心血管-肾脏-代谢综合征与房颤患者临床结局之间的关联：来自COOL-AF登记研究的见解

《Heart Rhythm》：Association between Cardiovascular-Kidney-Metabolic syndrome and clinical outcomes in Patients with Atrial Fibrillation: Insights from COOL-AF registry

　　**Arjbordin Winijkul | Ahthit Yindeengam | Gregory Y.H. Lip | Rungroj Krittayaphong**
**泰国曼谷玛希隆大学Siriraj医院医学院内科心脏病学系**

**摘要**
心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征最近被提出，以强调这些器官系统在疾病自然进程和临床结果之间的相互联系。本研究旨在探讨CKM综合征与心房颤动（AF）患者临床结果之间的关联。

**方法**
利用前瞻性全国性的COOL-AF登记数据，将根据共识定义将患者分类为不同的CKM阶段。主要终点包括全因死亡率、中风和系统性栓塞、大出血以及心力衰竭。同时，研究探索了基于“心房颤动更好的护理（ABC）”路径的整体或综合护理管理对临床结果的影响。

**结果**
在3235名AF患者中（平均年龄67.9岁，标准差11.2岁；42.2%为女性），CKM阶段0、1、2、3和4的比例分别为4.4%、5.1%、30.9%、12.1%和47.5%。CKM阶段的进展与主要结局发生率逐步增加相关（与CKM阶段0-1相比，调整后的风险比分别为CKM阶段2为1.60，CKM阶段3为2.24，CKM阶段4为2.88）。其中，CKM阶段4患者的心力衰竭风险最高（风险比7.54，95%置信区间2.79-20.40）。遵循ABC路径的患者临床结果有所改善（风险比0.60，95%置信区间0.49-0.73）。

**结论**
在AF患者中，较高的CKM综合征阶段与更严重的AF相关临床结果（尤其是心力衰竭）相关。特别是对于CKM综合征晚期患者，综合护理可以改善临床结果。

**引言**
心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征是一个新近提出的术语，旨在提高人们对过量/功能障碍性脂肪、肾功能障碍与心血管疾病发病率和死亡率之间关系的认识。这种过量/功能障碍性脂肪会导致糖尿病、高血压和血脂异常等常见疾病，进而发展为慢性肾脏疾病，最终引发心血管疾病。心房颤动（AF）被认为是这种临床复杂性的一个结果。确实，肥胖与AF的发生存在剂量-反应关系；糖尿病、高血压和/或CKD的存在也与新发AF的风险增加有关。然而，并非所有新发AF病例都源于CKM的进展，因为约有2%的AF患者在发病前没有这些并发症。因此，一个重要的临床问题是：“AF患者中CKM综合征的存在是否会影响AF相关的结局？”

**方法**
使用泰国针对非瓣膜性心房颤动患者的抗凝药物使用和最佳INR水平的前瞻性多中心登记数据（COOL-AF）进行研究。该研究获得了中央研究伦理委员会（CREC）的批准（批准编号CREC 003/2014）。所有患者在参与前均签署了书面知情同意书。研究对象纳入时间为2014-2017年。详细的纳入和排除标准详见先前文献。

**结果分析**
根据AHA的定义，将患者分为不同的CKM阶段：
- CKM阶段1：仅超重/肥胖，无其他代谢因素和/或CKD（eGFR < 60 ml/min2）
- CKM阶段2：存在代谢风险因素（如代谢综合征、高血压、糖尿病）和/或CKD（eGFR < 60 ml/min2）
- CKM阶段3：在存在代谢风险因素（代谢综合征、高血压、糖尿病）和/或CKD的情况下，有亚临床动脉粥样硬化性心血管疾病或亚临床心力衰竭的证据
- CKM阶段4：在存在代谢风险因素和/或CKD的情况下，有临床心血管疾病（如冠心病、心力衰竭、中风或外周动脉疾病）的证据

由于CKM阶段0（n = 141）和阶段1（n = 164）的患者人数较少，我们将这两个阶段合并为CKM阶段0-1（n = 305）。将患者分为不同CKM类型：仅患有心血管疾病、仅患有代谢紊乱、仅患有肾脏疾病以及同时患有多种类型的患者（见补充表1）。我们还比较了各CKM阶段中中风的严重程度（数据基于登记数据库中的改良Rankin量表）。

