种族因素会影响免疫介导的血小板减少性紫癜患者的无复发生存期

《Haematologica》：Ethnicity affects relapse-free survival in immunemediated thrombotic thrombocytopenic purpura

　　朱莉娅·韦辛格 | 弗洛里安·布兰查德 | 伯努瓦·苏宗 | 克里斯托夫·德利尼 | 杰汉·法德拉拉 | 弗朗索瓦·普罗沃 | 帕斯卡尔·普兰 | 马农·玛丽 | 大卫·里贝斯 | 加布里埃尔·乔克鲁恩 | 亚苏·德尔马斯 | 埃利·阿祖莱 | 伊加尔·本哈穆 | 马克西米利安·格拉尔 | 让-米歇尔·哈利米 | 莫利·勒·昆特雷克 | 奥德·塞维斯 | 托马斯·帕波 | 卡米尔·莱帕特 | 克莱尔·卡特里 | 保罗·科波
法国巴黎圣安东尼医院血液科和索邦大学血栓性微血管病变参考中心（AP-HP.6）

免疫介导的血栓性血小板减少性紫癜（iTTP）是由于ADAMTS13活性严重缺乏引起的，这种缺乏是由抗体介导的。B细胞耗竭剂利妥昔单抗可以有效恢复ADAMTS13活性，从而预防复发。然而，尽管根本原因尚不明确，但患者的复发风险似乎存在差异。初步报告表明，非洲血统可能与无复发生存期（RFS）较短有关。利用法国国家血栓性微血管病变参考中心的注册数据，进一步探讨了种族在急性期和预防性治疗中利妥昔单抗使用后对反应和RFS的影响。共有790名患者（134名非洲血统患者和656名欧洲血统患者）参与了这项研究。利妥昔单抗治疗至ADAMTS13活性恢复的时间在两组之间没有显著差异。但在首次利妥昔单抗治疗后的3年内，非洲血统患者的RFS明显低于欧洲血统患者（P<0.05）。多变量分析显示，非洲血统是复发的独立风险因素（风险比[HR]=1.36；P<0.05），此外男性性别（HR=1.21；P<0.05）和首次接受利妥昔单抗治疗的病症类型（复发性疾病 vs. 初始疾病，HR=1.62；P<0.05）也是风险因素。此外，无论种族如何，随着利妥昔单抗疗程的累积，复发时间逐渐缩短（P<0.05）。这些结果表明种族影响RFS，非洲血统患者更早复发，这可能意味着需要更密切地监测ADAMTS13活性，尤其是在高风险患者中。

**引言**
免疫介导的血栓性血小板减少性紫癜（iTTP）是一种罕见疾病，其特征是von Willebrand因子切割蛋白酶ADAMTS13（一种具有thrombospondin-1基序的解聚酶和金属蛋白酶，第13个成员）活性严重缺乏。ADAMTS13活性缺乏会导致微血管病性溶血性贫血、严重血小板减少和器官缺血性损伤。随着对iTTP发病机制认识的深入，越来越多地使用B细胞耗竭疗法（如利妥昔单抗）——无论是在急性期还是预防性治疗中，尤其是对于那些在随访期间ADAMTS13活性显著下降的患者（现在称为ADAMTS13复发）。利妥昔单抗治疗能迅速耗竭B细胞，从而有效预防大多数患者的复发。然而，约40%的患者仍需要进一步治疗，可能是由于临床情况或ADAMTS13复发；而另一些患者的ADAMTS13活性保持正常。患者对利妥昔单抗反应的这种异质性原因尚不清楚，但了解这一机制有助于实现个性化随访和免疫调节。最近在其他自身免疫性疾病中的研究发现，利妥昔单抗治疗后存在种族差异，这可能影响患者的反应。具体到iTTP，USTMA小组评估了种族对利妥昔单抗反应的不同影响，发现其对非洲血统患者的复发预防效果可能较差。此外，同一组还报告称，从第二次利妥昔单抗治疗开始，非洲血统患者的临床复发和/或ADAMTS13复发发生得更早。然而，这些研究通常没有进行定期ADAMTS13监测，而且只有少数前瞻性队列评估了ADAMTS13复发情况；而随着预防性治疗的常规使用，临床复发已较为罕见。在这种情况下，ADAMTS13复发可能更能反映长期结果。此外，这些数据仅来自美国，那里的医疗社会因素可能与其他地区不同，可能影响定期诊断程序、随访测量（如ADAMTS13监测）和新治疗选择的可用性。相比之下，法国的医疗体系提供全民覆盖，因此社会经济因素的影响可能相对有限。本文报告了一项大型法国患者队列的研究结果，探讨了种族在iTTP复发中的作用。

