ETHIZIA与TachoSil在开放性肝手术止血中的安全性和有效性：一项随机对照多中心试验

《HPB》：Safety and Effectiveness of ETHIZIA Versus TachoSil for Hemostasis During Open Liver Surgery: a Randomized Controlled Multicenter Trial

　　詹姆斯·V·古拉拉（James V. Guarrera）|纳夫普里特·考尔（Navpreet Kaur）|科内利斯·维尔霍夫（Cornelis Verhoef）|伊万·岑德哈斯（Ivan Zendejas）|让·博塔（Jean Botha）|苏奥米·M.G. 福拉申（Suomi M.G. Fouraschen）|弗拉维奥·帕特诺（Flavio Paterno）|弗兰克·皮安卡（Frank Pianka）|罗伯特·J·波特（Robert J. Porte）|本杰明·萨姆斯坦（Benjamin Samstein）|琳达·谢尔（Linda Sher）|杰森·R·韦伦（Jason R. Wellen）|约翰·C.M.E. 本德（Johan C.M.E. Bender）|英格丽德·福萨纳（Ingrid Fossan）|斯图尔特·J·黑德（Stuart J. Head）|约翰内斯·H.W. 德·威尔特（Johannes H.W. de Wilt）

美国加利福尼亚州南加州大学凯克医学中心腹部器官移植及肝胆/胰腺外科部门
地址：1510 San Pablo Street, Los Angeles, California 90033

**摘要**
肝脏手术存在显著的围手术期出血风险。这项随机临床试验比较了新型 highly 适应性止血贴片 ETHIZIA 与当前标准护理方法在开放式肝脏手术中的安全性和有效性。

**方法**
132 名成年患者被随机分为两组（1:1），一组使用 ETHIZIA，另一组使用 TachoSil，用于治疗肝脏切缘平面上的一个或多个出血点（TBS）。研究目的是证明 ETHIZIA 在应用后 3 分钟内的止血成功率不逊于（非劣效性边际为 10%），并进一步证明其优于 TachoSil。

**结果**
对于首次治疗的出血点：
- 按照方案设置，ETHIZIA 组有 87 名患者，TachoSil 组有 43 名患者；
- ETHIZIA 的 3 分钟止血成功率既不逊于（p<0.0001）也优于（p=0.0038）TachoSil（分别为 93.1% 和 76.7%）；
- ETHIZIA 的止血中位时间显著更短（0.5 分钟 vs 3.0 分钟，p<0.0001）；
- ETHIZIA 的失败率和补救率（1.1% vs 3.4%）均低于 TachoSil（7.0% vs 11.6%）。
- 包括额外治疗的出血点在内，ETHIZIA 的总体疗效结果与 TachoSil 相似（ETHIZIA 组 139 个出血点，TachoSil 组 59 个出血点）。
- 虽然 ETHIZIA 治疗组中胆汁/非胆汁性液体积聚更常见，但多变量回归分析显示这主要是由手术因素引起的，与止血装置无关联。

**结论**
ETHIZIA 在开放式肝脏手术中表现出快速且可靠的止血效果，是一种有价值的、安全的新型止血剂。

**临床试验注册**
该试验在 ClinicalTrials.gov 上注册，注册号为 NCT05385952。

**引言**
手术出血仍然是影响患者预后和医疗资源的重要问题。虽然标准的外科止血方法是有效止血的基础，但辅助性局部止血剂（THAs）的重要性日益增加。最佳止血剂的选择取决于手术情况和其作用机制，这强调了需要针对特定出血情况定制止血剂。肝脏手术的围手术期出血风险较高，大范围手术后的死亡率可能高达 56%。尽管有先进的外科和血管控制技术，但由于肝脏的窦状血管结构、较大的切割区域以及可能存在出血倾向的肝病，肝出血仍难以控制。虽然大多数管腔结构可以通过结扎或电灼术控制，但广泛渗血情况更适宜使用止血剂，据估计 50-60% 的肝外科医生会使用止血剂。2020 年的一项网络荟萃分析认为纤维蛋白贴片效果最好且易于使用，这反映了人们对适用于解剖结构复杂部位的先进止血/封闭贴片的兴趣日益增长。ETHIZIA（原名 GATT-patch）是一种新型可吸收止血贴片，由明胶纤维基载体制成，并浸渍了合成活化聚合物颗粒（NHS-POx/nucleophilically-activated-POx (NHS-Pox)）。它旨在实现快速、可靠的止血效果，同时具备柔韧性、可调尺寸和便捷的使用性。在首次人体试验中，ETHIZIA 在治疗轻至中度肝脏切割部位出血时 3 分钟内的止血成功率为 97.4%，且安全性良好。