**护理管理**
当时，建议对AF患者采用基于“心房颤动更好护理（ABC）”路径的整体或综合护理管理。为了评估遵循指南管理是否会影响CKM阶段相关的结局，我们将患者分为遵循ABC路径和未遵循ABC路径的两组。ABC路径的遵循标准包括：
1. 男性CHA2DS2-VASc评分≥1或女性评分≥2时给予口服抗凝剂；
2. EHRA症状评分≤2；
3. 患有高血压、冠心病、心力衰竭、糖尿病和血脂异常等并发症的患者得到治疗并得到良好控制。

**主要结局**
主要终点包括全因死亡率、中风和系统性栓塞、大出血以及心力衰竭。次要结局包括心肌梗死和心血管死亡。

**统计分析**
使用描述性统计方法分析基准人口统计数据和临床数据。连续数据以“平均值±标准差”表示，分类数据以数字和百分比展示。通过单因素ANOVA比较不同CKM阶段的患者数据，使用卡方检验比较分类数据。临床结果（包括主要结局、中风和系统性栓塞、死亡、出血及心力衰竭）按每100患者年计算，采用Poisson分布。进行单变量和多变量Cox比例风险模型分析。为减少模型过拟合的风险，我们评估了变量之间的相关性，并选择了与主要结局有统计学关联的变量（p<0.1）进行多变量分析。此外，使用ENTER算法而非反向选择法构建多变量模型，并通过每变量事件数判断模型是否适用。相关性检验表明所有变量的VIF值均小于10，符合要求。复合结局的EPV为27.8，也在可接受范围内。由于许多变量（性别、BMI、CAD史、中风或PAD史、肾功能、高血压、糖尿病和超声心动图参数）属于CKM分类的一部分，因此在多变量模型中使用了其余变量（年龄、心房颤动类型、吸烟史、出血史、抗血小板药物使用情况、抗凝药物）。

