在COVID-19疫情期间发布的关于扩大阿片受体激动剂治疗（OAT）居家用药渠道的指导措施对爱尔兰初级保健机构OAT处方实践的影响：一项中断时间序列分析

《International Journal of Drug Policy》：Impact of guidance issued during COVID-19 to expand access to take-home dosing of opioid agonist treatment (OAT) on OAT prescribing practices in primary care in Ireland: An interrupted time series analysis

　　路易丝·杜兰德 | 伊蒙·基南 | 凯瑟琳·贝内特 | 德斯·克劳利 | 安迪·奥哈拉 | 格兰妮·卡曾斯
爱尔兰都柏林RCSI医学与健康科学大学药学院和生物分子科学学院

**摘要**
**目的**
探讨COVID-19疫情期间关于可带回家剂量的指导方针变化对爱尔兰初级卫生保健中-opioid替代疗法（OAT）处方的影响。

**方法**
分析了2018年至2023年间初级卫生保健中所有opioid替代疗法（methadone或buprenorphine）处方的横断面数据。使用中断时间序列自回归移动平均（ARMA）模型，评估指导方针发布后（2020年3月13日）每周处方数量在0-1天、2-5天、6-13天、≥14天这些不同剂量类别中的变化百分比，以分析即时变化（β2）和持续变化。

**结果**
共纳入7367名参与者（31.3%为女性），研究期间首次开具opioid替代疗法处方时的平均年龄为41岁（标准差8.5岁）。指导方针实施后，接受0-1天剂量的人的比例立即下降（β2 = ?4.64；95%置信区间为?5.67, ?3.6；p < 0.001），接受2-5天剂量的人的比例也立即下降（β2 = ?1.86；95%置信区间为?2.43, ?1.3；p < 0.001），而接受6-13天和≥14天剂量的人的比例则立即上升（β2 = 5.48；95%置信区间为5.06, 5.91；p < 0.001）。这种初步变化在短期和长期趋势中并未持续，到2023年底，opioid替代疗法的剂量分配模式几乎恢复到指导方针实施前的水平。buprenorphine的剂量分布模式在2020年3月之前仍在变化，但在指导方针实施后稳定在类似methadone的水平。

**结论**
COVID-19紧急指导方针实施后，people获得methadone剂量的机会增加，但剂量分配模式迅速恢复到了疫情前的水平。虽然研究期间接受buprenorphine的人数有所增加，但其剂量分配保持在与methadone相似的水平。这些发现表明，需要更新临床指南以实现持续性的改变，并支持以患者为中心的opioid替代疗法护理。

**引言**
药物过量仍然是阿片类药物使用障碍（OUD）患者死亡的主要原因（Degenhardt等人，2019年）。尽管最近的数据显示自2023年以来北美地区的药物过量死亡人数有所下降（美国疾病控制与预防中心，2024年；Fischer、Hall、Jutras-Aswad和Le Foll，2025年），但药物过量的负担仍然很严重，2024年美国报告了79,384例药物过量死亡病例（Garnett和Mini?o，2026年），相应的年龄标准化死亡率为每10万人中23.1例。爱尔兰的阿片类药物滥用问题在欧盟国家中最为严重（Hanrahan等人，2022年），2022年的年龄标准化死亡率为每10万人中6.7例，高于欧盟平均水平的2.5例（欧盟药品管理局，2025年；Kelleher、Riordan和Gopalakrishnan，2025年）。2020年爱尔兰记录到的药物过量死亡人数最多，年龄标准化死亡率为每10万人中8.9例（Kelleher等人，2025年）。opioid替代疗法（OAT）是治疗OUD的一线方法，因为它能有效抑制非法使用阿片类药物（Mattick、Breen、Kimber和Davoli，2009年），改善身心健康（Lawrinson等人，2008年），并降低全因死亡率和过量死亡率（Santo等人，2021年）。然而，系统评价显示，与继续接受治疗的人相比，停止治疗的人的死亡率高出六倍（Santo等人，2021年）。这些发现表明，提高治疗依从性对于预防OUD患者的死亡至关重要。尽管如此，全球范围内的OAT治疗依从率仍然较低。一项涵盖37项研究的系统评价显示，methadone或舌下buprenorphine的12个月平均依从率为57%（O'Connor、Cousins、Durand、Barry和Boland，2020年）。