**方法**
这项随机对照非劣效性试验在美国、荷兰和德国的 11 个站点进行（补充材料 1），评估了 ETHIZIA（GATT Technologies B.V. | Ethicon Inc., Nijmegen, The Netherlands）与 TachoSil（Corza Medical, Parsippany NJ, US）作为选择性开放式肝脏手术中轻度至中度出血辅助止血手段的安全性和有效性（IDE 试验，经 FDA 咨询设计）。试验（包括研究方案）在 ClinicalTrials.gov 上注册（NCT05385952），按照适用的伦理和监管标准进行，并按照 CONSORT 指南报告结果。独立数据监测委员会对试验进行监督，并在中间分析时提出建议（补充材料 2）。

**研究对象和程序**
符合条件的受试者年龄≥22 岁，需接受单独的选择性开放式肝脏手术。
关键排除标准包括：术前接受多种抗凝治疗（允许使用乙酰水杨酸）；血小板 <100×10^9/L；aPT >100 秒，PT INR >2.5；总血清胆红素 ≥2.5 mg/dL（详细标准见补充材料 3）。手术遵循机构标准。受试者（盲法）以 2:1 的比例随机分配至 ETHIZIA 组和 TachoSil 组（为增强安全性评估），使用雇主开发的随机分配方案和 3 或 6 个随机区块大小。随机分配在手术过程中进行，由非盲法操作的研究人员确定出血点（TBS），即肝脏实质切除表面的出血，出血严重程度根据 Surface Bleeding Severity Scale (SBSS) 评分分为 1（轻微）、2（轻度）或 3（中度），此时标准外科技术无效或不实用。如果一次手术中识别出多个合适的出血点，这些出血点也可以接受指定的研究产品。

**研究者培训**
研究者接受了 ETHIZIA 使用方法（补充材料 4）和 SBSS 评分培训。按照制造商说明，将 ETHIZIA 切割到所需大小，然后干燥后直接贴在出血点上，并用湿润的生理盐水纱布施加 30 秒的均匀压力。最大使用剂量为 2.1 cm2/kg 体重，每位患者不超过 3 片贴片。TachoSil 按其使用说明使用，包括至少 3 分钟的手动压迫时间，每位患者最多使用 10 片（3.7 x 1.9 英寸）。两种贴片均需覆盖出血点边缘，如果使用多片则相邻贴片之间需重叠 ≥1 厘米。

**评估时间点**
止血效果在施加产品后 30 秒（ETHIZIA）和 3 分钟（TachoSil）时进行评估，随后分别在 30 秒、60 秒、5 分钟和 10 分钟时再次评估。如果出血持续或复发，可采取额外处理措施（如再次施加压力或使用指定研究产品），或改用常规 surgical 护理方法。

**研究终点**
主要终点是止血成功率，定义为产品施加后 3 分钟内完全止血（SBSS 0），且在 10 分钟内无再出血。关键次要终点是止血时间（TTH），定义为从产品施加到完全止血的时间（遵循制造商推荐的每种产品的压迫时间）。其他次要终点包括治疗失败（即 10 分钟时仍未止血，SBSS 评分在 1-5 分之间），3 分钟至 10 分钟之间的再出血，以及 10 分钟关闭手术后的再出血。疗效分析首先针对首次治疗的出血点，其次针对所有治疗的出血点进行。

