综述：针对胰腺癌中的肿瘤相关巨噬细胞

《iLIVER》：Targeting Tumor-associated Macrophages in Pancreatic Cancer

　　重庆医科大学，中国重庆400016

摘要
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤微环境（TME）中构成主要的免疫细胞群体，在肿瘤进展、免疫逃逸、基质重塑和治疗抵抗中发挥关键作用。经典激活的M1巨噬细胞通常具有抗肿瘤效应，而替代激活的M2样巨噬细胞则主要促进肿瘤生长和免疫抑制。在本综述中，我们旨在系统总结当前对TAM极化、亚型特异性功能以及针对PDAC的巨噬细胞靶向治疗策略的理解，特别强调转化研究和现有的临床挑战。我们进行了全面的文献回顾，重点关注TAM生物学、参与巨噬细胞极化的关键信号通路、临床前治疗方法以及现有的PDAC临床试验证据。多种信号通路，包括集落刺激因子1/集落刺激因子1受体（CSF-1/CSF-1R）、Janus激酶/信号转导子和转录激活剂3（JAK/STAT3）、磷脂酰肌醇3-激酶-γ（PI3K-γ）、分化簇40（CD40）和Toll样受体（TLR）相关通路，已被证实与PDAC中的TAM极化有关。当前的治疗策略主要涉及促进M1极化、耗尽M2样巨噬细胞以及将免疫抑制性的TAMs重新编程为抗肿瘤表型。有前景的治疗药物包括selicrelumab、ruxolitinib、CSF-1R抑制剂、脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂和TLR激动剂。此外，新辅助FOLFIRINOX化疗可能通过免疫原性细胞死亡和TME重塑增强M1样巨噬细胞的浸润。然而，许多策略仍处于临床前阶段。直接支持某些亚型特异性机制的证据，尤其是涉及PDAC中M2b巨噬细胞的证据仍然有限。总体而言，针对TAM的治疗代表了一种有前景的PDAC免疫治疗策略。未来的临床转化将取决于提高靶点特异性、基于生物标志物的患者分层以及合理的联合治疗策略。

1. 引言
胰腺癌（PC）是一种高度致命的恶性肿瘤，仅有20%的患者在早期可切除阶段被诊断出来，导致总体生存率较低。尽管联合化疗方案的进步改善了治疗效果，但二线选择仍然有限。此外，复发频率很高，这突显了需要新的治疗手段。新兴研究强调了肿瘤微环境（TME）中免疫功能障碍的作用，促使人们进一步探索免疫治疗策略以提高患者生存率。免疫治疗的目标是针对TME中的细胞，这是肿瘤生长、复发和治疗反应性的关键决定因素。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，TME包括癌细胞、细胞外基质（ECM）和基质成分，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、CD4+/CD8+ T细胞、髓系来源的抑制细胞（MDSCs）和胰腺星状细胞（PSCs）。肿瘤内的免疫细胞分为两种功能亚型：抗肿瘤和促肿瘤。抗肿瘤免疫细胞群包含效应T淋巴细胞（CD8+细胞毒性T细胞和效应CD4+ T细胞）、自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞（DCs）和M1极化的巨噬细胞。相比之下，促肿瘤细胞群包括M2极化的巨噬细胞、调节性T细胞、MDSCs、N2极化的中性粒细胞、自然杀伤T细胞2型和II型先天淋巴细胞（图1）。

2. 胰腺癌中的巨噬细胞分类和功能
2.1. 巨噬细胞的起源
巨噬细胞的分化和生物学功能具有很强的环境依赖性，取决于这些细胞存在的特定组织和器官。组织驻留巨噬细胞（TRMs）在胚胎发育过程中源自卵黄囊、胎儿肝脏或骨髓。相比之下，浸润受损或感染组织的巨噬细胞是由骨髓中的造血干细胞分化而来的。在损伤部位，巨噬细胞主要从单核细胞分化而来，在此过程中它们可以吞噬病原体和受损细胞，并释放促炎因子，从而在免疫反应中发挥关键作用。
最近的研究表明，TAMs来源于两个主要来源：第一个来源是骨髓中髓系前体细胞产生的单核细胞，这些细胞离开外周循环后在目标组织中成熟为巨噬细胞；另一个来源是早期胚胎发育过程中，巨噬细胞在组织中分化成为TRMs。这些TRMs在各种癌症组织中丰富存在，通过重塑ECM和与成纤维细胞相互作用来促进肿瘤进展和转移。在PDAC中，来自胚胎前体的TRMs在原位增殖并促进间质结缔组织的形成，从而帮助癌症的发生和发展。
2.2. TME中的巨噬细胞类型
2.2.1. 天真巨噬细胞（M0巨噬细胞）
天真巨噬细胞（M0）是一个未分化的、非极化的群体，可以向M1或M2表型极化，两者都显著有助于肿瘤免疫微环境中的TAM网络形成。与健康的胰腺组织相比，PDAC病变区巨噬细胞总数显著增加，包括M0、M1和M2亚群。M0巨噬细胞与多种免疫细胞群广泛相互作用，其数量较多，而CD8+ T淋巴细胞、静息的肥大细胞、静止的DCs和M1巨噬细胞的数量明显减少。PDAC中M0巨噬细胞浸润的增加与较差的患者预后相关。具体来说，当M0巨噬细胞占总巨噬细胞比例超过9.8%时，患者的预后明显较差。M0巨噬细胞在受到脂多糖和T辅助1细胞（Th1）细胞因子（如干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）激活时可以分化为M1巨噬细胞；而在受到白细胞介素（IL）-4、IL-13、IL-10或IL-33刺激时可以分化为M2巨噬细胞。转化生长因子β诱导蛋白（TGF-βI）可以抑制M0向M2巨噬细胞的极化并抑制M0驱动的PDAC生长，同时增强抗肿瘤活性。因此，针对M0巨噬细胞中的TGF-βI已成为PDAC的一种潜在治疗策略。在PDAC中，巨噬细胞的极化状态具有显著的塑性，受TNF-α信号通路（抑制M2型巨噬细胞的转录程序）和其他调节因子的严格调控（图2）。

