造血干细胞移植后的脂质代谢紊乱

《Haematologica》：Lipid dysregulation after hematopoietic stem cell transplant

　　简·库（Jane Koo）| 露西尔·兰根伯格（Lucille Langenberg）| 赵学恒（Xueheng Zhao）| 肯尼斯·R·塞切尔（Kenneth R. Setchell）| 凯利·E·莱克（Kelly E. Lake）| 内森·卢贝林（Nathan Luebbering）| 埃伦·沃尔特（Ellen Walter）| 亚当·莱恩（Adam Lane）| 卡西亚尼·C·迈尔斯（Kasiani C. Myers）| 达米恩·雷诺（Damien Reynaud）| 安东尼·萨布鲁尔斯基（Anthony Sabulski）| 阿什利·特乌辛克-克罗斯（Ashley Teusink-Cross）| 索纳塔·乔德勒（Sonata Jodele）| 斯特拉·M·戴维斯（Stella M. Davies）
**辛辛那提儿童医院医学中心骨髓移植和免疫缺陷科**

移植相关性血栓性微血管病（TA-TMA）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的一种严重并发症，主要由内皮损伤和补体激活引起。他汀类药物与其他药物联合使用在世界某些地区被广泛用于预防内皮损伤，但其作用机制尚未明确。我们假设脂质或其前体神经酰胺的失调可能是内皮损伤的重要机制，并且他汀类药物可能有助于改善这种功能障碍。我们测量了儿科和年轻成人allo-HSCT受者在基线和第14天时的血浆神经酰胺种类。那些后来发展为内皮损伤（表现为TA-TMA）的患者，其神经酰胺种类普遍升高。这些发现表明神经酰胺可作为内皮应激的标志物，促使我们探索他汀类药物预防是否能够有益地调节脂质和神经酰胺通路。我们还进行了一项单臂I期试验，评估他汀类药物普伐他汀对体内脂质和神经酰胺的改变，试验对象是因高身体质量指数而具有较高内皮损伤风险的患者。在发展为TA-TMA的患者中，多种神经酰胺种类升高，并且与ST2显著相关，但与sC5b-9无关。虽然神经酰胺在单变量模型中与TA-TMA相关，但在多变量分析中只有ST2保持显著意义。将神经酰胺水平纳入ST2的预测模型后，接收者操作特征曲线（ROC）分析中TA-TMA的预测能力仅有轻微提升。普伐他汀预防与脂蛋白和神经酰胺谱型的变化有关，这可能反映了其对内皮功能的调节作用。

**引言**
造血干细胞移植（HSCT）是治疗特定儿童恶性及良性血液系统疾病的唯一根治方法。尽管支持性和移植准备措施有所进展，但HSCT导致的威胁生命的并发症仍可引起较高的发病率和死亡率，这些并发症主要是由于内皮损伤引起的。内皮损伤在HSCT相关的损伤综合征（包括TA-TMA、静脉闭塞性疾病和移植物抗宿主病（GvHD）中起关键作用。这些并发症影响着高达70%的异基因HSCT患者。1., 2., 3. 内在的不可改变的风险因素（如种族）也会促进TA-TMA的发展和进展。4,5 我们之前曾报告，接受HSCT且体型指数（BMI）较高的儿童发生内皮损伤的风险增加。5 这一观察结果，结合使用肥胖小鼠模型进行的蛋白质组学研究（数据未显示），引起了我们对脂质代谢（特别是神经酰胺）在HSCT后不良结局中可能作用的研究兴趣。神经酰胺是内皮生物学和炎症信号传导的核心成分，他汀类药物对它们的调节作用引发了人们对其作为TA-TMA治疗靶点和预测生物标志物的兴趣。神经酰胺是一类多样的生物活性鞘脂，由鞘糖醇基团和脂肪酸链组成。6,7 神经酰胺在维持内皮屏障的稳态和完整性方面起着重要作用。8 神经酰胺水平升高会增加氧化应激，减少一氧化氮（NO）的产生，诱导线粒体功能障碍，并加剧内皮炎症。9 不同类型的神经酰胺根据其脂肪酸链长度具有不同的组织分布和功能。10 神经酰胺与多种炎症性疾病相关，包括系统性红斑狼疮（SLE）、糖尿病和心血管疾病，甚至与GvHD有关。11., 12., 13., 14. 有趣的是，鞘氨醇-1-磷酸受体（S1PR）调节剂（如Mocravimod）已被证明可以减弱T细胞向淋巴器官的迁移信号，并在鼠模型和人类研究中显示出减少GvHD的效果。15,16 这些发现提示神经酰胺可能是HSCT治疗的一个潜在靶点。13,16