**表1. 研究人群的基线特征**

| 变量 | 所有患者（n = 3,235） | CKM阶段0-1（n = 305） | CKM阶段2（n = 1,001） | CKM阶段3（n = 392） | CKM阶段4（n = 1,537） |
|--------------|------------|----------------|----------------|-----------------|-----------------|
| 年龄（岁） | 67.9±11.2 | 61.2±11.8 | 68.5±10.3 | 67.9±10.9 | 69.0±11.3 |
| 女性比例 | 42.2% | 42.3% | 44.3% | 48.2% | 39.3% |
| BMI ≥ 23 kg/m2 | 70.7% | 53.8% | 71.6% | 70.9% | 73.4% |
| AF诊断后时间（年） | 3.4±4.3 | 2.9±3.9 | 3.4±4.4 | 3.5±5.0 | 3.4±4.2 |
| 心房颤动类型 | 1105（34.2%） | 136（44.6%） | 379（37.9%） | 136（34.7%） | 454（29.5%） |
| 持续性/永久性AF | 2130（65.8%） | 169（55.4%） | 622（62.1%） | 256（65.3%） | 1083（70.5%） |
| 症状性AF | 2483（76.8%） | 254（83.3%） | 766（76.5%） | 296（75.5%） | 1167（75.9%） |
| 心力衰竭史 | 844（26.1%） | 0（0.0%） | 0（0.0%） | 0（0.0%） | 844（54.9%） |
| 冠心病史 | 517（16.0%） | 0（0.0%） | 0（0.0%） | 517（33.6%） | <0.001 |
| 缺血性中风/TIA史 | 546（16.9%） | 0（0.0%） | 0（0.0%） | 546（35.5%） | <0.001 |
| 外周动脉疾病 | 42（1.3%） | 0（0.0%） | 0（0.0%） | 42（2.7%） | <0.001 |
| 肾功能 | eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m2 | 2013（62.2%） | 305（100%） | 638（63.7%） | 232（59.2%） |
| eGFR 30-60 ml/min/1.73 m2 | 1068（33%） | 0（0.0%） | 363（36.3%） | 87（22.2%） | <0.001 |
| eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 | 154（4.8%） | 0（0.0%） | 0（0.0%） | 73（18.6%） | <0.001 |
| 高血压 | 2330（72%） | 0（0.0%） | 852（85.1%） | 308（78.6%） | <0.001 |
| 糖尿病 | 839（25.9%） | 0（0.0%） | 266（26.6%） | 102（26.0%） | <0.001 |
| 吸烟史 | 628（19.4% | 51（16.7%） | 155（15.5%） | 68（17.3%） | <0.001 |
| 血脂异常 | 1873（57.9%） | 68（22.3%） | 594（59.3%） | 211（53.8%） | 1000（65.1%） |
| 出血史 | 311（9.6%） | 8（2.6%） | 86（8.6% | 189（12.3%） | <0.001 |
| 心脏植入电子装置 | 331（10.2% | 25（8.2%） | 104（10.4% | 47（12%） | 155（10.1%） |
|甘油三酯 ≥ 135 mg/dL | 511（15.8%） | 0（0.0%） | 212（21.2%） | 58（14.8%） | <0.001 |
| 超声心动图参数 | LVEF 60.6±13.5 | 65.0±7.0 | 66.4±7.3 | 58.0±14.6 | 56.5±15.6 |
| LVEF ≤ 50% | 551（17%） | 0（0.0%） | 116（29.6%） | 435（28.3%） | <0.001 |
| LVMI | 133.0±96.8 | 79.0±13.5 | 83.4±17.2 | 141.4±57.3 | 142.4±121.9 |
| LVMI升高 | 371（11.5%） | 0（0%） | 159（40.6%） | 212（13.8% | <0.001 |
| LAVI | 48.3±17.6 | 26.1±2.4 | 23.0±5.7 | 49.7±18.1 | 48.7±16.8 |
| CHA2DS2-VASc评分 | 3.1±1.7 | 0.9±0.9 | 2.5±1.2 | 2.6±1.3 | 4.1±1.5 |
| INR范围 | 52.2±27.4 | 56.9±29.5 | 53.8±27.8 | 49.5±27.2 | 51.4±27.0 |

**讨论**
CKM分级越高，AF相关临床结局（尤其是心力衰竭）的风险越大。尤其是对于CKM综合征晚期患者，综合护理可改善临床结果。调整后模型：年龄≥65岁，房颤为阵发性、持续性或永久性，有症状的AF，心脏植入电子设备使用者，吸烟者，有出血史者，使用抗血小板药物或抗凝药物者