2.2.2. M1极化的巨噬细胞
M1巨噬细胞的特点是IL-12和IL-23水平高，IL-10水平低。这些细胞产生功能性效应分子，包括活性氧、氮中间体和促炎细胞因子，如白细胞介素-1 β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）。这些生物活性因子对于触发Th1型免疫反应和介导对抗细胞内病原体的保护性免疫以及对抗恶性肿瘤至关重要。在肿瘤病变初期阶段，腺泡细胞和M1巨噬细胞都会释放多种调节因子，其中腺泡来源的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子进一步稳定和增强M1巨噬细胞的极化表型。M1巨噬细胞在癌症早期更为有效，并表现出比M2巨噬细胞更强的抗肿瘤效应。作为Th1反应的关键组成部分，M1巨噬细胞可以消除微生物和肿瘤细胞，并通过分泌促炎细胞因子激活炎症T细胞。
2.2.3. M2极化的巨噬细胞
M2巨噬细胞在受到T辅助2细胞（Th2）相关细胞因子（如IL-4和IL-13）刺激后，可以分泌各种抗炎介质，包括IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）和IL-10。TGF-β1在M2巨噬细胞极化中起关键作用，从而促进免疫逃逸的肿瘤微环境。M2巨噬细胞表现出多种microRNA（miRNAs）的表达升高，如miR-146、miR-155、miR-221和miR-320。特别是miR-155和miR-221可以通过E2F2依赖的方式促进血管生成。在TME中，浸润的单核细胞、M-MDSCs和TRMs分化为TAMs，进而促进肿瘤生长、血管生成和转移。PDAC中的TAMs主要向M2表型极化，通过抑制M1趋化因子表达和促进有利于免疫逃逸的TME来导致不良预后。在PDAC中，CD163的表达水平高于主要组织相容性复合体II（HLA-DR），表明M2巨噬细胞表型比M1表型占主导地位。M2样TAMs可以通过分泌致癌因子直接驱动肿瘤生长，或者通过滋养癌干细胞或促进血管生成间接促进肿瘤生长。在从腺泡到导管化生（ADM）到胰腺上皮内瘤变的转变过程中，巨噬细胞群体发生变化，ADM区域以M1巨噬细胞为主，而在胰腺上皮内瘤变中M2巨噬细胞数量增加。M2巨噬细胞还高度表达CHIL3（YM1），可以释放多种免疫调节细胞因子，包括IL-10和TGF-β1。这些因子有效抑制T细胞免疫反应并促进Th2极化，最终形成免疫抑制的TME。此外，M2巨噬细胞在高表达特征性受体CD206，这种受体的构象改变可以有效诱导M2巨噬细胞向M1亚型的表型转变。PDAC中M2巨噬细胞的高密度与疾病进展、转移增加和生存率降低相关。
2.2.4. M2极化巨噬细胞的亚型
根据体外对刺激的反应，M2巨噬细胞可以进一步分为M2a、M2b和M2c三个亚群。尽管这些亚群由不同的刺激诱导并表现出表型和功能差异，但所有M2巨噬细胞亚群都具有典型的细胞因子表达谱，其特征是IL-10水平高而IL-12水平低。在一项先前的研究中，Anders等人使用系统生物学方法对这些三种M2极化巨噬细胞亚型进行了功能分型。他们的发现显示，M2a亚型表现出高水平的CD86和HLA-DR表达，低水平的CD163；M2b亚型表现出HLA-DR和CD163表达较低；M2c亚型表现出高水平的CD163但CD86和HLA-DR表达较低。该研究进一步明确了每种亚型的具体特征：M2a巨噬细胞在IL-4或IL-13的刺激下表达IL-1ra和IL-1受体类型II，并分泌细胞因子，如IL-10、TGF-β、C-C基序趋化剂17（CCL17）和CCL22，这些因子促进巨噬细胞内吞作用以促进细胞生长和组织修复；M2b巨噬细胞在免疫复合物、Toll样受体（TLR）配体或IL-1β的刺激下分泌细胞因子，包括TNF-α、IL-6、IL-1、高水平IL-10和低水平IL-12，从而调节免疫反应；M2c巨噬细胞在IL-10、TGFβ1和糖皮质激素的刺激下生成pentraxin-3、TGF-β和IL-10，这些因子对组织重塑过程至关重要。值得注意的是，虽然体外研究已经确定了M2a、M2b和M2c巨噬细胞亚群的功能特征，但它们在PDAC TME中的具体空间分布、动态演变和独立功能贡献仍不充分明确。特别是，目前关于M2b巨噬细胞在PDAC中具有明显促肿瘤作用的直接实验证据仍然有限。因此，关于M2b靶向治疗策略的讨论目前应被视为假设生成，而非基于证据的。巨噬细胞亚型特异性标志物、在肿瘤免疫中的功能性作用及其相关治疗靶点