**治疗依从性的挑战**
治疗依从性的一个挑战是，在满足严格条件前需要长期每日监督服药（Frank等人，2021年；O'Connor等人，2020年）。对27个国家的临床实践进行的研究表明，67%的国家允许患者获得可带回家的剂量，具体由处方医生根据患者的稳定性或适用性决定。一些报告指出，可以使用客观指标（如治疗依从性或尿液药物检测结果）来评估是否适合获得可带回家的剂量（Jin等人，2020年）。最近对九个高收入地区的政策分析也发现了剂量政策的差异（Chiu等人，2024年）。

**爱尔兰的监管框架**
爱尔兰于1998年制定了《药物滥用（methadone的处方和供应监督）条例》，建立了全国治疗登记系统——中央治疗清单。2017年更新的条例将buprenorphine纳入OAT的适用范围，与methadone享有相同的法律地位。最常用的制剂是包含纳洛酮的舌下buprenorphine。在爱尔兰，所有OUD患者均可免费获得opioid替代疗法。所有接受opioid替代疗法的患者都登记在治疗登记系统中，每位患者对应一位指定医生和一个特定的配药点。opioid替代疗法可以在专门的门诊戒毒诊所、社区内的非配药专门诊所（“卫星诊所”）或全科医生诊所获得，大约40%的患者在全科医生诊所接受治疗（Delargy、Crowley和Van Hout，2019年）。前往全科医生诊所或卫星诊所接受opioid替代疗法的患者会在一个社区药房注册，以便领取药物。爱尔兰的opioid替代疗法临床指南于2016年发布，建议在methadone和buprenorphine适用的情况下优先选择methadone（卫生服务执行局，2016年）。最新估计数据显示，2019年约98%的opioid替代疗法患者使用methadone，到2021年这一比例降至96%（Durand等人，2023年）。2016年的指南建议在治疗初始阶段和稳定期每日进行监督配药，指出buprenorphine的治疗通常在4到6周内达到稳定，而methadone可能需要长达3个月。当患者表现出持续稳定性时，建议减少每日监督，methadone和buprenophine的每次配药量最多为6天。指南中规定的临床稳定性标准包括遵守治疗指示、剂量稳定、近期无药物/酒精滥用问题、居住稳定、情绪稳定以及对安全问题的充分认识（卫生服务执行局，2016年）。指南指出，虽然需要便利患者获得可带回家的剂量以降低其死亡风险，但也必须权衡这可能增加的药物滥用风险。

**COVID-19的影响**
2020年为抑制COVID-19而采取的公共卫生措施使得在现有法规和2016年临床指南下提供opioid替代疗法变得非常困难，因为如监督服药等服务需要定期面对面医疗服务（Nguyen和Buxton，2021年）。为应对这些挑战，许多国家延长了opioid替代疗法的剂量供应期限（Krawczyk、Fawole、Yang和Tofighi，2021年）。美国联邦政府允许向稳定患者提供最长28天的剂量，对不太稳定的患者提供最长14天的剂量（Welsh、Doyon和Hart，2022年）。加拿大新指南也允许根据医生的社会稳定性和储存能力延长剂量供应（Gomes等人，2022年）。2020年3月，爱尔兰发布了紧急指导方针，建议根据患者的安全情况决定可提供的最大剂量（Durand等人，2023年）。

**结论**
长期每日监督服药的要求可能导致患者获取治疗的障碍（Nosyk等人，2023年；Saulle、Vecchi和Gowing，2017年），越来越多的人建议更新临床指南和实践，以永久扩大opioid替代疗法的剂量供应范围（Hoffman等人，2022年；Jones、Compton、Han、Baldwin和Volkow，2022年；Krawczyk等人，2021年；Trujols等人，2020年）。实际上，美国在COVID-19公共卫生紧急状态期间实施的灵活性措施已被永久化，包括根据治疗提供者的临床判断提供剂量，不再仅以治疗时间和毒理学检测结果为依据（“用于治疗阿片类药物使用障碍的药物”，2024年）。客户普遍认为剂量供应的灵活性有助于提高治疗依从性和生活质量（Adams、Blawatt、Magel等人，2023年；Durand等人，2022年；Frank等人，2021年）。然而，很少有研究考察剂量政策变化对实际处方实践的影响（Brothers、Viera和Heimer，2021年；McIlveen等人，2021年）。在加拿大安大略省进行的一项研究表明，剂量政策的灵活性主要体现在那些在疫情前就已经开始接受opioid替代疗法的患者中，到2020年底，剂量处方基本恢复到疫情前的水平（Kitchen等人，2022年）。我们的目标是利用中断时间序列分析法，探讨COVID-19疫情期间指导方针变化对爱尔兰初级卫生保健中opioid替代疗法处方实践的影响。