除了神经酰胺外，其他脂质介质也可能影响移植结果。尽管人们越来越认识到脂质在血管炎症中的作用，但很少有研究探讨HSCT受者（尤其是在移植后早期内皮损伤发生时）的脂质组变化及其与临床结果之间的关联。以往的研究主要集中在晚期血脂异常的管理和移植后的长期心血管并发症上。17,18 例如，高密度脂蛋白（HDL）已在动脉粥样硬化的背景下被广泛研究，通常被认为具有抗炎和血管保护作用。19 然而，在某些病理条件下，HDL-C可能表现出促炎特性。20,21 目前还没有研究探讨HDL-C在HSCT中的功能作用及其与移植相关内皮并发症的关系。先前的研究表明，他汀类药物可以降低TA-TMA的发生率和严重程度，这可能是通过其对内皮的保护作用实现的。22 他汀类药物最初作为降脂药物开发，23 现在因其多方面的作用而被认可，包括调节神经酰胺及其代谢物谱型、通过增加NO的产生来改善内皮功能以及减少炎症信号传导。24., 25., 26., 27., 28., 29., 30., 31., 32., 33., 34., 35. 这些作用在HSCT背景下尤为重要，因为内皮损伤是TA-TMA发病机制的核心。我们评估了HSCT后儿童血液中的神经酰胺变化，以确定人类移植受者是否也存在类似的神经酰胺通路改变。我们还研究了发展为TA-TMA的HSCT受者与未发展为TA-TMA的受者之间移植后早期的神经酰胺和脂质谱型的差异，以及他汀类药物预防在儿童中的可行性和效果。

**方法**
**患者队列**
我们研究了2013年1月至2021年12月期间在辛辛那提儿童医院医学中心接受首次allo-HSCT的135名儿科和年轻成人患者中的神经酰胺种类。临床数据来自机构审查委员会（IRB）批准的数据库，血液样本在知情同意下收集并存储在IRB批准的存储库中。样本在基线（移植前准备阶段）和移植后第14天进行采集。

**移植相关性血栓性微血管病的诊断和风险分层**
通过每周的临床评估和实验室检测（乳酸脱氢酶[LDH]、裂细胞、尿蛋白/肌酐比值），对受者进行了前瞻性监测，监测时间从移植前准备阶段持续到移植后第100天。TA-TMA的诊断依据Jodele等人发布的实验室和临床标准进行。

**使用超高效液相色谱-质谱法进行神经酰胺分析**
血浆鞘脂（20 μL）采用改良的内室协议提取。37 采用超高效液相色谱（UHPLC）连接到三重四极杆质谱仪（Waters，美国米尔福德）进行定量分析，使用Acquity UHPLC CSH C18柱（2.1x100 mm，1.7 μm）。校准曲线在经过活性炭处理的血清中生成，并按照与患者样本相同的方法处理。色谱采用二元溶剂系统进行梯度洗脱（丙酮腈/水和异丙醇/丙酮腈，每种溶剂均含有10 mM甲酸铵和0.1%甲酸），流速0.4 mL/min，柱温55°C，总运行时间20分钟。数据在MassLynx 4.1软件中处理。

**普伐他汀预防在造血干细胞移植期间的安全性及可行性I期研究**
一项前瞻性I期试验（2023-2025；clinicaltrials.gov NCT05524246，IND #162341）评估了HSCT期间使用普伐他汀的预防效果。普伐他汀（0.2-0.4 mg/kg/天；根据钙调神经磷酸酶抑制剂的使用情况调整剂量）在住院患者入住前开始给药，并持续至移植后第35天。门诊患者在家中完成剩余剂量的服用，服药依从性记录在研究日记中。符合条件的患者年龄为2-25岁，根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的BMI标准属于超重/肥胖范畴，38 预计接受allo-HSCT，并能够服用肠内药物。排除标准包括对普伐他汀的过敏反应、AST/ALT >3倍正常上限、GFR <50 ml/min。