巨噬细胞亚型特异性标志物 | 在肿瘤免疫中的功能性作用 | 相关治疗靶点
--- | --- | ---
M0 | 极化为M1或M2，促进肿瘤生长 | 24
M1（抗肿瘤或经典激活型） | IL-12、IL-23、TNF-α、iNOS | 促进Th1反应，杀死肿瘤细胞；产生促炎细胞因子（如IL-12、TNF-α）；通过增强T细胞反应促进抗肿瘤免疫 | CD40激动剂、IFN-γ | 15, 26, 40, 43, 50
M2（促肿瘤或交替激活型） | IL-10、TGF-β、CD163、CD206、Arg1、YM1 | 促进肿瘤生长，抑制免疫；分泌抗炎细胞因子（如IL-10、TGF-β） | 抑制免疫反应，促进肿瘤生长；促进组织重塑、血管生成和转移 | CSF-1R抑制剂、STAT3抑制剂 | 15, 34, 35, 39, 43, 46, 47

M2a | IL-4、CCL17、Arg1 | 由IL-4和IL-13诱导 | 促进组织修复和纤维化；通过TGF-β产生增强免疫抑制 | CSF-1R抑制剂：减少巨噬细胞招募（如pexidartinib） | IL-4/IL-13阻断：防止M2a分化 | 28, 35, 43, 46
M2b | TNF-α、IL-1β、CCL1 | 由免疫复合物和TLR配体诱导 | 通过平衡促炎和抗炎信号调节免疫反应 | TLR调节：改变巨噬细胞反应 | CCL1抑制剂：减少免疫抑制 | 35, 43
M2c | TGF-β1、IL-10、CD163、TGF-β | 由IL-10和糖皮质激素诱导 | 显示强烈的免疫抑制功能；促进肿瘤免疫逃逸和生存 | TGF-β抑制剂 | 28, 42, 61

3. 巨噬细胞在胰腺导管腺癌（PDAC）进展中的相关机制
巨噬细胞衍生的TNF-α已被证明可以促进肿瘤细胞的进展和增殖活性。肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）是TNF-α的关键结合受体，参与多种细胞生物过程的调节。值得注意的是，TNFR2的表达水平与程序性死亡配体1（PD-L1）的表达水平之间存在正相关，因为TNFR2通过激活p65 NF-κB信号通路来调节PD-L1的转录。共同使用抗TNFR2和抗PD-L1抗体已被证明可以诱导强烈的抗肿瘤免疫，并促进后续肿瘤监测的免疫记忆形成。这种联合治疗策略不仅抑制调节性T细胞（Tregs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的浸润，还增强了PDAC肿瘤微环境中CD8+ T细胞的激活状态。

这些增强免疫治疗效果的分子机制细节包括：直接阻断TNFR2可以抑制NF-κB p65促生存信号轴，从而限制恶性细胞的增殖能力。这调节了包括c-Myc、cyclin D和CDK2在内的关键调节蛋白。其次，这种干预通过NF-κB p65/PD-L1途径降低PD-L1的表达水平，减少Tregs和TAMs的数量，同时恢复功能失调的T淋巴细胞的活性。另一种关键介质是TNF样弱凋亡诱导因子（TWEAK），它属于TNF超家族。M2巨噬细胞可以通过CCL5/TRAF6/NF-κB（p65）信号通路触发非细胞自主的TWEAK分泌，从而通过Fn14/RELB/MuRF1轴驱动骨骼肌萎缩，进而引发肌肉重塑。此外，肿瘤细胞可以通过CCL2/CCR2信号通路招募并重新编程巨噬细胞，从而加重癌症相关的肌肉消耗。因此，中断巨噬细胞与肿瘤细胞之间的相互作用可能是一种潜在的策略，以缓解这一病理过程。