**研究方法和设计**
我们采用了重复横断面设计，对2018年1月至2023年12月期间在爱尔兰初级卫生保健机构接受methadone或buprenorphine治疗的患者进行了中断时间序列分析。

**数据来源**
我们从2018年1月至2023年12月期间根据爱尔兰阿片类药物替代疗法计划（OSTS）提交的社区药房处方记录中获取了匿名化的个体级methadone和buprenorphine配药信息。OSTS由卫生服务执行局和初级保健报销服务机构管理，记录了爱尔兰社区药房中所有用于OUD的methadone和buprenorphine配药情况。大多数处方是在全科医生诊所开具的（约占55%），约45%的处方由卫星诊所的全科医生开具。后者通常涉及更复杂的临床病例。我们收集了患者的性别、出生年份、首次登记年份、所开具的opioid替代疗法类型、处方详情（处方日期、覆盖期开始和结束日期、每日剂量、服药天数、监督配药情况）、配药详情（配药日期、配药数量）以及药房位置等信息。药物使用世界卫生组织的解剖治疗化学（ATC）分类进行编码。

**测量方法**
我们识别了2018年1月至2023年12月期间所有methadone和buprenorphine的处方。根据先前文献（Kitchen等人，2022年）的方法，通过计算每次配药时的个体剂量数量，并在需要药师监督的情况下减去1，计算出总剂量。然后将每周的总剂量汇总并按类别（0-1天、2-5天、6-13天、≥14天）重新分类。

**结果**
计算了研究期间每周各剂量类别的患者比例。分子是每周每类剂量的患者数量，分母是同一周内接受该药物的总患者数量。为了观察特定药物的使用情况，分别计算了methadone和buprenorphine的结果。由于研究初期buprenorphine的处方数量较少，我们仅分析了2019年1月至2023年12月的数据。

**统计分析**
我们提供了研究期间首次开具opioid替代疗法患者的人口描述性统计信息（年龄），以及每周接受methadone和buprenophine患者的比例。为评估COVID-19疫情期间指导方针实施带来的变化，我们使用了包含中断时间序列成分的自回归移动平均（ARMA）模型——截距、基线趋势、即时变化（step change）和趋势变化（作为转移函数）。干预点定义为2020年3月13日指导方针的发布。

Yt = β0 + β1 × t + β2 × intervention + β3 × (max(0, t, intervention) + publicholiday) + ARMA(p, q) + et
其中，Yt表示因变量；β0表示截距；β1表示指导方针实施前的基线趋势；β2表示指导方针实施后立即的水平变化；β3表示指导方针实施后的趋势变化（即与现有趋势的偏差）；et表示残差变异。干预变量在指导方针实施前编码为0，实施后编码为1；趋势变化变量在指导方针实施前编码为0，之后每周增加1。此外，模型还调整了公共假期因素，因为这些因素已知会影响每周THDs（处方药）客户的数量。在爱尔兰，每年通常有9到10个公共假期，在此期间药店和全科医生诊所可能关闭或缩短营业时间。大多数公共假期落在周一，而那些有固定日期的假期（例如圣诞节）如果恰好在周末，则通常会在下一个周一庆祝。

模型选择
在纳入传递函数协变量后，根据最低的赤池信息量准则值，在0到5的范围内选择了自回归（AR）和移动平均（MA）项。使用Ljung–Box检验评估模型残差的自相关性，以确保它们接近白噪声并满足平稳性假设（Box, Jenkins, Reinsel & Ljung, 2015）。每个模型的截距、基线趋势、阶跃变化和趋势变化的调整后参数估计值均以95%置信区间（95% CI）表示。

分层分析
我们报告了美沙酮和丁丙诺啡的总体分析结果，并按性别、年龄组（18-39岁/40岁及以上）和地理区域（都柏林与其他地区）进行了分层分析，以识别任何特定的亚群体模式。与以往的文献类似，我们还按美沙酮剂量进行了分层分析（每日美沙酮剂量<100毫克 vs ≥100毫克）（Kitchen et al., 2022）。由于样本量较少，没有对>14次THDs的丁丙诺啡类别进行分层分析。

