综述：基于微小RNA（microRNA）的纳米系统在疾病管理方面的最新进展：从设计到应用

《CHINESE CHEMICAL LETTERS》：Recent advances in microRNA-based nanosystems for disease management: From design to applications

　　

Youcong Gong|Haifeng Dong

深圳大学医学院生物医学工程学院、精准医学与健康研究所、马歇尔生物医学工程实验室、纳米生物传感技术深圳重点实验室、生物医学测量与超声成像广东重点实验室，中国深圳518060

摘要

微小RNA（miRNAs）是内源性转录后调节因子，在多种病理过程中发挥核心作用，同时担任有价值的诊断生物标志物和治疗剂。近年来，基于miRNA的纳米系统已成为精准医学的一种有前景的策略。这些系统将miRNAs的调节功能与多功能纳米材料结合，以实现协同的治疗和诊断效果。本综述系统总结了基于miRNA的纳米系统在疾病治疗方面的最新进展。首先描述了miRNA功能的生物学基础及其在诊断和治疗中的作用，随后分析了基于miRNA的纳米系统的优缺点。接着讨论了在多种疾病模型中的代表性基于miRNA的纳米系统，重点介绍了将miRNA调节与纳米材料固有功能相结合的协同策略。还介绍了基于miRNA成像引导和miRNA驱动的诊断治疗纳米系统的发展情况。最后探讨了当前面临的挑战及未来临床转化的方向。

引言

微小RNA（miRNAs）是内源性、短的非编码RNA分子，长度约为22个核苷酸，其发现者于2024年获得了诺贝尔生理学或医学奖[1,2]。这些分子通过与互补的信使RNA（mRNA）序列结合，诱导mRNA降解或翻译抑制，从而精细调节重要的生物过程[[3], [4], [5]]。由于miRNAs调节着高达60%的人类蛋白质编码基因，因此它们的失调与多种疾病的发病机制密切相关，包括癌症、心血管疾病、自身免疫性疾病和神经退行性疾病[[6], [7], [8], [9]]。因此，miRNA表达谱作为疾病诊断和预后的生物标志物受到了关注，miRNAs本身也被广泛研究作为治疗靶点[10]。这一双重角色推动了敏感的miRNA检测技术和治疗方法的并行发展。在治疗应用中，已经开发出诸如反义寡核苷酸（ASO）来抑制过表达的miRNAs，以及合成miRNA模拟物来恢复缺乏的miRNAs[11,12]。尽管取得了很大进展，但诸如核酸酶敏感性、细胞摄取效率低、转染效率低和非特异性生物分布等挑战限制了基于miRNA的疗法的广泛应用[13,14]。

为了将治疗性miRNAs输送到靶细胞并确保其生物效力，人们投入了大量努力开发核酸载体[15,16]。目前的递送系统通常分为两类：病毒载体和非病毒载体，后者对于促进溶酶体逃逸以防止降解至关重要[17]。病毒载体，如慢病毒和腺病毒，具有较高的转染效率和强大的基因递送能力。然而，它们的临床应用受到安全性的限制，特别是与毒性和免疫原性相关的问题[18]。相比之下，非病毒载体，包括脂质体、聚合物纳米颗粒、无机纳米颗粒和细胞外囊泡，由于毒性较低、免疫原性降低以及易于修饰而受到更多关注[19]。然而，这些递送平台也面临稳定性差、载药量低和细胞摄取效率低的挑战[20,21]。