在恶性肿瘤中，集落刺激因子-1/CSF-1受体（CSF-1/CSF-1R）信号轴支持TME中TAM的生存、扩张和极化。临床前研究表明，靶向CSF-1R的试剂可以在多种癌症模型中（尤其是PDAC）消除TAM群体并增强PD-1/PD-L1免疫检查点的抑制作用。这种治疗策略对于逆转肿瘤介导的免疫抑制和提高患者对PD-1/PD-L1靶向免疫治疗的反应性具有重大前景。

赖氨酸氧化酶样蛋白2（LOXL2）与上皮-间充质转化（EMT）有关。TAMs可以通过pSTAT3/SMAD3通路分泌oncostatin M来诱导LOXL2的表达，从而促进胰腺癌（PC）的生长和转移。最后，CD11b激动剂可以在TAMs中激活STING/STAT/IFN-γ通路，增强抗肿瘤T细胞免疫，同时诱导p65降解以抑制NF-κB/IL-1信号，从而减缓肿瘤进展。IFN-γ对抗肿瘤免疫至关重要，并且对于抑制IL-1R信号至关重要，进一步阻碍PC的发展。

前列腺素E2（PGE2）由PDAC细胞分泌，可以诱导巨噬细胞保持IL-1β+ TAM状态。这些TAMs反过来通过分泌IL-1β促进PDAC的进展，从而在PDAC细胞和IL-1β阳性TAMs之间形成正反馈循环。GARP是一种I型跨膜蛋白，作为潜在TGF-β的受体，与肿瘤细胞上的整合素αV/β8复合物结合，从而调节M1巨噬细胞与PDAC细胞之间的相互作用。这种相互作用将M1样巨噬细胞重新编程为M2样巨噬细胞，进一步促进肿瘤生长和转移。此外，PDAC可以通过DNA甲基化相关调控机制触发巨噬细胞中GL-10基因的激活，从而通过IL-10/IL-10R信号轴增强巨噬细胞的迁移活性。

4. 巨噬细胞相关靶向治疗
4.1. 促进促炎巨噬细胞重新编程的治疗策略
最近的研究表明，新辅助治疗已成为PC的一种普遍治疗模式。研究表明，新辅助FOLFIRINOX化疗可以显著改变肿瘤微环境（TME）。具体来说，化疗后肿瘤内的巨噬细胞数量增加了六倍，且M1表型显著增加。此外，观察到M2巨噬细胞与肿瘤细胞之间的距离比M1巨噬细胞更远，这可能表明肿瘤-免疫景观发生了有利的变化。这种向M1极化巨噬细胞的表型转变可能是由直接和间接机制共同作用的结果。化疗药物（如奥沙利铂）可以诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，释放DAMPs，从而促进巨噬细胞向M1偏移。同时，化疗介导的肿瘤减瘤可以重塑缺氧和免疫抑制的TME，为M1巨噬细胞的维持和功能创造更有利的微环境。然而，驱动这种极化的精确分子途径仍有待完全阐明。目前，这一观察主要基于相关性病理发现而非直接机制证据。鉴于先前观察到的M2巨噬细胞邻近性与较差临床结果之间的相关性，这些发现表明新辅助FOLFIRINOX化疗可能改善PC患者的治疗效果。

IFN-γ已被证明可以有效将TAMs重新编程为M1样表型。体外研究表明，IFN-γ治疗可以使单核细胞衍生的巨噬细胞向M1表型极化，在晚期肿瘤患者中表现出积极的抗肿瘤活性。在TME中，激活的CD8+ T细胞是IFN-γ的主要来源。临床验证的PD-1抑制剂（如pembrolizumab和nivolumab）可以通过阻断抑制性信号来恢复T细胞功能，从而增强IFN-γ的产生，进而促进M1巨噬细胞的极化。同样，PD-L1抑制剂（如atezolizumab、durvalumab和avelumab）已被证明可以破坏PD-L1/PD-1相互作用，缓解T细胞抑制并增强IFN-γ的释放，这进一步增强了M1巨噬细胞的极化，提高了多种癌症类型的临床疗效。

在PDAC中，M2巨噬细胞的极化受到IL-4和IL-13的协调调节。IL-4主要由肿瘤干细胞（PSCs）和肿瘤细胞分泌。重要的是，IL-13也被证实是介导M1向M2表型转变的关键介质。中和IL-13已被证明可以显著减少M2巨噬细胞的数量并抑制这种表型转变。因此，同时靶向PSCs释放的IL-4和IL-13已成为一种有前途的治疗方法，以减少M2巨噬细胞的积累并缓解胰腺TME中的纤维化。Dupilumab是一种全人单克隆抗体，通过特异性结合IL-4受体α亚单位来干预这一途径，从而阻断这两种细胞的信号传导，提供一种可行的方法来抑制M2巨噬细胞的极化。

