《International Journal of Biological Macromolecules》：Ribonucleotide reductase regulatory subunit M2 as a macromolecular target bridging small cell lung cancer progression and SARS-CoV-2 infection
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邢宏全|蔡珊珊|吴聪|杨伟昌|杨 Astronomy|张欣怡|叶晓群中国南昌大学江西医学院第二附属医院呼吸疾病科，南昌，330006摘要小细胞肺癌（SCLC）是一种具有强烈免疫抑制作用的侵袭性恶性肿瘤，但其对COVID-19的易感性及潜在的分子机制仍不清楚。我们整合了全国范围内的
邢宏全|蔡珊珊|吴聪|杨伟昌|杨 Astronomy|张欣怡|叶晓群
中国南昌大学江西医学院第二附属医院呼吸疾病科，南昌，330006
摘要
小细胞肺癌（SCLC）是一种具有强烈免疫抑制作用的侵袭性恶性肿瘤，但其对COVID-19的易感性及潜在的分子机制仍不清楚。我们整合了全国范围内的流行病学数据、转录组分析、分子对接实验和体外验证方法来研究这一关系。对CDC WONDER（1999–2021年）数据的分析显示，在2019–2021年间死亡率与发病率的比例出现了逆转；而SEER数据表明，在所有肺癌亚型中，SCLC患者的COVID-19特异性死亡率最高，多变量Cox回归分析也证实SCLC是一个独立的风险因素（HR = 2.99，P < 0.05）。转录组整合研究发现了64个在免疫-炎症和干扰素通路中差异表达的基因，其中RRM2、UBE2C和CCNB2的表达持续上调。实验验证证实SCLC细胞中RRM2的表达显著升高，而siRNA介导的敲低实验显著抑制了细胞的增殖和迁移能力（P < 0.05）。分子对接实验显示RRM2与SARS-CoV-2的3CLpro有较强的结合能力（结合自由能：-21.0 kcal/mol），并且RRM2抑制剂COH29的亲和力优于Triapine，并在分子动力学模拟中表现出良好的稳定性。这些发现表明SCLC患者对COVID-19的不良后果具有更高的脆弱性，同时提示RRM2可能是肿瘤侵袭性与病毒相关宿主易感性之间的潜在分子联系。
引言
2019冠状病毒病（COVID-19）大流行给全球医疗系统带来了前所未有的挑战[1]。肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其与严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的易感性增强及更差的临床结局之间存在密切关联[2]。在小细胞肺癌（SCLC）这种高度侵袭性的神经内分泌恶性肿瘤中，其特征是快速生长、早期转移和严重的免疫逃逸[3]。SCLC患者通常年龄较大，有吸烟史，并且存在免疫功能障碍[4]，这些因素可能使他们在COVID-19大流行期间面临更高的风险[5]。然而，关于大流行期间SCLC的感染率、病例死亡率和临床结果的流行病学证据仍然不足。
从免疫学和分子角度来看，SCLC和COVID-19具有共同的病理生理特征，包括全身性炎症、淋巴细胞减少、细胞因子风暴和免疫耗竭。研究表明，SARS-CoV-2感染能够激活I型干扰素通路、T细胞功能障碍和抗病毒反应失调，这些现象在SCLC的免疫微环境中也很普遍[6],[7]。这种共同的免疫失衡表明SCLC可能作为COVID-19严重性和免疫失调的“放大器”。转录组分析为揭示这一交叉点的潜在机制提供了机会。尽管先前的研究已经发现了肺癌和COVID-19之间存在重叠的基因表达特征[8],[9]，但专门针对SCLC的跨疾病系统分析仍然有限。此外，这些共享基因作为诊断生物标志物、治疗靶点或候选药物的转化潜力尚未得到充分探索。
在本研究中，我们首先利用疾病控制与预防中心（CDC）的WONDER在线流行病学研究数据（WONDER）来考察大流行前后的肺癌MIR趋势，并通过SEER监测、流行病学和最终结果（SEER）登记数据来比较不同肺癌亚型的COVID-19特异性死亡风险，从而确定了SCLC的流行病学脆弱性。随后，我们整合了多个基因表达组（GEO）转录组数据集，以识别差异表达的基因并阐明相关的免疫-炎症机制。最后，我们进行了基于结构的分子对接实验，以评估关键靶蛋白与SARS-CoV-2之间的相互作用潜力，为精准干预提供了理论和转化方面的见解。
研究片段
研究设计
本研究整合了流行病学分析、转录组分析、机器学习建模和分子对接实验，系统地研究了SCLC患者对COVID-19的易感性，并确定了潜在的共存分子机制。最终目标是发现关键的生物标志物和治疗靶点。整体分析流程如图S1所示。
疾病控制与预防中心（CDC）WONDER在线流行病学研究数据库
获取了1999年至2021年美国肺癌的年龄标准化发病率和死亡率数据
流行病学证据表明SCLC患者的COVID-19死亡率较高
接点回归分析显示，1999年至2021年间肺癌死亡率呈持续下降趋势，可分为三个阶段：1999年至2005年期间下降幅度较小（年度变化百分比（APC）= -0.80，P < 0.05）；2005年至2014年期间下降加快（APC = -2.41，P < 0.05）；2014年至2021年期间下降更为显著（APC = -4.60，P < 0.05）（图1A）。发病率也呈现类似下降趋势：1999年至2006年期间下降缓慢（APC = -0.29，P > 0.05）；
讨论
越来越多的研究表明COVID-19对肺癌患者的预后有不利影响[19],[20]；然而，大多数研究关注的是整个肺癌人群，而没有充分探讨不同组织类型患者的风险异质性——尤其是侵袭性极强的SCLC，该类型患者受到的关注相对较少。此外，现有文献主要基于单中心或区域队列数据[21],[22]，缺乏综合性的研究
结论
总之，本研究结合了人群水平的流行病学分析、转录组分析和功能性实验，证明了SCLC患者COVID-19相关死亡风险的显著增加。我们发现RRM2在SCLC中持续上调，其功能与肿瘤细胞的增殖和迁移有关。这些发现初步表明，SCLC的内在分子特征（如RRM2的失调）可能对COVID-19的不良后果起到促进作用
作者贡献声明
邢宏全：撰写——初稿、方法学设计、数据分析、概念构建、项目管理、资源协调、软件使用、数据可视化、审稿与编辑。蔡珊珊：审稿与编辑、资源协调、方法学设计、数据验证、撰写——初稿。吴聪：审稿与编辑、监督工作、资源协调、数据分析、实验设计、撰写——初稿。杨伟昌：数据可视化、结果验证、软件应用；
伦理审批和参与同意
本研究使用了CDC WONDER和SEER登记册以及GEO数据库中的匿名公开数据；因此，公开数据部分无需额外的伦理审批或知情同意。本研究中的组织样本和动物实验均经过南昌大学第二附属医院的伦理与研究委员会审查并获批准。所有相关程序均遵守了机构的规范
资金支持
本研究得到了江西省关键研发项目（项目编号：20243BBI91024）、江西省分子医学重点实验室（项目编号：2024SSY06231）以及中国国家自然科学基金（项目编号：82560505）的支持。