| 结果 | 调整前 | 调整后 | 危险比（95% CI） | P值 |
|--------|--------|--------|--------------|--------|
| 复合结局 | 8.26 (7.65-8.87) | 8.26 (7.65-8.87) | 0.001 |
| CKM阶段0-1 | 2.99 (1.82-4.16) | 2.99 (1.82-4.16) | - | - |
| CKM阶段2 | 6.16 (5.20-7.12) | 6.16 (5.20-7.12) | 2.01 (1.32-3.07) | 0.001 |
| CKM阶段3 | 7.85 (6.17-9.53) | 7.85 (6.17-9.53) | 2.82 (1.80-4.41) | <0.001 |
| CKM阶段4 | 10.85 (9.82-11.87) | 10.85 (9.82-11.87) | 3.87 (2.59-5.80) | <0.001 |
| 全因死亡 | 3.99 (3.58-4.40) | 3.99 (3.58-4.40) | - | - |
| CKM阶段0-1 | 1.53 (0.70-2.35) | 1.53 (0.70-2.35) | - | - |
| CKM阶段2 | 2.66 (2.05-3.27) | 2.66 (2.05-3.27) | 1.71 (0.95-3.08) | 0.077 |
| CKM阶段3 | 4.36 (3.14-5.58) | 4.36 (3.14-5.58) | 3.07 (1.66-5.65) | <0.001 |
| CKM阶段4 | 5.20 (4.52-5.88) | 5.20 (4.52-5.88) | 3.64 (2.08-6.37) | <0.001 |
| CV死亡 | 1.29 (1.05-1.52) | 1.29 (1.05-1.52) | - | - |
| CKM阶段3 | 0.89 (0.53-1.24) | 0.89 (0.53-1.24) | 1.85 (0.64-5.32) | 0.257 |
| CKM阶段4 | 1.34 (0.66-2.01) | 1.34 (0.66-2.01) | 3.04 (1.01-9.16) | 0.048 |
| CKM阶段0-1 | 1.68 (1.29-2.07) | 1.68 (1.29-2.07) | 3.81 (1.39-10.43) | 0.009 |
| CKM阶段2 | 1.28 (0.85-1.70) | 1.28 (0.85-1.70) | 1.51 (0.67-3.40) | 0.324 |
| CKM阶段3 | 0.99 (0.40-1.57) | 0.99 (0.40-1.57) | 1.28 (0.50-3.30) | 0.609 |
| CKM阶段4 | 1.78 (1.38-2.18) | 1.78 (1.38-2.18) | 2.29 (1.06-4.97) | 0.036 |
| 严重出血 | 2.16 (1.86-2.47) | 2.16 (1.86-2.47) | 0.004 | - |
| CKM阶段0-1 | 0.59 (0.07-1.10) | 0.59 (0.07-1.10) | - | - |
| CKM阶段2 | 2.31 (1.73-2.89) | 2.31 (1.73-2.89) | 3.84 (1.54-9.55) | 0.004 |
| CKM阶段3 | 2.26 (1.37-3.14) | 2.26 (1.37-3.14) | 4.10 (1.57-10.70) | 0.004 |
| CKM阶段4 | 2.36 (1.90-2.82) | 2.36 (1.90-2.82) | 4.26 (1.74-10.46) | 0.002 |
| 心力衰竭 | 2.77 (2.42-3.12) | 2.77 (2.42-3.12) | 0.01 | - |
| CKM阶段0-1 | 1.24 (0.81-1.66) | 1.24 (0.81-1.66) | 2.56 (0.91-7.22) | 0.076 |
| CKM阶段3 | 2.20 (0.78-6.23) | 2.20 (0.78-6.23) | 1.31 (0.72-2.36) | 0.137 |
| CKM阶段4 | 2.75 (1.77-3.74) | 2.75 (1.77-3.74) | 6.22 (2.19-17.66) | 0.001 |
| CKM阶段4 | 4.24 (3.61-4.87) | 4.24 (3.61-4.87) | 9.52 (3.53-25.65) | <0.001 |
| CKM阶段0-1 | 7.54 (2.79-20.40) | 7.54 (2.79-20.40) | <0.001 | |

**注释：**
1. 表格中的数据反映了不同CKM阶段患者发生临床结局的风险比和P值。
2. “CKM阶段0-1”指的是CKM评分在0到1之间的患者，“CKM阶段2”指的是评分在2到3之间的患者，依此类推。
3. “复合结局”包括全因死亡、中风和系统性栓塞、严重出血以及因心力衰竭住院等事件。
4. 危险比（HR）和95%置信区间（CI）用于表示结果的统计显著性。
5. P值小于0.01表示结果具有统计学意义。

**图1：**图形展示了不同CKM阶段之间的临床结局发生率及显著差异。A) 主要结局（全因死亡、中风和系统性栓塞、严重出血以及心力衰竭住院的复合指标）；B) 全因死亡；C) 中风和系统性栓塞；D) 严重出血；E) 因心力衰竭住院。
6. 在主要结局的各个组成部分中，死亡是最常见的事件（每100人年发生3.99次，95% CI为3.58–4.40次）。随着CKM阶段的增加，死亡风险逐渐上升（CKM阶段2的风险比为1.71，95% CI为0.95–3.08；CKM阶段4的风险比为3.64，95% CI为2.08–6.37）。
7. 心力衰竭是第二常见的事件（每100人年发生2.77次，95% CI为2.42–3.12），且与CKM阶段的进展有最强的关联（CKM阶段2的风险比为2.56，95% CI为0.91–7.22；CKM阶段3的风险比为6.22，95% CI为2.19–17.66；CKM阶段4的风险比为9.52，95% CI为3.53–25.65）。
8. CKM阶段较晚（3-4期）的患者更容易发生中风和系统性栓塞，但每次CKM阶段进展所带来的风险增量不太明显。