Selicrelumab是一种全人单克隆抗体，选择性地靶向并激活CD40。通过激活CD40信号传导，这种抗体可以在体外共培养系统中增强TNF-α的产生，TNF-α是一种与M1巨噬细胞相关的细胞因子，可以增强HLA-DR的表达模式，同时减少CD163的表达，从而促进巨噬细胞向M1功能表型的极化，抑制PC细胞的恶性进展。在一项针对可切除PDAC的I期新辅助试验（NCT02588443）中，selicrelumab联合吉西他滨（GEM）/紫杉醇显示出有限的即时放射学肿瘤退缩。尽管如此，这种组合有效增加了肿瘤内的M1样TAMs和CD8+ T细胞浸润，部分患者经历了长期的无病生存。这些结果表明，尽管即时肿瘤退缩有限，但CD40激动作为单一免疫调节干预方法具有潜在的疗效。此外，PC细胞可以通过直接细胞间通讯选择性地诱导DNA甲基化并下调M1巨噬细胞中的一部分葡萄糖代谢和氧化磷酸化相关基因，从而损害这些细胞中的葡萄糖代谢。在PC TME中，TAMs表达PD-L1，导致T细胞功能障碍并减弱T细胞激活标志物。用抗PD-L1药物治疗可以重新编程免疫抑制的TAMs，并促进肿瘤血管化向促炎巨噬细胞表型的转变。尽管吉西他滨是PC的基石化疗药物，但其单独使用往往会导致肿瘤耐药性。然而，吉西他滨与抗PD-1免疫检查点抗体的联合使用产生了协同抗肿瘤效果，显著增加了肿瘤内的Th1淋巴细胞和M1巨噬细胞浸润。在PC肝转移的小鼠模型中，接受吉西他滨+抗PD-1抗体组合治疗的小鼠比仅接受吉西他滨治疗的小鼠表现出更长的生存期。

4.2. 靶向M2巨噬细胞的PC治疗
4.2.1. 减少M2巨噬细胞的数量
GARP介导PDAC中M1样巨噬细胞向M2样TAMs的表型转变。因此，抑制GARP可能同时保持M1极化并减少M2巨噬细胞的积累。由PC衍生的FGD5-AS1驱动的STAT3/NF-κB通路激活可以在TME中诱导M2巨噬细胞的极化，从而促进PC的进展。因此，抑制STAT3是一种潜在的治疗策略，可用于破坏M2巨噬细胞的发育并抑制恶性进展。Ruxolitinib是一种口服选择性JAK1/2抑制剂，通过靶向JAK2/STAT3通路来抑制STAT3的激活，抑制细胞生长和菌落形成，减少炎症反应。尽管有这么强的临床前依据，但在评估ruxolitinib与卡培他滨联合治疗转移性PDAC的III期JANUS 1试验中未能达到改善总体生存的主要终点。事后分析表明，系统炎症水平较高（表现为C反应蛋白水平高）的患者可能会获得更大的益处。这表明针对STAT3的疗法可能在具有炎症表型的胰腺癌（PC）患者亚群中更为有效。此外，硼替佐米可以通过抑制NF-κB的激活来抑制TNF-α的释放。总体而言，针对这些相互关联的途径为PC提供了有希望的诊断和治疗机会。外泌体是一种参与细胞间通信的纳米级囊泡，在肿瘤-基质相互作用中起着关键作用。最近的研究强调了肿瘤来源的外泌体miR-301α-3p通过PTEN/PI3K信号通路促进M2巨噬细胞极化的作用。这种巨噬细胞表型的转变创造了一个有利于肿瘤细胞迁移、侵袭性和转移能力的微环境，并支持上皮-间充质转化。针对PTEN/PI3K信号轴的疗法，例如使用FDA批准的PI3K抑制剂alpelisib，可能为PC提供一种新的治疗方法。此外，M2巨噬细胞来源的外泌体miR-193b-3p与PC细胞的增殖、侵袭性和免疫抑制有关。这种miRNA促进谷氨酰胺的摄取，诱导T细胞的耗竭，并增强肿瘤的血管生成。因此，针对miR-193b-3p或其下游靶点三联重复基序62（调节肿瘤细胞增殖和迁移）可能有助于减少M2巨噬细胞的活性并减缓癌症进展。进一步的研究表明，TAMs中芳香烃受体的缺失可以减少这些细胞的浸润并减轻PDAC模型中的肿瘤负荷。另一种重要的巨噬细胞亚群是CD163+ TAMs，它们经常出现在胰腺的恶性区域，并与疾病进展和预后不良相关。减少TME中的这些CD163+巨噬细胞数量可能改善临床结果。CSF-1是一种关键的髓系生长因子，维持TME中的巨噬细胞谱系、扩张和表型成熟。PDAC细胞在TME中主动释放CSF-1，吸引CSF-1R阳性的髓系前体，从而驱动它们向免疫抑制性巨噬细胞状态分化，从而促进肿瘤生长和免疫逃逸。为了对抗这一机制，emactuzumab（RG7155）这种人源化单克隆抗体特异性结合巨噬细胞上的CSF-1R，阻断下游的CSF-1/CSF-1R信号通路。尽管emactuzumab已在临床上被证明能有效减少实体肿瘤中的CD163+ TAMs数量，但在一项评估emactuzumab与PD-L1抑制剂atezolizumab联合治疗的Ib期研究（NCT02323191）中并未在PC队列中显示出明显的协同效应。这一结果表明，单靠减少TAMs可能不足以克服PDAC TME中的强烈免疫抑制作用，强调了需要能够同时增强效应T细胞功能的联合治疗策略。此外，小分子抑制剂pexidartinib（PLX3397）可以抑制CSF-1R的酪氨酸激酶活性，从而破坏这一信号通路。Pexidartinib已被批准用于治疗腱鞘巨细胞瘤，支持针对CSF-1R通路的治疗相关性。特定的TAMs亚群IL-1β+ TAMs在肿瘤的低氧区域积聚，触发邻近癌细胞的炎症重编程。由于针对这些IL-1β+ TAMs已被证明可以减缓肿瘤生长并增强细胞毒性T细胞的活性，这种细胞类型已成为治疗干预的宝贵目标。当单核细胞暴露于PGE2和TNF-α时，它们可以分化为IL-1β+ TAMs，从而在邻近的PDAC细胞中启动炎症重编程级联反应。这种细胞重编程可以促进PGE2和TNF-α的产生以及多种相关炎症介质的产生，进而稳定IL-1β+ TAMs的促肿瘤表型，并形成一个由持续TAM激活维持的持续正反馈循环。值得注意的是，IL-1β+ TAMs与表现出IL-1β反应特征的PDAC细胞亚群之间的相互作用与患者存活率显著降低相关。针对IL-1β+ TAMs已被证明可以延缓PDAC的生长并增强细胞毒性T细胞的活性，突显了减少或功能抑制这一TAM亚群的治疗潜力。

