一项关于右心室-肺动脉通道患者在随机对照试验中接受高强度间歇训练效果的评估——“Right HIIT”研究的 rationale（研究依据）和设计

《American Heart Journal》：Evaluation of high intensity interval training in patients with a right ventricle to pulmonary artery conduit in a randomized controlled trial – Rationale and design of the ‘Right HIIT’ study

　　阿努克·S·莫尔迪克（Anouk S. Moerdijk）、沃特·J·范根努克滕（Wouter J. van Genuchten）、安东尼·L·杜伊恩豪威（Antonie L. Duijnhouwer）、米兰达·M·M·斯诺伦（Miranda M.M. Snoeren）、亚历山大·赫希（Alexander Hirsch）、琳达·E·M·范登伯格（Linda E.M. van den Berg）、埃里克·博尔斯马（Eric Boersma）、罗伯特·M·考林（Robert M. Kauling）、安娜米恩·E·范登博斯（Annemien E. van den Bosch）、弗洛里斯·E·A·乌丁克·滕卡特（Floris E.A. Udink ten Cate）、威廉·A·赫尔宾（Willem A. Helbing）、贝亚特丽斯·巴特尔兹（Beatrijs Bartelds）

**摘要**
背景
运动训练是一种有前景且成本相对较低的策略，可用于优化运动能力，主要在法洛四联症（Tetralogy of Fallot）和动脉导管未闭（Fontan）患者的研究中得到探讨。然而，罕见且复杂的双心室疾病相关的研究较少。高强度间歇训练（High-Intensity Interval Training, HIIT）是一种时间效率更高的替代方法，相较于常见的有氧训练更为有效。尽管在整体上运动能力有所提升，但个体间的差异表明存在对运动训练有反应和无反应的情况。因此，我们设计了一项针对复杂流出道疾病患者的HIIT干预试验，以评估其效果并识别反应的预测因素。

**方法**
“Right HIIT”研究是一项多中心、随机对照试验，旨在招募38名12至45岁的患者，这些患者都存在右心室与肺动脉之间的连接通道（RV-PA conduit）。参与者将被随机分为两组：一组接受为期12周的家庭HIIT训练（干预组），另一组接受标准护理（SoC组）。主要终点是测量基线至12周时峰值氧耗量的变化。次要终点包括其他心肺运动测试和影像学参数、血液生物标志物、肠道微生物组组成、生活质量以及体力活动水平。随机阶段结束后，SoC组也将接受HIIT训练，并在12周后再次收集数据。这样，所有患者都将拥有完整的HIIT前后数据，有助于进行支持性分析并识别反应的预测因素。

**结论**
“Right HIIT”研究将分析HIIT训练是否能改善右心室与肺动脉连接通道患者的运动能力，以及哪些因素与运动能力的改善有关。

**引言**
近年来，先天性心脏病（CHD）患者的身体活动和运动建议已从限制性转向更为宽松的态度[1, 2, 3]。尽管如此，CHD患者的体力活动水平仍然较低，且运动能力下降的速度更快[4, 5, 6]。多项通过心肺运动测试（CPET）获得的心肺运动能力指标已被证实是预测普通人群和CHD患者发病率和死亡率的指标[7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]。这些指标包括峰值氧耗量（pVO2）和通气效率（VE/VCO2斜率）等。在动脉导管未闭患者中，pVO2的持续下降与住院率和死亡率高度相关[14, 15, 16]。此外，pVO2还与生活质量及纽约心脏协会（NYHA）功能分级等功能结果相关[7]。因此，提高CHD患者的运动能力可能在减少长期不良后果方面发挥关键作用。

越来越多的证据表明，运动训练是一种有前景、低成本、安全且易于实施的策略，可有效优化CHD患者的运动能力。然而，目前的研究主要集中在较为常见的CHD类型（如法洛四联症）的有氧训练上[17]。由于单心室循环患者的独特生理特点，他们的研究也较为充分[17]。相比之下，高强度间歇训练（HIIT）在涉及流出道病变的罕见、复杂双心室矫正型CHD（如动脉干和肺动脉闭锁）中的潜力尚未得到充分研究。本文描述了“Right HIIT”研究的原理和设计，旨在通过随机对照试验（RCT）分析为期三个月的家庭HIIT训练对右心室与肺动脉连接通道患者的效果。

**以往研究**
以往的研究主要分析了CHD患者运动训练后pVO2的群体差异。一项Cochrane综述报告称，干预组和对照组之间的运动能力平均差异为2.7 ml/kg/min（95%置信区间0.36–5.12，p=0.02），相当于5-10%的粗略平均差异[17, 18, 19]。然而，不同研究间及同一研究内的运动训练反应（pVO2的变化）存在差异[17, 20]。这些数据表明存在对运动训练有反应和无反应的亚群。识别反应的预测因素有助于定制训练策略，并为适应机制提供新的见解。一种潜在的预测因素是非编码RNA（non-coding RNA）。这类RNA不编码蛋白质，但在表观遗传和转录后层面调节基因表达[21]。非编码RNA表达水平的改变与心血管疾病的发展和保护有关[22, 23, 24]。最近的研究发现了运动调节的非编码RNA类型，并在心力衰竭成人中识别出区分反应者和非反应者的非编码RNA特征[25]。因此，非编码RNA的特征可能有助于预测对运动训练的反应。