**主要终点**
安全性（根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准v5.0）和可行性（<70%的依从性或退出率）。依从性通过住院记录和日记进行评估。次要终点包括移植后第100天的TA-TMA发生率、急性GvHD和总体生存率。探索性终点包括脂质/脂蛋白的变化，并与20名历史上的BMI升高对照组进行比较。由于大多数患者接受夜间全肠外营养并含有脂质，样本通常在脂质输注后不久采集。为了减少混杂因素，分析侧重于个体内的变化，每位患者自身作为对照。

**统计分析**
所有可用的定量数据均纳入统计分析。由于数据分布偏斜，连续变量以中位数（四分位距[IQR]表示。连续变量总结为中位数（IQR），分类变量以频率（%）表示。Fisher精确检验和Wilcoxon检验分别用于比较分类变量和连续变量；Mann-Whitney U检验用于比较非配对组。在神经酰胺分析中，通过Benjamini-Hochberg方法控制假发现率，调整后的P<0.01视为显著；对于其他分析，P<0.05视为统计学显著。在普伐他汀试点试验中，预定的次要终点是移植后第100天的TA-TMA发生率。另外，在未接受普伐他汀的对照组中，我们计算了一年内TA-TMA的累积发生率。Gray的竞争风险方法估计了一年的TA-TMA累积发生率。分析使用R v3.5.1软件进行。

**结果**
**患者和移植特征**
表1显示了测量神经酰胺的初始HSCT队列的患者和移植相关特征，包括135名连续的allo-HSCT受者。大多数受者为白人，男性比例较高（54.1%）。大多数移植用于非恶性肿瘤 indications（71.9%）。大多数患者接受了无关供体移植（69.6%），骨髓是最常见的干细胞来源（51.9%）。

**造血干细胞移植后的血浆神经酰胺**
图1描述了HSCT后基线和第14天时的血浆神经酰胺水平。神经酰胺种类按脂肪酸链长度分类（例如，C16Cer、C18Cer）。C16Cer的基线浓度（中位数：122.4 nmol/L，范围：10-562.2 nmol/L）在移植后第14天显著升高（中位数：326.1 nmol/L，范围：142.5-928.9 nmol/L）（P<0.0001）（图1A）。C18Cer、C20Cer、C24:1Cer和C26:1Cer在移植后第14天的浓度也显著升高（图1B-E）。

**移植相关性血栓性微血管病中的血浆神经酰胺变化**
鉴于神经酰胺在促进内皮功能障碍中的作用，39 我们接下来研究了特定的神经酰胺改变是否与TA-TMA的发展相关，后者是一种由内皮损伤引起的并发症。图2显示了后来被诊断为TA-TMA的患者与未发展为TA-TMA的患者在移植后基线和第14天的神经酰胺种类浓度。我们原本预计TA-TMA患者的第14天神经酰胺水平会升高，但惊讶地发现，后来被诊断为TA-TMA的患者在基线时的神经酰胺水平也高于从未发展为TA-TMA的患者。虽然所有患者的第14天神经酰胺水平普遍升高，但TA-TMA患者的神经酰胺浓度更高（图2A-E）。在线补充表格S1和S2列出了患有TA-TMA和未患有TA-TMA的患者的所有测量神经酰胺的基线和第14天浓度。由于神经酰胺种类之间的相关性以及进行了多次比较，我们将统计显著性水平设定为P<0.01，在考虑特定神经酰胺种类对结果的贡献时应谨慎。在后来发展为TA-TMA的患者中，基线时显著升高的神经酰胺种类包括C16Cer、C18Cer、C20Cer、C22Cer和C24:1Cer。在移植后第14天，患有TA-TMA的患者C16Cer、C16-OHCer、C18Cer、C20Cer和C24:1Cer的浓度显著高于未发展为TA-TMA的患者（在线补充表格S2）。