**安全性终点**
安全性终点包括从随机分组到术后第 12 周发生的不良事件和严重不良事件（AE, SAE）。研究者评估所有 AE 与装置的因果关系。研究资助方和独立 adjudication 委员会（IAC）评估所有 SAE 以及特别关注的 AE（如出血相关事件、血栓栓塞事件、胆汁漏和过敏反应）的因果关系（补充材料 2）。由于两种贴片之间存在可识别的差异，因此 adjudication 是非盲法的。研究方案包括术后第 6 周对肝脏切除表面的超声检查（或在临床需要时进行 CT/MRI），以检测潜在的装置相关变化（如装置卷曲、贴片下的假动脉瘤、贴片包裹或液体积聚）。要求外科医生在每次手术后填写用户满意度问卷，并在试验结束时填写医生治疗偏好问卷（补充材料 5）。术后对腹腔内液体积聚进行事后分析，区分因胆汁漏/胆汁瘤或其他原因造成的积聚。

**样本量**
估计样本量为 130 名受试者，假设 TachoSil 的止血成功率为 80%（基于历史数据），ETHIZIA 为 92%（根据试点数据和人群差异向下调整 5%）（补充材料 6）。采用组序设计以允许进行中期疗效评估和提前终止试验。

**统计分析**
按层次顺序测试以下假设（α=0.02275，门控策略，补充材料 6）：
- 主要假设：ETHIZIA 的止血成功率不逊于 TachoSil（单侧 Farrington-Manning 检验，非劣效性边际为 10%）。
- 次要假设：ETHIZIA 的止血时间中位数优于 TachoSil（单侧 Wilcoxon-Mann-Whitney 检验，Kaplan-Meier 估计，log-rank 检验）。
- 次要假设：ETHIZIA 的止血成功率优于 TachoSil（单侧 2 样本 Z 检验）。
探索性分析包括使用 Cox 比例风险模型，在调整相关协变量后评估 ETHIZIA 与 TachoSil 在止血时间（TTH）方面的统计显著性。使用多变量逻辑回归分析（α=0.15）评估止血成功的似然比，同时考虑治疗-地理区域的交互作用项。

**事后分析**
分析术后腹腔内液体积聚的发生情况，结合报告为 AE 的情况和协议要求的 6 周超声检查结果。通过多变量逻辑回归分析评估胆汁和非胆汁性液体积聚的预测因素，涉及与手术特征相关的潜在预测变量（详细信息见补充材料 7）。由于胆汁瘤/胆汁漏通常起源于原始切割的肝脏表面或胆肠吻合口泄漏，因此未假设装置与这些情况的直接关系。对于非胆汁性液体积聚（如血清肿、脓肿或蜂窝织炎），使用单变量逻辑回归筛选纳入最终多变量回归模型的预测因子（Wald 检验，p<0.2）。

**结果**
2022 年 8 月至 2024 年 2 月期间，共筛选了 195 名受试者，其中 132 人被随机分配到试验组；ITT 组包含 87 名 ETHIZIA 组和 44 名 TachoSil 组，PP 组和安全性组分别包含 87 名 ETHIZIA 组和 43 名 TachoSil 组（详细信息见图 1）。首次治疗一个出血点后，ETHIZIA 组和 TachoSil 组分别又分别识别并处理了 52 个和 16 个出血点，导致 ITT 组分别为 139 个和 60 个出血点，PP 组和安全性组分别为 139 个和 59 个出血点。

**图表说明**
图 1：CONSORT 流程图，显示了受试者在整个研究过程中的进度，以及首次治疗和所有治疗的出血点数量。
* 筛选失败是由于排除标准或逻辑原因。? 受试者在手术过程中因 SBSS 评分在随机分配和贴片应用之间发生变化而从研究中退出，因此未使用贴片。
? 由于手术室中无 TachoSil，受试者未接受指定研究产品，因此未使用贴片。
? 有 3 名受试者失访，5 名受试者在随访期间死亡。
# 4 名受试者有不影响研究结果的严重协议偏离。
§ 1 名受试者失访，1 名在随访期间死亡。