巨噬细胞极化受到多种转录因子的调节，尤其是干扰素调节因子4（IRF4）和IRF5，它们具有拮抗作用。IRF4通过抑制TLR信号通路驱动M2极化，促进肿瘤进展。相比之下，TLR激动剂如poly(I:C)、imiquimod（R837）和resiquimod（R848）可以有效地刺激巨噬细胞向M1样表型极化，增强抗肿瘤免疫反应。因此，TLR激动剂被认为是重编程TAMs和逆转其促肿瘤功能的有希望的化合物。研究表明，这些分子可以作为单药疗法用于触发抗肿瘤免疫反应。尽管TLR激动剂已在几种癌症类型中进入临床评估阶段，但在PC中的研究主要限于临床前模型。需要专门的临床试验来确定TLR靶向药物在PC患者中的安全性、最佳剂量和治疗效果。在转录水平上，IRF5促进M1巨噬细胞极化，从而增强抗肿瘤免疫反应。调节这一因子与其对立转录调节因子之间的动态平衡可以使巨噬细胞从促进肿瘤的M2表型转换为抗肿瘤的M1表型。内源性防御调节因子RP-182可引起M2巨噬细胞上的CD206受体发生构象变化，从而增强其吞噬、自噬和凋亡活性。这种转化可以有效将M2巨噬细胞重编程为抗肿瘤的M1表型，为癌症免疫治疗提供了有希望的途径。使用RNA测序技术在PDAC组织中发现了TAMs和正常TRMs之间差异表达的长非编码RNA。其中，SNHG-17在TAMs中显著丰富，并与PDAC患者的不良临床结果呈显著正相关。进一步的功能研究表明，SNHG-17通过增强M2巨噬细胞极化和加速TME中的无氧糖酵解促进PC的恶性发展。旨在降低TAMs中SNHG-17表达水平的策略有望逆转M2巨噬细胞极化和减缓肿瘤进展。

