《International Journal of Biological Macromolecules》：LASP1 facilitates bladder cancer progression through binding and downregulating MYH9 to inhibit mitochondrial ROS-induced apoptosis
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王凯|胡泽卫|朱一豪|饶琪渊|史宇辰|荆宏伟|李林|刘涛中国医科大学第一医院泌尿科，沈阳，110001，中国摘要LIM和SH3蛋白1（LASP1）在肿瘤发生和转移中起着关键作用，但其在膀胱癌中的功能仍不清楚。本研究发现，LASP1在膀胱癌组织中显著上调，并与不良预后相关。共免疫沉
王凯|胡泽卫|朱一豪|饶琪渊|史宇辰|荆宏伟|李林|刘涛
中国医科大学第一医院泌尿科，沈阳，110001，中国
摘要 LIM和SH3蛋白1（LASP1）在肿瘤发生和转移中起着关键作用，但其在膀胱癌中的功能仍不清楚。本研究发现，LASP1在膀胱癌组织中显著上调，并与不良预后相关。共免疫沉淀和质谱分析确定MYH9是LASP1的直接结合伴侣，这种相互作用通过LASP1的SH3结构域和MYH9的M2结构域介导。功能实验表明，LASP1通过调节MYH9来维持线粒体的形态和功能，从而防止由线粒体损伤引起的细胞凋亡，并促进细胞增殖和迁移。体外和体内实验一致显示，LASP1–MYH9轴能够增强膀胱癌的生长和转移。总体而言，我们的发现揭示了LASP1通过与MYH9相互作用抑制线粒体介导的凋亡，从而促进膀胱癌进展，并为进一步探索LASP1–MYH9轴在膀胱癌治疗中的应用提供了依据。
引言 膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其特征是高复发率和转移率[1]。特别是肌浸润性膀胱癌（MIBC）患者的五年生存率仍然很低，对人类健康构成严重威胁[2]。尽管治疗策略不断改进，但部分患者的预后仍然不理想[3][4][5][6]。因此，阐明膀胱癌进展的关键分子机制并识别新的诊断和治疗靶点具有重要的理论和临床意义。
LIM和SH3蛋白1（LASP1）是一种与细胞骨架相关的蛋白质，其N端含有LIM结构域，C端含有SH3结构域，最初在转移性乳腺癌中被发现[7]。后续研究表明，LASP1在多种实体瘤中过度表达，并广泛参与细胞迁移、黏附、增殖和信号传导[8][9][10]。在乳腺癌、肝癌和结肠直肠癌等癌症中，LASP1通过调节PI3K/AKT和Wnt/β-连环蛋白等致癌信号通路来促进肿瘤进展，其表达与患者不良预后相关[9][11][12]。然而，LASP1在膀胱癌中的具体作用和分子机制尚未完全明了。鉴于其在其他恶性肿瘤中的致癌潜力，系统研究LASP1在膀胱癌中的功能及其下游信号传导可能为其致癌作用提供新的见解，并有助于开发靶向治疗策略。
值得注意的是，最近的研究强调了线粒体功能障碍以及线粒体诱导的氧化应激和细胞凋亡在肿瘤发生中的关键作用[13][14][15][16]。癌细胞通常通过抑制线粒体介导的凋亡途径来逃避治疗压力，从而获得生存优势[17][18][19]。然而，LASP1是否参与线粒体稳态及相关细胞死亡途径的调节尚不清楚。
本研究发现，LASP1在膀胱癌组织中显著上调，并与患者不良预后相关。MYH9被确定为一种新的LASP1相互作用蛋白，其结合通过LASP1的SH3结构域和MYH9的M2结构域介导。机制上，LASP1–MYH9轴能够维持线粒体的形态和功能完整性，抑制由线粒体损伤引起的细胞凋亡，从而促进膀胱癌细胞的增殖和转移。这些发现不仅揭示了LASP1在膀胱癌中的致癌作用和分子机制，还表明LASP1–MYH9轴可能是进一步研究的潜在靶点。
部分摘录 肿瘤组织样本 从24名接受根治性膀胱切除术的患者中收集了新鲜肿瘤组织和匹配的邻近正常膀胱组织（距离肿瘤边缘≥3厘米），这些患者均经组织病理学诊断为膀胱癌。另外还从另一个独立患者队列中获得了100份石蜡包埋组织样本及其相应的临床数据。所有涉及人类样本的操作均遵循相关法律法规和机构指南，并获得了批准
LASP1在膀胱癌组织中上调，并与患者不良预后相关 据报道，LASP1在多种癌症中上调，并与不良临床结果相关[20][21][22]。为了研究LASP1在膀胱癌中的作用，我们发现LASP1的表达在癌症基因组图谱（TCGA）数据集中显著高于正常组织（图1A）。这一发现通过基因表达组学数据库（GEO）数据集得到了进一步验证
GSE236932 （图1B）。为了证实这些发现，我们收集了
讨论 LASP1的致癌潜力已在多种癌症中被广泛认可，大量研究强调了其在调节细胞迁移、细胞骨架重塑和信号传导中的作用[24][25][26][27]。然而，其在调节细胞死亡（特别是通过线粒体依赖的凋亡途径）中的作用仍不甚明了。在本研究中，我们首先证实LASP1在膀胱癌组织中显著上调，其高表达...
CRediT作者贡献声明 王凯： 方法学、研究、数据管理。胡泽卫： 验证、资源获取。朱一豪： 验证、资源获取。饶琪渊： 可视化。史宇辰： 可视化。荆宏伟： 监督。李林： 写作——审稿与编辑、项目管理。刘涛： 写作——审稿与编辑、项目管理、资金筹集。
利益冲突声明 作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争财务利益或个人关系。
致谢 本工作得到了中国国家重点研发计划 （项目编号：2023YFC2507000）和辽宁省科技计划项目 （2023JH2/20200090）的支持。
本文中报告的所有动物实验均在中国医科大学机构动物护理和使用委员会的评估和批准下进行（批准编号：KT20250556）。
所有操作均遵循相关法律法规和机构指南进行