**人口统计学特征**
两组受试者的一般特征相似（表 1），但 ETHIZIA 组女性比例较高。最常见的手术原因是结直肠转移（ETHIZIA 组 32%，TachoSil 组 35%），其次是肝细胞癌（ETHIZIA 组）和胆管癌（TachoSil 组）。术前使用抗凝药物的情况较少见。基线、手术和住院特征（安全性集）

ETHIZIA（N = 87） TachoSil（N = 43）
年龄（岁），中位数（范围） 67（23, 84） 63（26, 82）
女性，n (%) 37（43） 12（28）
体重指数（kg/m2），中位数（范围） 26（18, 42） 27（19, 43）

手术指征，n (%)
- 肝细胞癌 21（24） 5（12）
- 结直肠转移 28（32） 15（35）
- 非结直肠转移 10（12） 2（5）
- 胆管癌 7（8） 10（23）
- 良性肿瘤 5（6） 3（7）
- 肝脏捐赠者 5（6） 2（5）
- 其他 11（13） 6（14）

Child-Pugh分类B或C，n (%) 2（2） 1（2）
ASA分类，n (%) 1 - 2 28（32） 17（41）
3 - 4 59（68） 25（60）

术前抗凝药物使用情况，n (%)
- 血小板聚集抑制剂 2（2） 2（5）
- 术前12小时内使用肝素 0（1） 2（2）

手术方法
- 大范围切除术，n (%) 54（62） 22（51）

总肝脏切除面积（cm2），中位数（范围） 91（3, 644） 84（2, 322）

非解剖学切除术，n (%) 40（46） 17（40）

血流减少，n (%) 32（37） 22（51）
Pringle手法 30（35） 22（51）
完全血管阻断 1（1） 0（0）
其他 1（1） 0（0）

切除方法（可有多个选项），n (%)
- CUSA，单独使用或联合使用 50（57） 27（63）
- LigaSure，单独使用或联合使用 38（44） 17（40）
- 其他 34（39） 12（28）

手术期间情况
- 肝硬化肝实质，n (%) 3（3） 3（7）
- 血管重建，n (%) 4（5） 3（7）
- 胆管重建，n (%) 7（8） 4（9）
- 手术处理可见的胆汁泄漏，n (%) 8（9） 3（7）
- 术中失血（mL），中位数（范围） 500（0, 6000） 450（50, 4000）
- 术中输血/血液制品，n (%) 13（15） 7（16）
- 手术引流使用，n (%) 55（63） 28（65）

持续时间参数（ITT集）
- 手术时间（分钟），中位数（范围） 210（21, 744） 211.5（83, 581）
- 总住院时间（天），中位数（范围） 7（2, 40） 7（3, 43）
- ICU住院人数，n (%) 34（39） 17（39）
- ICU住院时间（小时），中位数（范围） 24（3, 504） 24（16, 48）

数据缺失（n=1）
数据缺失（n=2）

同一类别中有多种药物的受试者被计数一次。

大范围切除术：（扩展）半肝切除术、三段切除术；小范围切除术：（双）段切除术、非解剖学楔形切除术。
ITT集统计中TachoSil的N=44。

手术和住院参数。表1显示了详细数据。ETHIZIA组的大范围切除术和非解剖学切除术更为常见，且切除面积的中位数高于TachoSil组。ETHIZIA组的血流减少情况较少见。肝硬化肝实质、血管和胆管重建需求、手术引流以及胆汁泄漏修复也不常见。术中失血量、术中输血率和手术及住院持续时间相似。

目标出血部位
初次治疗的TBS和所有治疗的TBS在特征上大体相似（表2）。大约一半的出血来自平坦表面，三分之一的出血来自不规则表面。出血类型主要为静脉出血，分布在SBSS评分1-3之间。ETHIZIA组中初始止血的标准手术技术使用频率较低，特别是在所有治疗的TBS中。总体而言，大多数TBS仅使用了一个补片或更少，但ETHIZIA组每个TBS表面的补片面积小于TachoSil组。