将基于miRNA的策略整合到纳米系统中为治疗开发提供了一种先进的方法，通过两种组分的独特性质克服递送障碍并提高治疗效果[22,23]。一种典型的策略是使用纳米酶，这类功能性纳米材料能够在生理相关条件下催化酶底物转化为相应的产物，并遵循酶的动力学[24,25]。迄今为止，已经开发出具有不同催化活性的多种纳米酶，包括过氧化物酶（POD）样、超氧化物歧化酶（SOD）样、过氧化氢酶（CAT）样和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）样的纳米酶[[26], [27], [28]]。由于纳米酶具有可调的催化性能、高结构稳定性和多酶模拟整合能力，它们在生物传感、疾病诊断和靶向治疗中得到了广泛应用[[29], [30], [31], [32]]。例如，类似POD的纳米酶可以在肿瘤微环境（TME）中产生丰富的活性氧（ROS）以进行肿瘤消融，而类似SOD和CAT的纳米酶可以在氧化应激相关疾病中清除过量的ROS[[33], [34], [35]]。此外，结合基于miRNA的成像/治疗能力可以构建诊断治疗系统。这些系统集成了疾病诊断、靶向治疗和治疗反应监测，有望提高基于miRNA的治疗方法的精准度和临床转化潜力[[36], [37], [38]]。

近年来，在基于miRNA的诊断治疗纳米系统的发展方面取得了显著进展[39,40]。然而，之前的综述主要集中在miRNA的检测方法或优化单一类型的miRNA递送载体上。多模态治疗的协同潜力经常被忽视[[41], [42], [43], [44]]。很少有综述系统地整合了结合miRNA调节与其他疗法（如化疗、化学动态疗法（CDT）、光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）的基于miRNA的纳米系统的设计原理和实际应用。更少有研究讨论基于miRNA成像引导和miRNA驱动的诊断治疗纳米系统在疾病管理中的应用[[45], [46], [47], [48], [49], [50]]。因此，本综述旨在全面总结基于miRNA的纳米系统在设计、构建和功能化方面的最新进展，重点介绍通过联合策略协同增强治疗效果的机制。通过系统分析当前的研究，我们旨在提供理论和实践指导，以支持基于miRNA的纳米系统的进一步发展。

章节摘录

miRNAs的生物合成和调节机制

相关内容见S1.1节和图S1（支持信息）。

miRNAs作为诊断和预后生物标志物

相关内容见S1.2节（支持信息）。

miRNA治疗与其他基于核酸的治疗策略的比较

近年来，除了基于miRNA的方法外，还迅速开发了几种其他基于核酸的治疗策略，主要包括mRNA、小干扰RNA（siRNA）、ASO和适配体[82]。得益于它们的序列特异性和可编程的调节特性，基于核酸的治疗方法可以精确地

基于miRNA的纳米系统在疾病管理中的应用

尽管基于miRNA的纳米系统在多种疾病中得到了广泛应用，但这一领域的系统总结仍然有限。在这里，我们回顾了将基于miRNA的诊断治疗与其他治疗方式结合用于管理各种疾病的代表性研究，包括癌症、氧化应激相关疾病、牙周病和肺损伤。

基于miRNA的纳米系统的挑战和未来方向

在本综述中，我们总结了基于miRNA的纳米系统及其在疾病管理中的最新进展（见支持信息中的表S3）。原则上，这些系统的治疗潜力不仅限于此处讨论的疾病，因为任何受到miRNAs严格调节的生理或病理过程都可能成为可行的治疗靶点。例如，伤口愈合由多种miRNAs调控，这些miRNAs调节炎症、血管生成和组织重塑

结论

总之，基于miRNA的纳米系统是一个极具前景且发展迅速的领域，它将miRNA介导的调节与纳米材料的多功能相结合，用于综合疾病诊断和靶向治疗。正如本综述所讨论的，miRNAs参与了多种病理信号通路的调节，这些通路与癌症进展、氧化应激相关疾病和组织损伤有关。合理设计的基于miRNA的纳米平台有效解决了关键问题

未引用的参考文献

[[51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80], [81], [99], [100], [101], [102], [103], [104], [105], [106], [107], [108], [109], [110], [111], [112], [113], [114], [115], [116], [140], [141], [142], [143], [144], [145], [146], [147], [148], [149], [150], [151], [152], [153], [154], [155], [156], [157], [158], [159], [160], [161], [162], [163], [164], [165], [166],

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Youcong Gong: 负责撰写 – 原稿撰写、方法学设计、实验研究、概念构思。Haifeng Dong: 负责审稿与编辑、项目监督、资金筹措、概念构思。