T细胞免疫球蛋白和 mucin-domain containing protein 3 (TIM-3) 是一种在多种先天免疫细胞（包括巨噬细胞）上表达的关键抑制性免疫检查点分子，在塑造TME中起着关键作用。Gal-9（TIM-3配体）在多种癌症类型（如PDAC和PTEN缺陷的胶质母细胞瘤GBM）中显著上调，通过调节巨噬细胞功能来驱动免疫抑制。在不同的肿瘤环境中，Gal-9与不同的受体相互作用以调节巨噬细胞极化。在PDAC中，它与巨噬细胞上的先天免疫受体dectin-1结合，直接促进其向免疫抑制性M2表型的极化。在GBM中，Gal-9-TIM-3信号通路激活下游通路，同样使巨噬细胞向M2样状态转变。Gal-9与TIM-3的结合不仅抑制适应性免疫，还强化M2巨噬细胞极化，共同营造一个免疫耐受的微环境。因此，针对Gal-9/TIM-3轴以逆转巨噬细胞介导的免疫抑制已成为一种有希望的治疗策略。临床前研究表明，阻断Gal-9或TIM-3可以重新极化巨噬细胞并恢复T细胞介导的抗肿瘤免疫。目前，几种针对TIM-3的单克隆抗体（如sabatolimab和人源化cobilimab）正在积极进行临床研究。特别是cobilimab在早期试验中表现出良好的耐受性，支持其作为免疫调节剂的重开发。KRAS G12D突变是PC中最常见的遗传改变，通过调节STAT3依赖的脂肪酸氧化促进M2巨噬细胞极化。使用小鼠模型的临床前研究表明，抑制巨噬细胞内的KRAS G12D分泌和内化可以有效减缓肿瘤进展，表明其作为创新抗癌策略的治疗靶点具有潜在价值。最后，脾酪氨酸激酶（SYK）在人类PDAC CD45+免疫细胞中显著上调，与正常胰腺细胞相比，在巨噬细胞重编程为免疫刺激表型中起着关键作用。临床前研究表明，将SYK小分子抑制剂R788（fostamatinib）与Gem联合使用可以协同抑制PDAC的生长和转移。这种协同作用的机制被认为是多因素的：(i) R788将TAMs重编程为免疫刺激表型，从而增强CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫；(ii) Gem对肿瘤细胞具有直接的细胞毒性，同时诱导巨噬细胞向促肿瘤、免疫抑制表型极化，从而限制抗肿瘤免疫反应；(iii) SYK抑制可能抵消Gem诱导的免疫抑制性巨噬细胞极化，从而增强化疗效果的持久性。这种靶向免疫调节和细胞毒性化疗之间的互补相互作用为在PDAC中评估这种组合提供了有力的依据。结果表明，SYK抑制是PDAC的一种有希望的治疗策略。Entospletinib是一种第二代高选择性的SYK抑制剂，专为更精确的靶向抑制而设计。早期临床数据也显示了良好的安全性和耐受性，支持其在肿瘤免疫治疗组合方案中的潜在应用。

特定的TAMs亚群IL-1β+ TAMs在肿瘤的低氧区域积聚，触发附近癌细胞的炎症重编程。由于针对这些IL-1β+ TAMs已被证明可以减缓肿瘤生长并提高细胞毒性T细胞的活性，这种细胞类型已成为治疗干预的宝贵目标。当单核细胞暴露于PGE2和TNF-α时，它们可以分化为IL-1β+ TAMs，启动邻近PDAC细胞的炎症重编程级联反应。这种细胞重编程可以促进PGE2、TNF-α和其他相关炎症介质的产生，从而稳定IL-1β+ TAMs的促肿瘤表型并形成持续的正反馈循环。值得注意的是，IL-1β+ TAMs与表现出IL-1β反应特征的PDAC细胞亚群之间的相互作用与患者生存率显著降低相关。针对IL-1β+ TAMs已被证明可以延缓PDAC生长并增强细胞毒性T细胞的活性，突显了减少或功能抑制这一TAM亚群的治疗潜力。针对胰腺癌中肿瘤相关巨噬细胞的治疗策略

**治疗靶点/途径** | **机制** | **代表性药物** | **开发阶段** | **挑战** | **参考文献**
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| PD-1/PD-L1** | 阻断免疫检查点并恢复T细胞的抗肿瘤活性 | Pembrolizumab; Nivolumab; Atezolizumab; Durvalumab; Avelumab | 已获得临床批准（多种癌症类型） | 药物耐药性；免疫相关不良反应 | 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 |
| IL-4/IL-13** | 通过与IL-4α结合，抑制IL-4和IL-13信号传导及M2型巨噬细胞的极化 | Dupilumab | 已获得临床批准（用于特应性皮炎和哮喘等） | 结膜炎；注射部位不良反应 | 62, 63, 64, 65, 66 |
| CD40** | 激活T细胞并增强抗肿瘤免疫 | Selicrelumab | 处于PDAC的I/II期临床试验 | 药物毒性；细胞因子释放综合征；单一药物治疗效果有限 | 68, 69, 70, 71 |
| JAK/STAT3/NF-kB** | 抑制炎症信号通路并调节免疫和细胞增殖 | Ruxolitinib; Bortezomib | 已在非PDAC恶性肿瘤中获得临床批准；PDAC的III期试验结果为阴性 | 药物毒性；机制尚不清楚 | 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81 |
| PI3K** | 抑制PI3K信号通路并阻断肿瘤细胞的生长信号 | Alpelisib | 已获得临床批准（用于乳腺癌） | 药物毒性；药物耐药性 | 84, 85, 86, 87 |
| CSF-1/CSF-1R** | 抑制M2型巨噬细胞的形成并改善肿瘤微环境 | Pexidartinib; Emactuzumab | 部分获得临床批准（用于腱鞘巨细胞瘤） | 肝毒性；多靶点抑制；生物标志物不明确 | 92, 94, 95, 96 |
| TLR** | 促进M1型巨噬细胞极化并增强先天免疫激活 | Poly(I:C); Imiquimod (R837); Resiquimod (R848) | 处于PDAC的临床前阶段（已在非PDAC适应症中获得临床批准） | 药物毒性；单一药物治疗效果有限；机制不明确；临床应用困难 | 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104 |
| Gal-9/TIM-3** | 阻断TIM-3介导的T细胞耗竭并恢复免疫功能 | Sabatolimab; Cobolimab | 正处于临床开发阶段 | 药物毒性；单一药物治疗效果有限；疗效受肿瘤类型影响 | 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112 |
| Syk** | 重编程免疫抑制性TAMs并提高化疗敏感性 | Fostamatinib; Entospletinib | 处于PDAC的临床前阶段（已在非肿瘤学适应症中获得临床批准） | 药物不良反应；个体差异；临床转化困难 | 116, 117, 118, 119, 120 |
| NLRP3** | 抑制炎性小体的激活并减轻炎症反应 | DFV890; Anakinra; Canakinumab; MCC950; Inzomelid | 处于PDAC的临床前阶段 | 药物毒性；药代动力学较差；临床转化困难 | 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127 |