**额外分析：**
我们进一步分析了CHA2DS2-VA评分、HAS-BLED评分、治疗范围内时间（TTR）以及特定药物（如醛固酮拮抗剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂SGLT2i）对AF患者结局的影响。结果见补充图2。CKM阶段3-4与这些特定因素在复合结局上没有显著交互作用。

**CKM域的类型和数量对临床结局的影响：**
图2展示了患者在各个CKM域及其组合中的分布情况。图3显示了各个CKM域及其组合对临床结局的影响。肾脏域与不良结局的关联最为强烈（风险比为2.29，95% CI为1.97–2.66）。仅有代谢域的患者风险略有增加，但无统计学意义（风险比为1.16，95% CI为1.85–1.58）。心血管和肾脏域的组合与最高风险相关（风险比为6.23，95% CI为3.12–12.46）。

**依从性对ABC通路的影响：**
在CKM阶段0-2的患者中，遵循ABC通路的患者与不遵循ABC通路的患者相比，主要结局相似（风险比为1.01，95% CI为0.75–1.35，p=0.952）。在CKM阶段3-4的患者中，遵循ABC通路的患者主要结局更好（风险比为0.60，95% CI为0.49–0.72，p < 0.001）。

**结论：**
（此处可添加摘要性结论，例如：）本研究揭示了CKM综合征的晚期阶段在AF患者中的普遍性，以及其与不良结局的关联。遵循ABC通路能改善AF患者的临床结局，尤其是在CKM阶段较晚的患者中。此外，肾功能不全增加了AF相关的风险，尤其是心力衰竭的风险。这些发现进一步强调了综合管理（如ABC通路）在降低不良结局方面的作用。这在多病共患的患者中表现得尤为明显，在mAFA-II试验中，通过干预ABC通路显著降低了主要不良结局的发生率。将CKM综合征视为房颤（AF）患者的一个潜在治疗靶点，有许多可用的药物可以直接或间接作用于代谢和/或肾脏系统，以改善心血管结局。例如，SGLT2抑制剂已被证明对有无糖尿病的患者都有益处，能够改善心力衰竭的结局，并降低房颤首次发作的风险。非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）Finerenone可以缓解蛋白尿，改善肾功能和心力衰竭，并减少新发房颤的发生。对于同时患有房颤和肥胖的患者，随机对照试验（RCTs）已经评估了减重对房颤治疗的效果。确实，显著的体重减轻可以减缓房颤的进展，提高患者的功能能力，并改善超声心动图参数（左房体积、心室厚度、左心室容积和舒张功能）。从这项研究中可以看出，无论患者的卒中风险、出血风险、是否使用SGLT2抑制剂或螺内酯以及华法林的控制质量如何，CKM分期的风险差异均没有变化。

由于COOL-AF研究并非专门为研究CKM综合征而设计，因此在将患者分类为不同CKM分期时存在一些局限性。首先，我们没有收集患者的腰围和蛋白尿情况，而且由于大多数患者没有进行无症状心血管疾病（CVD）筛查，亚临床的ASCVD可能被低估了。因此，该数据集无法计算10年内的心血管风险。其次，这项研究仅展示了基线时房颤与CKM综合征存在之间的关联，并进行了3年的随访。第三，患者群体为亚洲人（即泰国人），鉴于种族差异在临床流行病学和房颤相关临床结局方面的影响，需要进一步在非亚洲人群中进行研究。最后，我们的结果显示，慢性肾脏病（CKD）的存在使复合不良结局的风险翻倍。由于缺乏关于eGFR超过60 ml/min的患者尿液蛋白排泄量的信息，CKD对不良结局的影响可能被低估了。

结论：在房颤患者中，晚期CKM综合征较为常见，且CKM综合征的晚期阶段与更高的房颤相关临床结局风险相关，尤其是心力衰竭的风险。特别是对于晚期CKM综合征患者，综合护理可以改善临床结局。