**神经酰胺与移植相关性血栓性微血管病的单变量和多变量分析**
进行了单变量和多变量分析，以评估个别和多种神经酰胺种类与TA-TMA发展之间的关联（表2）。单变量分析显示C16Cer（比值比[OR]：3.44，95%CI：1.62-8.34；P=0.003）、C18Cer（OR：2.44，95%CI：1.33-5.07；P=0.009）、C20Cer（OR：2.41，95%CI：1.30-5.13；P=0.012）、C22Cer（OR：2.11，95%CI：1.20-4.17；P=0.17）、C24:1Cer（OR：2.61，95%CI：1.38-5.81；P=0.009）和C26:1Cer（OR：2.2，95%CI：1.28-4.10；P=0.007）与TA-TMA的风险增加相关。多变量分析显示，只有基线ST2与TA-TMA发病风险增加相关（OR：2.21，95%CI：1.07-5.25；P=0.047）。由于样本量有限以及ceramide种类之间可能存在多重共线性，我们构建了额外的模型，每次包括ST2和一种ceramide种类，以提高模型的可解释性（表2）。这项多变量分析表明，C16Cer（OR：2.77，95%CI：1.16-7.37；P=0.029）和C26:1Cer（OR：2.03，95%CI：1.06-4.16；P=0.04）与TA-TMA发病风险增加相关。总体而言，没有一种ceramide种类在预测TA-TMA未来风险方面优于ST2，这与接收者操作特征（ROC）分析的结果一致（在线补充图S1）。我们进行了类似的单变量和多变量分析，评估ceramide水平与GvHD之间的关联，但未观察到任何显著关联。

**造血干细胞移植期间普伐他汀预防的初步研究**
我们希望确定一种可以常规用于儿童的预防策略，以减轻至少部分由ceramide升高引起的内皮损伤。Ceramide存在于LDL颗粒中，而通过他汀类药物治疗降低胆固醇已被证明可以降低人体内的ceramide水平。选择普伐他汀是因为之前已有报道称，普伐他汀联合乌索地尔可以减少成人HSCT受者的TA-TMA发生率。

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**图2. 移植相关血栓性微血管病患者中的代表性ceramide变化。** 在无移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）（蓝色）和TA-TMA（红色）的患者中，基线和造血干细胞移植后第14天的C16Cer（A）、C18Cer（B）、C20Cer（C）、C24:1Cer（D）和C26:1Cer（E）的血浆浓度。数据以中位数和四分位数范围显示。**

在HSCT期间，25名BMI升高的患者（中位数BMI超过同年龄段的第85百分位）被纳入研究，其中20名患者能够评估研究终点。患者分布情况见在线补充图S2。普伐他汀组和他們按照BMI匹配的历史对照组的人口统计信息见表3。普伐他汀组在性别（45%女性，55%男性）上平衡分布，并且主要为白人（85%）。普伐他汀组中的大多数患者因恶性肿瘤（50%）或骨髓衰竭（25%）接受移植，移植时的中位年龄为15.5岁。普伐他汀组中的大多数患者接受了来自无关供体的完全匹配的移植（65%），骨髓或外周血同样被用作干细胞来源。预处理方案在清髓性和减强度方法之间平均分配。GvHD预防主要基于钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）（75%）。大多数患者（85%）采用肠内脂肪营养。普伐他汀组中有55%的患者发生了TA-TMA。普伐他汀组中有30%的患者在移植后第100天内出现了急性GvHD，其中大多数患者仅表现为I级急性GvHD（83.3%）。

每位患者平均接受了37剂普伐他汀（IQR：37-44）。整个组的中位药物依从率为83.4%（IQR：80-100%）。有5名患者因药物依从性低（<70%）而提前停药，他们在研究中被替换。

**不良反应**
普伐他汀被认为是安全且耐受性良好的。没有可归因于普伐他汀治疗的严重不良事件（SAE）发生。所有可能、大概或确定与普伐他汀治疗相关的SAE均在在线补充表S3中描述。只有一例4级ALT升高的情况可能归因于普伐他汀。该患者同时使用了其他具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚和泊沙康唑。停止这些药物后，患者的肝酶升高完全恢复，表明普伐他汀的可能作用较小。有一名患者可能有3级CPK升高，但这也得到了解决。没有其他可归因于普伐他汀的毒性事件。我们观察到3级急性肾损伤（N=4）、3级AST/ALT升高（N=18）和4级AST/ALT升高（N=2），但这些都确定不是由普伐他汀引起的。

**普伐他汀初步研究中的ceramide变化**
我们希望确定普伐他汀对ceramide水平的影响。仅在普伐他汀治疗的患者中进行了ceramide的靶向质谱分析，以评估其纵向变化；对照样本未使用该平台进行分析。我们测量了在初步分析中显示在TA-TMA患者中显著改变的特定ceramide种类水平（图3）。普伐他汀治疗患者的ceramide水平在移植后第14天从基线开始增加，这与我们在135名连续HSCT患者中的初始观察结果相似。普伐他汀治疗患者的C16Cer、C18Cer、C22Cer、C24:1Cer和C26:0Cer在移植后第14天的浓度显著高于基线，表明在这项有限的初步研究中，普伐他汀并未降低ceramide的升高。移植后第14天的C24Cer水平与基线相比没有差异。