表2. 目标出血部位特征（PP集）

首次治疗的TBS
所有治疗的TBS

ETHIZIA（N=87） n=87
TachoSil（N=43） n=43

ETHIZIA（N=87） n=139
TachoSil（N=43） n=59

表面面积（cm2），中位数（范围） 7.50（0.04, 144.00） 4.00（0.01, 77.00） 4.00（0.04, 144.00） 4.00（0.01, 77.00）

总视觉估计切割面积（cm2），中位数（范围） 84.00（2.45, 644.00） a 77.00（2.00, 300.00） 84.00（2.45, 644.00） a 75.00（2.00, 300.00）

表面特征，n TBS (%)
平坦 44（51） 22（51） 68（49） 31（53）
不规则 29（33） 16（37） 51（37） 19（32）
凹陷或坑状 14（16） 5（12） 20（14） 9（15）

出血类型，n TBS (%)
动脉 2（2） 1（2） 2（1） 2（3）
静脉 59（68） 34（79） 99（71） 44（75）
混合 26（30） 8（19） 38（27） 13（22）

SBSS评分，n TBS (%)
129（33） 13（30） 40（29） 19（32） 236（41） 18（42） 59（43） 24（41） 32 2（25） 12（28） 38（27） 16（27） 40 2（1）

每个TBS的补片数量，n (%)
≤ 1 74（85） 35（81） 125（90） 51（86）
> 1至≤ 2 10（12） 7（16） 10（7） 7（12）
> 2 3（3） 1（2） 3（3） 1（2）

初次标准手术止血技术应用情况，n TBS (%)
36（41） 20（47） 50（36） 26（44）
无TBS使用初次标准手术止血技术 51（59） 23（53） 34（39） 20（47）
1个TBS使用初次标准手术止血技术 36（41） 20（47） 31（36） 15（35）

根据SBSS评分的止血技术应用情况：
- ≤ 1 36（41） 20（47） 50（36）
- 1至≤ 2 36（41） 20（47） 31（36）
- 3至5 14（16） 6（14） 3（8）

首次治疗的TBS中，3分钟时的止血成功率在ETHIZIA组和非ETHIZIA组之间无显著差异（81/87（93.1%） vs 33/43（76.7%），差异率为16.4%（Newcombe 95%置信区间：3.9-31.3%）（Farrington-Manning p<0.0001，双样本Z检验p=0.0038；图2）。逻辑回归显示，在主要模型（治疗、年龄、地理；p=0.92）、交互作用模型（添加治疗-地理；p=0.92）以及模型间差异（p=0.25）中均无显著效果。ETHIZIA治疗的平均止血时间（TTH）显著短于TachoSil治疗（0.5分钟，IQR：0.5, 0.5）（Wilcoxon-Mann-Whitney检验p<0.0001，Log-rank检验p<0.0001；图2）。根据Cox比例风险模型，TachoSil与ETHIZIA治疗在实现止血方面的风险比为0.3（95%置信区间：0.2-0.4）（Wald检验p<0.0001）。对于协变量如抗凝药物、肝实质类型、（非）解剖学切除和TBS表面，没有统计学显著性（p>0.05）。

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图2. 首次治疗的TBS（A）和所有治疗的TBS（B）的止血成功率（PP集）。显示了达到止血成功的受试者频率（条形图显示止血成功率百分比及Clopper-Pearson 95%置信区间（左），以及Kaplan-Meier估计的止血时间（TTH）（右）。对于Kaplan-Meier估计，如果受试者在600秒（10分钟）时仍未止血，则将其视为截尾。首次治疗的TBS：ETHIZIA组N=87，TachoSil组N=43；所有治疗的TBS：ETHIZIA组N=139，TachoSil组N=87（TBS）。

根据SBSS评分1、2和3，ETHIZIA组的止血成功率分别为26/28（92.9%）、34/37（91.9%）和21/22（95.5%），TachoSil组分别为9/13（69.2%）、16/18（88.9%）和8/12（66.7%）。ETHIZIA组的治疗失败率（PP集）为1.1%，TachoSil组为7.0%；补救治疗率分别为3.4%和11.6%。3至10分钟内的再出血事件较少（ETHIZIA组3/87（3.4%），TachoSil组1/44（2.3%），10分钟后未见再出血事件。ITT集的结果与PP集相似（补充材料8）。在所有TBS的分析中，疗效结果与首次治疗的TBS相似（图2和补充材料9）。