**研究方法**
大多数CHD患者的RCT集中在有氧训练上[17]。HIIT是一种替代训练方式，通常指的是包含短暂高强度运动阶段后恢复阶段的训练方案。不同方案的间隔次数、持续时间和强度各不相同[26]。越来越多的证据表明，在健康人群和心力衰竭成人中，HIIT在改善运动能力方面的效果与有氧训练相当甚至更优[27, 28]。一项比较HIIT与中等强度持续训练的RCT在法洛四联症患者中的研究支持了这一发现[29]。根据ClinicalTrials.gov数据库，目前仅有一项针对中度至重度CHD儿童患者的前瞻性非随机HIIT试验（NCT04575883）正在进行中。我们中心的一项针对法洛四联症患者的RCT采用了与本试验相同的HIIT方案，结果显示训练后患者的运动能力和工作负荷显著增加（pVO2增加3.9 ml/kg/min，95%置信区间2.1–5.7；功率增加21 Watt，95%置信区间10–28）[30]。值得注意的是，HIIT所需的训练时间较短，且至少与有氧训练一样令人愉悦[31]。鉴于这些优势，HIIT被选为本研究的干预策略。

**研究设计**
本研究是一项多中心RCT，包含一个额外的非对照前后干预阶段，基于以往的运动训练干预研究[30, 53]。参与者将1:1随机分配到为期12周的家庭HIIT训练组（干预组）或标准护理组（SoC组）。主要终点是测量基线至12周末的pVO2变化。次要终点详见表1。RCT阶段结束后，SoC组也将接受HIIT训练，并在12周后再次收集数据。

**结论**
研究表明，运动训练可以安全地改善法洛四联症患者的运动能力。然而，对于动脉干或肺动脉闭锁等罕见且复杂的双心室CHD类型，这一效果是否同样适用尚不清楚。HIIT是一种有前景且时间效率高的训练策略，但相关研究较少。“Right HIIT”研究将评估HIIT在这些患者中的效果。

**资金支持**
本研究得到了荷兰心脏基金会（Clinical Established Investigator grant B. Bartelds, 03-001-2021-T105）的资助。

**作者声明**
WAH和WJG报告获得了荷兰心血管研究计划（Netherlands Cardiovascular Research Initiative）的财政支持，该计划得到了荷兰心脏基金会（Dutch Heart Foundation）和Hartekind基金会的支持。AH报告获得了GE Healthcare的财务支持及咨询/顾问关系，并从GE Healthcare、Bristol Myers Squibb、Bayer、Siemens Healthineers和Heartflow获得了演讲费和会议费用；同时担任Medis Medical Imaging Systems的董事会成员。作者声明没有已知的利益冲突。

**作者贡献声明**
阿努克·S·莫尔迪克（Anouk S. Moerdijk）：概念设计、方法学、研究、初稿撰写、审稿与编辑、项目管理
沃特·J·范根努克滕（Wouter J. van Genuchten）：方法学、写作、审稿与编辑
安东尼·L·杜伊恩豪威（Antonie L. Duijnhouwer）：方法学、资源协调、写作、审稿与编辑
米兰达·M·M·斯诺伦（Miranda M.M. Snoeren）：研究、写作、审稿与编辑
亚历山大·赫希（Alexander Hirsch）：方法学、研究、写作、审稿与编辑
琳达·E·M·范登伯格（Linda E.M. van den Berg）：方法学、写作、审稿与编辑
埃里克·博尔斯马（Eric Boersma）：试验注册（ClinicalTrials.gov, NCT06771687, www.clinicaltrials.gov/study/NCT06771687）

**未引用的参考文献**
[40]

**作者贡献声明**
阿努克·S·莫尔迪克（Anouk S. Moerdijk）：写作、审稿与编辑、初稿撰写、项目管理、方法学、研究设计
沃特·J·范根努克滕（Wouter J. van Genuchten）：写作、审稿与编辑、方法学
安东尼·L·杜伊恩豪威（Antonie L. Duijnhouwer）：写作、审稿与编辑、资源协调、方法学
米兰达·M·M·斯诺伦（Miranda M.M. Snoeren）：写作、审稿与编辑
亚历山大·赫希（Alexander Hirsch）：写作、审稿与编辑、方法学、研究
琳达·E·M·范登伯格（Linda E.M. van den Berg）：写作、审稿与编辑、方法学
埃里克·博尔斯马（Eric Boersma）：试验注册（ClinicalTrials.gov, NCT06771687, www.clinicaltrials.gov/study/NCT06771687）