二次分析
为了描述指导措施实施后美沙酮THD趋势的短期变化，我们进行了二次分析，仅包括了指导措施实施后6个月内的数据，即2018年1月至2020年8月的数据。

偏离方案
该研究得到了RCSI伦理委员会的批准（REC202407028），并大体上遵循了已发布的方案（Cousins et al., 2025）。然而，我们在模型中包含了基线趋势和趋势变化项，而不是整合时间序列数据。这样可以提供可解释的趋势估计值，同时确保数据的平稳性。其次，我们调整了THD类别的划分，以便更好地反映数据中观察到的变化，这些变化主要集中在0到6次周内的THDs范围内。最后，虽然我们最初打算按OAT（口服麻醉药）开药者的诊所规模对模型进行分层，但这些数据不可用。

统计分析使用SAS Enterprise Guide（v 7.1）（SAS Institute, Cary, NC, USA）进行，双侧检验的α值设为0.05。本研究遵循了《加强流行病学观察性研究报告》（STROBE）指南和《使用常规收集的健康数据开展的研究报告》（RECORD）声明（Benchimol et al., 2015; Vandenbroucke et al., 2007）（补充材料）。

结果
描述性分析
2018年1月至2023年12月期间，共有7367人（31.3%为女性）在初级保健服务中接受了美沙酮或丁丙诺啡治疗。研究期间首次开药的平均年龄为40.6岁（标准差8.5岁）。
美沙酮被分发给了6372人，其中30.8%为女性，平均年龄为40.8岁（标准差8.4岁）。在整个研究期间，共提供了9,599,805天的美沙酮剂量，其中6,857,355天为带回家的剂量（占71.4%）。每周最常用的带回家剂量为6天（占所包含美沙酮周数的49%）。中位数每日剂量为65毫克（四分位数范围45-80毫克），87.8%的剂量不足100毫克。总体而言，60.5%的美沙酮剂量在都柏林大区内分发。
丁丙诺啡被分发给了1232人，其中33.4%为女性，平均年龄为39.5岁（标准差8.9岁）。共提供了451,970天的丁丙诺啡剂量，其中308,550天为带回家的剂量（占68.3%）。每周最常用的带回家剂量为6天（占所包含丁丙诺啡周数的34%）。总体而言，38.40%的丁丙诺啡剂量在都柏林大区内分发。
在研究期间，有少数人（n = 155）同时接受了美沙酮和丁丙诺啡治疗（每种药物至少有两次索赔记录）。其中29%为女性，平均年龄为37.3岁（标准差7.9岁）。在这组人中，107人（69%）在首次申请丁丙诺啡之前先申请了美沙酮（24.3%为女性，平均年龄38.3岁（标准差8.1岁）），48人（31%）在首次申请美沙酮之前先申请了丁丙诺啡（39.6%为女性，平均年龄33.3岁（标准差8.1岁））。
图中展示了研究期间每周接受美沙酮和丁丙诺啡的人数。虽然在紧急指导措施发布时没有明显的变化，但两种药物的分发人数都在稳步增加（图1）。2018年1月7日那一周有3834人接受了美沙酮治疗，到2023年12月17日这一周增加到4932人。2018年1月7日那一周有14人接受了丁丙诺啡治疗，到2023年12月17日这一周增加到501人。由于样本量较少，我们排除了2018年的数据，因为他们的处方仅涵盖2019年之前的时期。

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图1. 2018年至2023年间社区药店环境中每周接受美沙酮（N07BC02）和丁丙诺啡（N07BC51）的人数

美沙酮
图2显示了每周接受每种THD类别（0至1次、2至5次、6至13次、≥14次）美沙酮的人的百分比。最常见的治疗方案是6至13次THDs，占大多数（β0 = 56.21；95% CI 55.87,56.55；p < 0.001）。其次是2至5次THDs（β0 = 26.07；95% CI 25.61,26.54；p < 0.001）和0至1次THDs（β0 = 16.9；95% CI 16.05,17.76；p < 0.001）。少数人接受了≥14次THDs（β0 = 0.39；95% CI 0.3,0.48；p < 0.001）。由于公共假期的影响，每周波动明显，因为客户在公共假期前后的周通常会获得额外的THDs剂量。

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图2. 2018年至2023年间社区药店环境中每周接受每种带回家的美沙酮剂量类别（0至1次、2至5次、6至13次、≥14次）的人的百分比

在指导措施实施后，接受0至1次（β2 = ?4.64；95% CI ?5.67,?3.6；p < 0.001）和2至5次（β2 = ?1.86；95% CI ?2.43,?1.3；p < 0.001）美沙酮的人的百分比显著下降。相比之下，接受6至13次（β2 = 5.48；95% CI 5.06,5.91；p < 0.001）和≥14次（β2 = 0.32；95% CI 0.21,0.43；p < 0.001）美沙酮的人的百分比在指导措施实施后立即增加（表1）。

