技大学同济医学院医学伦理委员会；黄石市妇幼保健院伦理委员会）进行了前瞻性审查和批准。

**未引用的参考文献**
Lanzino等, 2024; Liang等, 2024; Liu等, 2024; Ma等, 2023; Song等, 2021; Zhao等, 2024; Zhao等, 2023; Altaheri等, 2023; Garg等, 2024

**作者贡献声明**
陈迅：撰写——审阅与编辑、原始草稿撰写、可视化、方法论、正式分析、数据管理、概念化；
徐慧文：撰写——原始草稿撰写、可视化、方法论、概念化；
黄颖：撰写——原始草稿撰写、方法论、数据管理、概念化；
张萍：验证、监督、正式分析；
胡连婷：监督、正式分析；
朱凡凡：方法论、正式分析；
刘建华：数据管理；
徐海清：撰写——