安全性
AE发生率（表3）在各组間相当，但ETHIZIA组的SAE发生率较高，主要由胆囊肿/胆汁泄漏和腹腔内积液诊断引起。这促使对所有报告为AE或在6周超声检查中发现的胆汁和非胆汁腹腔内积液进行了深入的后期分析。

表3. 安全性参数（安全性集）。显示了发生≥5%受试者的AE或发生在≥2名受试者的SAE的术语。

ETHIZIA（NS=87） TachoSil（N=43）
发生≥1次事件的受试者，n (%)
AE 66（76） 37（43）
任何SOC中的AE ≥1次事件 66（76） 37（43）
GI疾病 32（37） 16（18） 11（26）
腹腔内积液 10（12） 8（9） 5（12）
腹水 4（5） 3（3）
腹腔壁血肿 2（2） 2（2）
胃肠道出血 2（2） 2（2）
恶心 6（7） 0
损伤、中毒和手术并发症 23（26） 15（17） 10（23）
术后胆汁泄漏 20（23） 15（17） 4（9）
手术疼痛 5（6） 0
代谢和营养障碍 25（29） 1（1） 8（19）
低磷血症 12（14） 0
低钾血症 6（7） 0
感染和侵袭 23（26） 8（9） 5（12）
肝胆疾病 12（14） 4（5） 10（23）
肝出血 a 5（6） 0
一般和给药部位情况 15（17） 5（6） 4（9）
多器官功能障碍综合征 3（3） 3（3）
愈合障碍 5（6） 0
调查 11（13） 0
5（6） 1（2）
肾脏和泌尿系统疾病 9（10） 4（5） 6（14）
急性肾损伤 2（2） 2（2）
心脏疾病 8（9） 3（3） 6（14）
心房颤动 6（7） 2（2） 3（7）
呼吸、胸腔和纵隔疾病 8（9） 4（5） 5（12）
精神疾病 6（7） 1（1）
血管疾病 9（10） 1（1） 3（7）
与设备相关的≥1次事件 10（11.5） 3（3.4） 9（20.9） 1（2.3）
sponsors 0

由于AE/SAE导致的设备移除 1（1.1） 2（4.7）

术后输血，n (%) 14（16.1） 3（7.0）
因AE/SAE需要再手术，n (%) 5（5.7） 2（4.7）
死亡 5（5.7） 1（2.3）

术后第6周对切除平面进行了影像检查，ETHIZIA组76/87（87.4%），TachoSil组42/44（95.5%），其中ETHIZIA组20/76（26.3%），TachoSil组14/42（33.3%）发现肝周积液。1例ETHIZIA组患者在3个月影像检查中发现设备封装现象，但已消失。两组均未发现设备卷曲或假性动脉瘤。

对报告为AE或在6周超声检查中偶然发现的胆汁和非胆汁积液的后期分析显示，ETHIZIA组的发生率为42/87（48.2%），TachoSil组为21/43（48.8%）。多变量逻辑回归显示，胆囊肿/胆汁泄漏的两个独立预测因素为：肝手术中的胆管重建（OR 12.0（1.7-85.4），p=0.0128）；以及受试者累计处理的TBS数量，其中未使用初次标准手术止血技术的数量（0 vs ≥3：OR 0.1（0.01-1.04），p=0.0547；1 vs ≥3：OR 0.05（0.003-0.7），p=0.0244；2 vs ≥3：OR 0.11（0.013-0.95），p=0.0452）。止血贴片的类型未能独立预测胆汁或非胆汁积液（OR（95%置信区间）分别为2.3（0.6-8.9），p=0.246和1.2（0.4-3.5），p=0.7464）。完整结果见补充材料10。