表1. 美沙酮每周带回家剂量的模型估计值、基线趋势、阶跃变化和趋势变化以及95%置信区间（95% CI）

二次分析
当将指导措施实施后的时间限制在6个月内（2020年3月14日至2020年9月14日）时，模型估计结果见补充表1。水平变化与主要分析相似。指导措施实施后，接受0至1次THDs的人的趋势变化更为明显（β3 = 0.09；95% CI 0.03,0.15；p = 0.002），而接受6至13次（β3 = ?0.06；95% CI ?0.14,0.01；p = 0.073）和≥14次（β3 = ?0.02；95% CI ?0.03,?0.01；p = 0.002）THDs的人的趋势变化则不显著。模型估计了每周带回家的丁丙诺啡剂量的截距、基线趋势、阶梯变化以及趋势变化，并给出了95%置信区间（95% CI）。以下是具体数据：

| 周期 | 带回家的剂量数量 | ARMA项（p,q） | 调整后估计值（pp） | 95% CI（pp） | P值 |
|-------|--------------|----------------|-----------------|------------|
| 0至1 | 40.00 | (31.02–48.98) | <0.001 | |
| 指导前趋势（?1） | ?0.12 | (?0.22 to 0.02) | 0.018 | |
| 指导后水平变化（?2） | ?3.20 | (?7.05 to 0.65) | 0.103 | |
| 指导后趋势变化（?3） | 0.11 | (0.00–0.21) | 0.041 | |
| 2至5 | 45.82 | (41.75–49.89) | <0.001 | |
| 指导前趋势（?1） | ?0.12 | (?0.17 to 0.07) | <0.001 | |
| 指导后水平变化（?2） | 1.90 | (0.13–3.68) | 0.036 | |
| 6至13 | 17.64 | (8.01–27.27) | <0.001 | |
| 指导前趋势（?1） | 0.19 | (0.09–0.30) | <0.001 | |
| 指导后水平变化（?2） | 2.97 | (?1.04 to 6.98) | 0.146 | |
| 14及以上 | 0.77 | (?0.23 to 1.76) | 0.133 | |
| …… | …… | …… | …… | …… |

从数据中可以看出，在干预措施实施前（0至1周），丁丙诺啡的持有量呈下降趋势（?1 = ?0.12；95% CI ?0.22,?0.02；p = 0.018），但在指导措施实施后，持有量每周增加了0.11个百分点（?3 = 0.11；95% CI 0.04,0.13；p = 0.041），从而趋于稳定。在每周持有2至5剂量的群体中，趋势也发生了积极变化（?3 = 0.08；95% CI 0.04,0.13；p < 0.001），抵消了之前的下降趋势（?1 = ?0.12；95% CI ?0.17,?0.07；p < 0.001）。而在每周持有6至13剂量的群体中，持有量每周减少了0.15个百分点（?3 = ?0.15；95% CI ?0.26,?0.03；p = 0.012），导致指导后的增长速度放缓。在每周持有≥14剂量的群体中，持有量没有显著变化（?3 = 0；95% CI ?0.01,0.01；p = 0.673）。

**分层分析**
按性别、年龄组和地区分层的分析结果见补充表6至8和补充图5至7。在大多数分层中，观察结果与整体分析一致。值得注意的是，尽管在指导措施实施后不久都柏林的丁丙诺啡持有量趋于稳定，但2020年至2023年间都柏林以外的地区持有量仍在缓慢变化。指导措施实施后，都柏林以外地区接受6至13剂量的比例逐渐增加（?1+ ?3= +0.08个百分点/周），而接受2至5剂量的比例下降（?1+ ?3= ?0.05个百分点/周），接受0至1剂的比例也有所下降（?1+ ?3= ?0.04个百分点/周）。

**讨论**
2020年3月，爱尔兰发布了放宽丁丙诺啡处方量的指导措施，随之甲氧苯丙酮（THD）的获取量立即增加。然而，这种增加在短期（6个月）和长期（3年）内并未持续。在2020年3月之前，丁丙诺啡的处方量非常有限，这限制了对观察结果的解释。但随着2018年至2023年间丁丙诺啡处方量的增加（从接近0%增加到9.2%），丁丙诺啡的持有量趋于稳定，最终达到了与甲氧苯丙酮相似的水平。甲氧苯丙酮处方量在应对紧急指导措施后几乎恢复到疫情前的水平，表明医生最终根据2016年的临床指南调整了他们的处方实践。这些发现表明，应更新2016年的临床指南，以支持丁丙诺啡的获取，不再规定在丁丙诺酮和甲氧苯丙酮同样适用的情况下优先选择甲氧苯丙酮。此外，指南应进行审查和更新，以便根据治疗提供者的临床判断提供更灵活的处方建议，同时充分考虑患者的安全因素。