**方法**
收集了2000年10月至2023年7月期间在法国TMA参考中心（CNR-MAT；www.cnr-mat.fr）注册的成人iTTP患者的资料。本研究包括所有接受利妥昔单抗治疗的iTTP病例。iTTP的诊断基于TMA特征和确认的严重ADAMTS13缺乏（<10%）。ADAMTS13活性和抗ADAMTS13抗体的检测方法如前所述。排除标准、临床反应、缓解和复发的定义基于先前的研究，并在在线补充附录中详细说明。患者按自我报告的血统分类为非洲血统（包括撒哈拉以南和西印度血统）和欧洲血统。比较了两组患者在接受利妥昔单抗治疗后的结局，无论是急性期还是预防性治疗。主要终点是首次利妥昔单抗治疗后的无复发生存期（RFS）。次要终点包括第二次及以后利妥昔单抗治疗后的RFS，以及复发风险因素的评估。反应评估方法如前所述。ADAMTS13反应定义为ADAMTS13活性≥20%。计算了ADAMTS13 RFS（即下一次ADAMTS13复发的时间）、临床RFS（即下一次临床复发的时间）和综合RFS（即下一次临床和/或ADAMTS13复发的时间）。急性期和预防性治疗的具体方案详见在线补充附录。急性期利妥昔单抗的剂量为375 mg/m2，按照1-4-8-15天的方案静脉给药。预防性治疗在检测到ADAMTS13缺乏（<10%）后开始，剂量和给药方案一般为每周375 mg/m2，持续4周；之后，在评估利弊平衡后（即重复给药对高达50%的iTTP患者有感染风险，而单次给药可有效提高85%以上患者的ADAMTS13活性），改为单次给药375 mg/m2。

**统计分析**
对整个队列进行描述性统计，并按种族分组。连续变量以中位数和四分位数范围（IQR，25-75%）表示，并使用Wilcox-on-Mann-Whitney检验进行比较。分类变量以计数和百分比表示，并根据需要使用χ2或Fisher精确检验进行比较。统计分析的详细信息见在线补充附录。所有统计分析均使用R version 4.4.2 for macOS?（https://www.r-project.org，2024年10月访问）进行。所有P值均为双侧检验，显著性阈值设为P<0.05。

**伦理和患者同意声明**
本研究得到了巴黎皮蒂埃-萨尔佩特里埃尔医院伦理委员会（clinicaltrials.gov. Identifier: NCT00426686）、卫生当局和法国卫生部（P051064/PHRC AOM05012）以及法国数据保护局的批准。种族数据的收集和分析得到了法国鲍比尼阿维森医院伦理委员会（CLEA-2025-469）的批准。所有研究程序均符合《赫尔辛基宣言》。

**结果**
研究时，法国国家TMA注册中心共有3,565名TMA患者，其中1,141名为iTTP患者；其中942名在疾病急性期或预防性治疗期间接受了利妥昔单抗。排除152名患者（9名非非洲或欧洲血统，7名HIV感染未得到控制，15名数据不足；另外121名患者因随访时间少于6个月而未纳入研究）。最终分析了2000年至2023年间790名患者的1,347次治疗（详见流程图1）。134名（17%）患者为非洲血统（包括33名西印度血统患者），656名为欧洲血统患者。患者的基线特征（包括利妥昔单抗方案，4次给药 vs. 单次给药）相当（表1）。

**ADAMTS13对利妥昔单抗的反应**
无论种族如何，高达96%的患者在接受利妥昔单抗治疗后ADAMTS13活性达到≥20%（表2）。非洲血统患者和欧洲血统患者在ADAMTS13反应时间上没有差异（中位数分别为36天和37天；P=0.99；表2；图2）。两组随访时间相当（分别为47个月；IQR，25-95个月；和41个月；IQR，20-85个月；P=0.25），但复发率没有显著差异（P=0.083；表2），尽管非洲血统患者的总复发次数略高（P=0.053；表2）。首次利妥昔单抗治疗后，非洲血统患者的3年综合RFS显著低于欧洲血统患者（P=0.015；图3A）。