导致死亡的SAE发生率较低（ETHIZIA组5.7%，TachoSil组2.3%），且无设备相关性的AE被研究者、赞助商或评审委员会认定（表3，补充材料11）。

TachoSil组的设备相关AE发生率较高，主要与术中肝出血事件（持续性或复发性TBS出血）有关。研究者、IAC和赞助商评估的设备相关SAE发生率分别为3%、5%和2%。这些事件的因果关系被评为“可能相关”；其中包括腹腔内积液（n=4）、术后胆汁泄漏（n=2）、术后脓肿（n=1）、肝脓肿（n=1）和腹痛（n=1）（ETHIZIA组），以及菌血症（尽管ETHIZIA的biloma/胆汁泄漏率相对较高，达到了23%，但仍低于之前肝切除试验报告的30%。27其次，在多变量回归分析中，止血贴片的类型与biloma/胆汁泄漏或非胆汁液体积聚无关。相反，有两个独立的预测因素与biloma/胆汁泄漏相关：需要进行胆道重建（这通常与吻合口泄漏有关），以及累计进行了≥3次未使用标准外科止血方法的TBS治疗。独立评审表明biloma/胆汁泄漏与ETHIZIA之间没有关联，因为只有少数biloma/胆汁泄漏被认为是由设备引起的，且因果关系较弱。最后，在首次人类试验中观察到的14.9%的严重不良事件（SAE）和6.4%的biloma/胆汁泄漏率并不支持ETHIZIA使用后存在显著的风险。13我们推测，ETHIZIA组由于切除范围较大且包含主要和非解剖结构的切除，导致biloma/胆汁泄漏率较高。此外，更多接受ETHIZIA治疗的受试者进行了≥3次未使用标准外科止血方法的TBS治疗。ETHIZIA在提供快速止血方面的表现可能促使研究人员首先使用ETHIZIA进行止血。由于胆管和肝血管在解剖上相邻，出血可能掩盖了小的胆管分支，而在没有使用标准外科止血方法的情况下放置ETHIZIA可能会妨碍胆管的手术结扎，从而增加术后胆汁泄漏的风险。一些关于肝脏手术中止血剂的研究指出，与对照组相比，TachoSil的胆汁泄漏率较低，24, 29但这一发现并不一致，meta分析显示局部止血剂在治疗围手术期出血时并未显示出降低胆汁泄漏的明显益处。7, 30, 31, 32, 33进一步支持该设备没有特定安全问题的观点是，AE和SAE的发生率在之前关于止血贴片的RCT报告中所述范围内（AE为52.6-94.9%，SAE为24.0-49.5%）。10, 13, 15, 24, 30, 34此外，设备相关SAE和导致重新手术的SAE的发生率较低，试验特定的影像学检查仅显示了一个原位设备并发症，即3个ETHIZIA贴片放置在切除平面凹陷处，导致了一个自限性包膜病变。观察到的组死亡率在之前关于肝切除术中止血贴片使用的试验报告的0% - 6.4%范围内，10, 13, 15, 24, 30, 34这种变异性可能反映了研究人群的特点，即患者通常为患有多种并发症的老年人，需要进行复杂切除。该试验的一个潜在方法学限制是ETHIZIA和TachoSil的初始评估时间不同。然而，这种时间安排是根据这两种产品的具体应用程序来决定的，这些程序由它们的作用机制决定。选择TachoSil作为对照是因为它被认为是开放式肝脏手术的标准止血方法。为了优化其效果，TachoSil的3分钟应用时间遵循了其说明书的规定，而不是与ETHIZIA的30秒应用时间对齐。3分钟的主要有效性时间与之前关于肝脏手术中止血剂的研究结果一致。15, 17, 24, 30, 35, 36另一个需要考虑的因素是，研究人员可能更倾向于在ETHIZIA组中处理更多的TBS。但这并不影响随机化过程，随机化是在首次识别出TBS时进行的。此外，虽然研究方案允许处理更多的TBS，但它也预先指定了对首次治疗的TBS和所有治疗的TBS进行双重分析。这项RCT支持ETHIZIA能够为轻至中度肝出血提供持续的止血，且速度明显快于标准止血贴片。正如预期的那样，术后液体积聚和/或胆汁泄漏在ETHIZIA治疗组中较为常见，尽管发生率较高，但全面的术后数据分析并未发现与设备相关的关联。这项研究强调，在提供止血治疗之前，应仔细处理任何胆汁染色或胆汁泄漏的迹象。ETHIZIA在开放式肝脏手术中的治疗效果优于TachoSil，适用于轻至中度肝出血。根据问卷数据，外科医生更倾向于使用ETHIZIA。ETHIZIA有潜力成为开放式肝脏手术的新标准止血装置。