**接受造血干细胞移植期间普伐他汀预防的患者中的脂质谱变化**
Ceramide与脂蛋白代谢和转运密切相关，而他汀类药物已知可以改变血浆脂蛋白水平，因此我们评估了普伐他汀预防期间脂质谱的变化。首先，我们测量了20名接受普伐他汀的HSCT受者和20名未接受普伐他汀的HSCT受者的HDL水平。测量时间点为基线及移植后第7天、第14天和第35天（图4）。普伐他汀受者的基线HDL水平（中位数：38 mg/dL，范围：19-87 mg/dL）与对照组（中位数：34 mg/dL，范围：15-62 mg/dL）之间没有差异（P=0.44）。所有普伐他汀受者的HDL水平在移植后第7天下降，并在第14天达到最低点。尽管有5名对照组的HDL水平在移植后第14天相比第7天有所增加，但两组之间的HDL水平差异无统计学意义（P=0.97）。到移植后第35天，普伐他汀治疗患者的HDL水平显著高于对照组（中位数：30.5 mg/dL，范围：6-71 mg/dL vs 对照组中位数：23 mg/dL，范围：8-53 mg/dL；P=0.05）。为了确保观察到的关联不是由普伐他汀预防引起的脂质途径调节所混淆，我们评估了未暴露于普伐他汀的患者（N=86）的脂质水平与TATMA风险之间的关系。基线HDL-C低于中位数的患者的1年累积发病率（CI）高于高于中位数的患者（50% vs 29%；P=0.20）（图5D），但这种差异无统计学意义。在移植后第14天，HDL-C低于中位数的患者的TA-TMA发病率低于高于中位数的患者（29% vs 50%；P=0.57）（图5E）。在所有脂质参数中，基线LDL-C水平低于中位数的患者与TA-TMA风险增加显著相关（P=0.01）（图5A）。在任何时间点，基于甘油三酯水平的TA-TMA发病率均无显著差异（图G，H）。

**在线补充图S3中提供了额外的脂质和甘油三酯水平。** 普伐他汀治疗患者的基线胆固醇水平（中位数：115.5 mg/dL，范围：39-355 mg/dL）低于对照组（中位数：144.5 mg/dL，范围：95-193 mg/dL），但这种差异无统计学意义（P=0.07）。普伐他汀治疗患者的胆固醇水平在移植后第7天显著高于基线（中位数：154.5 mg/dL，范围：103-209 mg/dL；P=0.02），而对照组的水平与基线相似（中位数：152 mg/dL，范围：109-273 mg/dL；P=0.19）。普伐他汀治疗患者在移植后第14天的总胆固醇水平显著升高（中位数：216 mg/dL，范围：77-405 mg/dL）（对照组中位数：150 mg/dL，范围：71-227 mg/dL；P=0.03）。移植后第35天的胆固醇水平在两组之间无差异（普伐他汀组：200 mg/dL，范围：200-460 mg/dL vs 对照组：162.5 mg/dL，范围：104-238 mg/dL；P=0.21）。普伐他汀患者的基线甘油三酯水平显著降低（中位数：78 mg/dL，范围：39-122 mg/dL vs 对照组：126.5 mg/dL，范围：55-564 mg/dL；P=0.006）。普伐他汀组的患者在移植后第14天的甘油三酯浓度总体上显著高于基线（中位数：66 mg/dL，范围：20-134 mg/dL）（P<0.0001），并在移植后第14天（中位数：175.5 mg/dL，范围：87-979 mg/dL）和第35天（中位数：280 mg/dL，范围：74-831 mg/dL）也显著升高。由于本研究中的大多数儿童接受了包括脂质输注在内的肠内营养，这些数据需要谨慎解读，因为我们无法区分这种输注的效果与HSCT过程或他汀类药物使用的影响。