**复发风险因素**
为进一步评估种族对复发风险的累积影响，我们进行了按发作次数分层的多变量Prentice-Williams-Peterson分析，识别出非洲血统是综合复发的独立风险因素（风险比[HR]=1.50；95%置信区间[CI]：1.20-1.88；P<0.001）。其他独立风险因素包括男性性别（HR=1.24；95% CI：1.01-1.54；P=0.043）和首次接受利妥昔单抗治疗的病症类型（复发 vs. 初始疾病，所有累积复发事件，HR=1.61；95% CI：1.20-2.17；P=0.002；表3，图3B）。

**讨论**
在这项大规模、全国范围内的法国iTTP患者队列研究中，我们发现非洲血统患者接受利妥昔单抗治疗后无复发生存期（RFS）显著较短。这一关联在调整混杂因素后仍然存在，并且在整个治疗过程中都得到验证。重要的是，无论种族如何，利妥昔单抗后的ADAMTS13恢复时间没有差异，这表明早期治疗效果得以保持，但非洲血统患者的缓解持续时间可能较差。此外，无论种族如何，随着利妥昔单抗疗程的累积，复发时间逐渐缩短，突显了复发患者的疾病负担。我们的发现进一步证实了先前美国队列的研究结果，即种族差异影响iTTP患者的RFS。通过在不同的医疗和社会背景下复制和扩展这些发现，并进行系统的ADAMTS13监测，我们验证了非洲血统与复发风险增加之间的关联。然而，与之前的报告不同，我们发现复发时间的逐渐缩短与种族无关。这种差异可能是由于我们的研究样本量更大，统计功效更强。连续治疗次数与较短RFS之间的关联强调了个性化方法和随访期间定制ADAMTS13监测的重要性。

**结论**
不同种族导致RFS差异的机制尚不完全清楚。与其他免疫介导的疾病类似，可能的机制包括抗CD20治疗后B细胞恢复更快、B细胞亚群分布差异、HLA相关遗传倾向以及针对利妥昔单抗的免疫反应更频繁。值得注意的是，在非洲血统的患者中，保护性等位基因（如HLA-DRB1*04）的携带率较低。16 需要进一步开展结合免疫表型分析、药代动力学和基因组学的前瞻性研究。在此期间，对于非洲血统的患者，加强ADAMTS13的监测并采取有针对性的预防策略可能有助于降低复发风险。患者教育和提高依从性对于优化随访至关重要。在这方面，我们认为我们的研究结果有助于治疗医生更好地了解与较短ADAMTS13无复发生存期（RFS）相关的潜在风险因素，并据此调整ADAMTS13的监测方案以改善治疗效果。还应探索替代性或下一代免疫调节剂（如奥比奴珠单抗或抗CD38抗体）在该人群中的潜在作用。

我们的研究具有多个优势。这是迄今为止规模最大的研究，旨在探讨种族因素在iTTP（侵袭性T细胞淋巴瘤）复发中的影响，也是首个在欧洲背景下进行此类研究的项目。当前的分析基于一个特征明确、前瞻性的全国性注册数据。重要的是，所有患者都接受了定期的ADAMTS13监测，从而能够准确判断临床复发和ADAMTS13相关的复发情况。这种方法与以往仅关注临床复发的研究有所不同。尽管如此，仍存在一些局限性：种族信息是患者自我报告的，并被简化为几个分类，可能会掩盖组内异质性。此外，尽管法国的医疗体系提供全民覆盖，但未测量的社会健康决定因素仍可能影响治疗结果。最后，研究期间 rituximab 的用药方案发生了变化：最初几年采用每周一次的注射剂量，从2012年起改为一次性注射。不过，每周一次的注射方案仅涉及少数患者（<10%），且在这两个亚组中分布均匀；因此，这一最初更为密集的用药方案对我们的研究结论影响甚微。另一方面，可以考虑对非洲血统的患者使用更密集的rituximab用药方案，因为这些方案与更好的ADAMTS13无复发生存期相关。4,17

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图3. 使用rituximab后的无复发生存情况。(A) 三年总无复发生存率。(B) 根据种族划分的使用rituximab后的无复发生存率的累积函数。HR：风险比；CI：置信区间。
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图4. 连续使用rituximab治疗后的无复发生存情况。(A) 所有患者的总无复发生存率。(B) 非洲血统患者的无复发生存率。(C) 欧洲血统患者的无复发生存率。

总之，本研究指出，尽管初始反应相似，非洲血统仍是iTTP患者使用rituximab治疗后复发的独立风险因素。这些发现强调了将种族因素纳入风险分层模型的重要性，并支持定期进行ADAMTS13监测作为长期管理的基石，以便为高风险群体提供更加个性化的治疗方案，从而预防临床复发并优化治疗结果。

表4. 发作次数对后续复发风险的影响。

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