在苏格兰进行的一项研究观察到OAT处方数量减少，但每次处方的剂量增加，这表明COVID-19疫情期间丁丙诺啡的使用量有所增加（Trayner等人，2022年）。然而，由于干预措施实施的时间较短（2020年3月至8月），无法进行长期趋势分析。加拿大和英格兰的研究也发现了类似的短暂增加情况，随后又回到了疫情前的水平（Chang等人，2025年；Kitchen等人，2022年）。值得注意的是，在英国，2021年取消了延长丁丙诺啡处方量的指导措施（健康与社会护理及公共卫生部，2021年），这有助于解释观察到的结果。在爱尔兰，没有进一步通知医生撤销紧急指导措施，因此疫情前做法恢复的原因尚不清楚。

丁丙诺啡处方量的变化与国际研究结果不一致，英国和加拿大的研究发现疫情期间丁丙诺啡的使用量先增加，随后又恢复到疫情前的水平（Chang等人，2025年；Kitchen等人，2022年）。然而，这项研究的发现不应仅归因于紧急指导措施，因为指导措施的实施与丁丙诺啡使用量的增加同时发生，而且指导措施实施前的处方量本身就存在波动。多项定性研究强调了丁丙诺啡增加带来的自主性和治疗灵活性的提升（Frank等人，2021年；Scott等人，2023年；Suen等人，2022年；Walters等人，2022年；Perlman等人，2022年；Guarino等人，2022年；Mateu-Gelabert等人，2022年）。此外，最近的一项系统评价指出，COVID-19疫情期间丁丙诺啡使用量的增加与非法物质使用或过量无关（Adams等人，2023年）。尽管如此，我们的研究发现表明，总体而言，医生并未在疫情后继续扩大丁丙诺啡的处方量。临床医生可能担心丁丙诺啡的处方风险超过了其带来的益处，特别是在2013年至2021年间爱尔兰记录到甲氧苯丙酮相关死亡病例增加的情况下（Kelleher等人，2025年）。未来的研究应探讨导致丁丙诺啡处方量减少的临床决策过程。

不同医生和实践环境之间存在差异。美国最近的研究发现了医生处方实践的差异（Bórquez等人，2025年；Brothers等人，2021年；Levander等人，2022年；Pytell等人，2022年；Stoller等人，2022年；Korthuis等人，2022年；Chander等人，2022年）。一项针对OAT提供者的系统评价（主要在美国进行）显示，人们对COVID-19期间引入的变化看法不一：一部分人认为这是向更广泛、长期放松限制的过渡，另一部分人则认为这只是暂时性的安排。后者往往谨慎地使用这些灵活性，并在患者表现不稳定时撤回这些安排（Adams等人，2023年）。此外，最近的一项加拿大研究发现，医生开具的OAT处方量与患者每日领取的甲氧苯丙酮量之间存在关联（Garg等人，2025年），表明医生行为可能受到临床医生个人风险容忍度的不同影响。遗憾的是，本研究无法评估这些差异是否因实践规模或个体实践的不同而有所不同。

我们的研究发现，都柏林以外的地区使用丁丙诺啡的比例相对较高。我们还观察到，都柏林以外地区高剂量（6至13剂）的丁丙诺啡处方量增长缓慢，这可能反映了医生对该药物经验不足的谨慎态度。然而，在研究结束时，都柏林以外地区接受高剂量丁丙诺啡的患者比例高于高剂量甲氧苯丙酮的患者比例。虽然全国范围内都观察到了甲氧苯丙酮处方量的立即增加，但在都柏林以外的地区这一增长更为明显。尽管我们需要谨慎解释这一现象，因为都柏林与都柏林以外的地区划分并不等同于城市与农村的区分，而且许多都柏林以外的患者也在城市地区接受OAT服务，因此高剂量丁丙诺啡在农村地区的益处可能更为明显（Hoffman等人，2022年）。远程地区较少的监督可能解释了甲氧苯丙酮处方量的立即增加以及都柏林以外地区丁丙诺啡使用量的增加。需要更详细的地理分析来验证这一假设，并为未来制定公平的药物服务指南提供依据。