**表3. 普伐他汀治疗患者和对照组的人口统计信息和移植特征。** 普伐他汀治疗患者的基线低密度脂蛋白（LDL）水平较高（中位数：144 mg/dL，范围：70-228 mg/dL）（对照组：中位数：77 mg/dL，范围：51-118 mg/dL；P<0.0001），但其原因尚不清楚。普伐他汀组的LDL水平在移植后第7天显著降低（中位数：93 mg/dL，范围：29-151 mg/dL；P<0.0001），而对照组保持相似（中位数：83 mg/dL，范围：44-196 mg/dL；P=0.31）。普伐他汀组在移植后第14天的LDL水平（中位数：82 mg/dL，范围：22-176 mg/dL）以及移植后第35天的LDL水平始终低于对照组。在移植后第14天，普伐他汀治疗患者的LDL水平显著升高（中位数：129.5 mg/dL，范围：129.5-222 mg/dL）（对照组：中位数：82 mg/dL，范围：22-176 mg/dL；P=0.002）。同样，在移植后第35天，普伐他汀治疗患者的LDL水平显著升高（中位数：166.5 mg/dL，范围：84-242 mg/dL）（对照组：中位数：84.5 mg/dL，范围：42-156 mg/dL；P<0.0001）。

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**图3. 普伐他汀初步研究中的ceramide浓度变化。** （A-F）普伐他汀治疗患者在基线和移植后第14天的ceramide种类通过质谱法定量。显示了所有普伐他汀治疗患者在移植前后的C16Cer、C18Cer、C20Cer、C22Cer、C24Cer、C24:1Cer和C26Cer的血浆浓度（中位数和四分位数范围）。没有对照组的ceramide数据。（E和F）值得注意的是，长链ceramide C24和C26在普伐他汀作用下降低，而其他种类增加。每条彩色线条代表一位患者及其HDL-C水平随时间的变化情况。(C)展示了基线时、第7天、第14天和第35天HDL-C浓度的比较结果。在这项针对口服疗法的儿科试验中，药物依从性符合预期，有5名患者因依从性差而停止使用普伐他汀。我们观察到，在使用普伐他汀的患者中，从基线到第14天，神经酰胺水平有所增加，这与未使用他汀类药物的患者相似，这表明神经酰胺的修饰可能不是基于他汀类药物的内皮保护作用的重要部分。与此同时，普伐他汀治疗会导致HDL-C、LDL-C、总胆固醇和甘油三酯水平波动。有趣的是，我们发现较低的基线LDL水平与移植相关血栓微血管病(TA-TMA)的累积发病率显著相关，这一发现与传统理解相反，但得到了新兴文献的支持。47, 48 已知氧化LDL (oxLDL) 直接介导内皮激活，促进白细胞粘附，并通过解除eNOS的偶联作用损害一氧化氮信号传导。49 然而，天然LDL也具有关键的生理作用，包括输送富含抗氧化剂的物质和膜成分，这些可能作为对抗氧化和炎症损伤的缓冲剂。因此，基线LDL水平过低可能反映了内皮的脆弱性，从而在移植相关压力下更容易发生TA-TMA。这一观察结果强调了进一步研究的必要性，以探讨极低LDL水平，尤其是在免疫激活和内皮压力背景下，是否可能带来不利影响。

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图5. 基线低密度脂蛋白胆固醇水平较低与造血干细胞移植后1年内移植相关血栓微血管病的累积发病率增加有关。展示了造血干细胞移植（HSCT）后一年内移植相关血栓微血管病（TA-TMA）的累积发病率，并按血脂水平分层。(A, D, G) 曲线表示基线高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯水平高于中位数（虚线）或低于中位数（实线）的患者。(B, E, H) 曲线显示基于HSCT后第14天相同血脂参数的TA-TMA发病率。观察到基线LDL-C水平较低与TA-TMA发病率增加之间存在显著关联（见A图：P=0.01），而其他血脂指标则未显示出统计学上的显著关联。累积发病率的差异通过Gray检验进行评估。(C, F, I) 显示了整体生存曲线。

我们的研究既有优点也有局限性。在我们的相关生物学研究中，这是首次报告神经酰胺与HSCT后内皮损伤之间的联系。同时，I期初步试验也证明了普伐他汀预防在儿科人群中是可行且安全的，并且能够产生可测量的神经酰胺和血脂谱的变化。尽管使用基线值作为内部控制可以减少部分来自全胃肠外营养(TPN)的混淆因素，但静脉注射脂质对循环脂质种类带来的残留影响仍无法完全排除。其他局限性包括相关研究为观察性研究，且I期初步研究规模较小且非随机化。这突显了需要进行更大规模、随机化的II期研究，结合纵向脂质和神经酰胺分析来验证这些发现。此类试验对于确定脂质重塑与内皮完整性在TA-TMA发病机制中的相互作用至关重要。

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