**4. 临床转化的挑战与未来展望**
尽管在临床前研究中取得了令人瞩目的进展，但针对胰腺癌（PC）中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的靶向治疗的临床转化仍面临诸多障碍。一个主要挑战是靶点特异性和脱肿瘤毒性。例如，尽管CSF-1R抑制剂（如Pexidartinib）能够有效减少TAMs的数量，但它们也会破坏肝脏（库普弗细胞）和骨骼（破骨细胞）中的TRMs，导致剂量限制性的不良反应，包括肝毒性和眶周水肿。此外，肿瘤微环境（TME）的可塑性可能导致适应性耐药性的产生。阻断CSF-1/CSF-1R轴可能会通过其他趋化因子通路（如CXCL2和CCL2）触发MDSCs或Tregs的补偿性招募，从而削弱治疗效果。另一个关键障碍是缺乏经过验证的预测生物标志物，目前尚不清楚哪些患者最可能从TAMs重编程策略中受益，这强调了未来试验中需要基于生物标志物对患者进行分层的重要性。最后，胰腺癌具有独特的高密度和低血管化的纤维化基质，这些物理屏障限制了单克隆抗体和免疫效应细胞的肿瘤内渗透，这可能解释了TAMs靶向药物作为单一治疗时的有限效果。克服这些障碍需要合理设计的联合治疗方案、精炼的患者选择以及开发具有更高肿瘤特异性的下一代疗法。

**5. 结论**
巨噬细胞在胰腺癌进展中起着核心作用，主要通过其与基质和免疫成分的动态相互作用来塑造免疫抑制的肿瘤微环境，并支持恶性肿瘤的扩散。在胰腺癌病灶中，TAMs不断受到肿瘤细胞的影响，获得增强局部侵袭、基质重塑和转移能力的表型。关键信号通路（如TNF-α/TNFR2和CSF-1/CSF-1R）帮助TAMs存活和增殖，同时促进免疫抑制。使用抗TNFR2、抗PD-L1和CSF-1R抑制剂等疗法对这些通路进行靶向治疗显示出减少TAMs数量和增强免疫反应的潜力。此外，巨噬细胞还参与了癌症相关的肌肉萎缩和转移过程，使其成为改善胰腺癌治疗结果的重要治疗靶点。

**作者贡献声明**
Yuxi Long：负责撰写初稿、数据整理和概念构思。
Luoyingzi Xie：负责撰写初稿、数据整理和概念构思。
Fuming Xie：负责撰写初稿、数据整理和概念构思。
Xianxing Wang：负责撰写初稿和数据整理。
Huaizhi Wang：负责审稿和编辑。
Tian Yang：负责审稿和编辑以及撰写和数据整理。
Lei Cai：负责审稿和编辑、撰写初稿、数据整理和概念构思。

**注释**
1. 本文档包含多个科学术语的缩写和专有名词，具体含义请参考相关领域文献。
2. 由于本研究未生成或分析任何数据集，因此不涉及数据共享的相关说明。
3. 报告中未提及作者的潜在利益冲突。
4. 作者声明在撰写过程中未使用任何生成式AI或AI辅助技术。
5. 本研究得到了国家自然科学基金（项目编号82573500，负责人L.C.）、重庆华侨创新创业基金会（项目编号cx2022041，负责人L.C.）及重庆市自然科学基金（项目编号CSTB2022NSCQ-MSX1460，负责人L.C.）的资助。