除了临床因素外，结构性因素和流程也可能影响丁丙诺啡的处方。爱尔兰标准化的初级护理OAT处方表格（卫生服务执行局，2018年）规定了甲氧苯丙酮和丁丙诺啡的最大供应量为7天，并说明“除非特殊情况，否则不应开具超过7天的处方”，这与2016年的临床指南建议一致。这可能使每周的配药成为常态，并阻止医生在临床适宜的情况下开具更长时间的处方。此外，初级护理报销服务对药房配药费用的报销受某些行政条件的限制，例如处方日期与保险生效日期之间的距离。虽然这些条件旨在防止欺诈和确保患者定期就医，但任何变化或指导都应向药房和报销机构提供信息，以减少潜在的障碍和行政负担。

本研究证实，2018年至2023年间丁丙诺啡的处方量稳步增加，在研究结束时，约有10%的OAT患者使用了丁丙诺啡。尽管这一结果令人鼓舞，但爱尔兰的丁丙诺啡处方量仍远低于其他高收入国家和欧洲国家（澳大利亚卫生与福利研究所，2025年；欧盟药品管理局，2025年；Kitchen等人，2022年）。随着越来越多的证据表明丁丙诺酚的安全性优于甲氧苯丙酮（Santo等人，2021年），应扩大丁丙诺酚的获取途径。以患者为中心的护理，包括提供多种OAT药物选择，可能提高患者的依从性并减少差异（Degenhardt等人，2023年）。最近的一项德尔菲研究也表明，COVID-19疫情期间丁丙诺酚使用量的增加与非法物质使用或过量无关（Adams等人，2023年）。尽管如此，我们的研究结果表明，医生并未在疫情后持续扩大丁丙诺酚的处方量。临床医生可能担心丁丙诺酚的风险大于其益处，尤其是在2013年至2021年间爱尔兰记录到甲氧苯丙酮相关死亡病例增加的情况下（Kelleher等人，2025年）。未来的研究应探讨导致丁丙诺酚处方量减少的临床决策过程。

不同医生和实践环境之间可能存在差异。美国最近的研究发现了医生处方实践的变化（Bórquez等人，2025年；Brothers等人，2021年；Levander等人，2022年；Pytell等人，2022年；Stoller等人，2022年；Korthuis等人，2022年；Chander等人，2022年）。一项针对OAT提供者的系统评价（主要在美国进行）显示，一些人将COVID-19期间的变化视为向更广泛、长期放松限制的过渡，而另一些人则认为这只是临时安排。后者往往谨慎使用这些灵活性，并在患者表现不稳定时撤回这些安排（Adams等人，2023年）。此外，最近的一项加拿大研究发现，医生开具的OAT处方量与患者每日领取的甲氧苯丙酮量之间存在关联（Garg等人，2025年），表明医生行为可能反映了临床医生、机构或个人风险承受能力的差异。目前的研究无法评估这些差异是否因实践规模或个别实践的不同而有所不同。

我们的研究还发现，都柏林以外的地区使用丁丙诺酚的比例相对较高。我们还观察到，都柏林以外地区高剂量（6至13剂）的丁丙诺啡处方量增长缓慢，这可能反映了医生对该药物经验不足的谨慎态度。然而，在研究结束时，都柏林以外地区接受高剂量丁丙诺酚的患者比例高于高剂量甲氧苯丙酮的患者比例。虽然我们不能完全确定这种解释的准确性，因为都柏林与都柏林以外的地区划分并不完全对应于城市与农村的差异，但都柏林以外的许多患者也在城市地区接受OAT服务。减少监督可能解释了都柏林以外地区甲氧苯丙酚使用量的增加。需要更详细的地理分析来验证这一假设，并为未来制定公平的药物服务指南提供依据。

除了临床因素外，结构因素和流程也可能影响丁丙诺酚的处方。爱尔兰的标准初级护理OAT处方表格（卫生服务执行局，2018年）规定了甲氧苯丙酮和丁丙诺酚的最大供应量为7天，并附有“除非特殊情况，否则不应开具超过7天的处方”的说明，这与2016年的临床指南建议一致。这可能使每周配药成为常态，并阻止医生在临床适宜的情况下开具更长时间的处方。此外，初级护理报销服务对药房配药费用的报销受某些行政条件的限制，例如处方日期与保险生效日期之间的距离。虽然这些条件旨在防止欺诈和确保患者定期就医，但任何处方层面的变化或指导都应向药房和报销机构提供信息，以减少潜在的障碍和行政负担。