**知情同意书**
研究中的知情同意书声明研究结果可以在会议上展示或发表，同时确保不会披露任何可识别的个人信息或图像。

**机构审查委员会/伦理委员会的批准**
Jean Botha
当地IRB：Intermountain Healthcare IRB
主席/副主席：Lynn Brown, MD PhD
主席/副主席：Dr. Stacey Knight, PhD
5171 S. Cottonwood Street Suite 400
Murray, UT 84107, USA
2022年7月28日

Flavio Paterno
中央IRB：WCG IRB
1019 39th Avenue SE, Suite 120
Puyallup, WA 98374-2115, USA
2022年10月26日

Benjamin Samstein
中央IRB：WCG IRB
1019 39th Avenue SE, Suite 120
Puyallup, WA 98374-2115, USA
2022年6月17日

**研究相关的其他信息**
- 患者死亡率的观察结果在之前关于止血贴片研究的0% - 6.4%范围内（10, 13, 15, 24, 30, 34），这种变异性可能反映了研究人群的特点，即患者通常为患有多种并发症的老年人，需要进行复杂切除。
- 该试验的一个潜在方法学限制是ETHIZIA和TachoSil的初始评估时间不同，但这遵循了各自产品的应用程序，这些程序由其作用机制决定。选择TachoSil作为对照是因为它被认为是开放式肝脏手术的标准止血方法。为了优化其效果，TachoSil的3分钟应用时间遵循了其说明书的规定，而不是与ETHIZIA的30秒应用时间对齐。3分钟的主要有效性时间与之前关于肝脏手术中止血剂的研究结果一致。15, 17, 24, 30, 35, 36
- 另一个需要考虑的因素是研究人员可能更倾向于在ETHIZIA组中处理更多的TBS，但这并不影响随机化过程，随机化是在首次识别出TBS时进行的。此外，虽然研究方案允许处理更多的TBS，但它也预先规定了针对首次治疗的TBS和所有治疗的TBS的双重分析。

**结论**
这项RCT支持ETHIZIA能够为轻至中度肝出血提供持续的止血，速度明显快于标准止血贴片。正如预期的那样，术后液体积聚和/或胆汁泄漏在ETHIZIA治疗组中较为常见，但全面的后续数据分析并未发现与设备相关的关联。这项研究确实表明，在提供止血治疗之前，应仔细处理任何胆汁染色或胆汁泄漏的迹象。

**伦理考虑**
开放式肝脏手术中使用ETHIZIA进行治疗是有效且优于TachoSil的，适用于轻至中度肝出血。根据问卷数据，外科医生更偏好使用ETHIZIA。ETHIZIA有潜力成为开放式肝脏手术的新标准止血装置。

**出版声明**
研究的知情同意书声明研究结果可以在会议上展示或发表，同时确保不会披露任何可识别的个人数据或图像。

**批准日期**
2022年7月28日

**研究伦理审查委员会成员**
- Jean Botha
- Linda Sher, M
- Derek Smith, BS MS
- Klaus Herfarth
- Benjamin Samstein
- Marieke Pianka
- Navpreet Kaur

**数据与材料可用性**
本研究生成或分析的所有数据都包含在发表的文章及其补充材料中。所有数据以及研究方案也可通过以下链接获取：
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05385952

**资金支持**
GATT Technologies B.V. | Ethicon Inc.为这项研究提供了财务支持。研究资助方参与了研究的设计、数据分析和解释，并审查了手稿。所有作者确认他们有权自由探索数据、分析结果、解释数据，并决定是否提交材料发表。