总之，2018年至2023年间丁丙诺酚的处方量稳步增加，在研究结束时，几乎有10%的OAT患者使用了丁丙诺酚。虽然这些结果令人鼓舞，但爱尔兰的丁丙诺酚处方量仍低于其他高收入国家，而在这些国家，丁丙诺酚通常占OAT药物的更大比例（澳大利亚卫生与福利研究所，2025年；欧盟药品管理局，2025年；Kitchen等人，2022年）。随着越来越多的证据表明丁丙诺酚的安全性优于甲氧苯丙酮（Santo等人，2021年），应扩大丁丙诺酚的获取途径。以患者为中心的护理，包括提供多种OAT药物选择，可能提高患者的依从性并减少差异（Degenhardt等人，2023年）。最近的一项德尔菲研究还表明，包括接受OAT的患者在内的专家共识认为，如果两种药物在临床上同样适用，应支持患者在甲氧苯丙酮和丁丙诺酚之间做出知情选择（Durand等人，2022年）。2016年的临床指南建议“如果甲氧苯丙酮和丁丙诺酚/丁丙诺酚-纳洛酮同样适用，应优先开具甲氧苯丙酮”（卫生服务执行局，2016年），这意味着应将丁丙诺酚的获取限制在甲氧苯丙酮不适用的患者范围内。修订临床指南，正式将患者的知情选择纳入护理模式，可能有助于促进丁丙诺酚的普及和以患者为中心的护理。其次，应用了稳健的时间序列建模方法（带传递函数的ARMA模型），并考虑了已知的混杂因素（例如公共假期）。分层分析使得可以根据性别、年龄、剂量和地理区域进行敏感性分析。然而，这项研究也存在一些局限性。首先，数据仅限于与全科医生诊所和卫星诊所相关的行政社区药房索赔数据。未能纳入专门针对药物滥用问题的诊所的数据，而这些诊所大约占爱尔兰阿片类药物替代疗法（OAT）患者的25%，主要集中在都柏林地区，且这类诊所中的患者通常病情更为复杂（例如无家可归者），因此在整个研究人群中这些患者的比例较低，尤其是在都柏林地区。这可能解释了为什么在都柏林以外的地区观察到较低频率的每周使用次数（0到1次）的现象，因为在这些地区，病情不稳定的患者更可能在初级保健机构接受治疗，而在没有专门服务的情况下，这类患者的比例相对较高。其次，有些初级保健处方可能没有返回给报销服务机构，或者因填写问题被拒绝，导致了数据缺失。虽然我们预计这种情况较为有限，并且在时间上分布均匀，但COVID-19大流行期间对OAT服务提供的其他变化包括使用安全电子邮件平台（healthmail）来传输处方（Durand等人，2022年）。我们不清楚这一变化在多大程度上被采纳，以及它是否影响了数据质量。第三，尽管我们可以按年龄组、性别、地区和美沙酮剂量对数据进行分层分析，但一些其他因素（如全科医生诊所的规模、患者是否曾在监狱服刑、同时使用其他物质、过量使用的历史或无家可归状况）未能被纳入研究。最后，THD的使用模式可能会受到其他相关政策的影响，例如对OAT和医疗服务提供的进一步调整、封锁期间尿液药物筛查的受限以及一般的社会环境因素（如旅行限制或未受监管药物的可用性）。因此，无法确定这些因素之间的因果关系。

**结论**

在COVID-19紧急指南出台后，美沙酮的滥用水平立即上升，但在随后的三年里基本恢复到了疫情前的水平。2018年至2023年间，布普瑞诺芬的处方比例从几乎为零增长到了社区发放的OAT患者的9.2%，并且THD的分配量与美沙酮保持相似。总体而言，我们的研究结果表明，尽管初级保健机构在应对紧急指南时调整了THD的处方行为，但这些行为仍然严格遵循了2016年的临床指南。因此，基于证据的指南审查和更新，以及增加布普瑞诺芬的可用性和THD使用的灵活性，可能会对OAT服务的提供产生积极影响，促进以患者为中心的公平护理。

**作者贡献声明**

Louise Durand：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、软件使用、方法设计、研究实施、资金筹措、数据分析、数据管理。

Eamon Keenan：撰写——审稿与编辑、研究实施、资金筹措、概念构思。

Kathleen Bennett：撰写——审稿与编辑、方法设计、资金筹措、概念构思。

Des Crowley：撰写——审稿与编辑、研究实施、资金筹措。

Andy O’Hara：撰写——审稿与编辑、资金筹措。

Gráinne Cousins：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、项目监督、方法设计、研究实施、资金筹措、概念构思。