女性健康计划：强健与健康——静息性心房颤动记录研究：研究背景、设计与基线数据

《American Heart Journal》：Women’s Health Initiative Strong and Healthy Silent Atrial Fibrillation Recording Study: Rationale, Study Design and Baseline Data

　　索菲亚·E·戈麦斯 | 约瑟夫·拉尔森 | 马克·A·赫拉特基 | 查尔斯·库珀伯格 | 迈克尔·拉蒙特 | 莱斯利·廷克 | 菲利普·格林兰 | 克里斯汀·阿尔伯特 | 维克托·弗罗利歇尔 | 马修·惠勒 | 马西亚·L·斯特凡尼克 | 马科·V·佩雷斯
斯坦福大学医学院心血管医学系，Falk CVRC，Quarry Road 870号，加利福尼亚州斯坦福市94305，美国

**引言**
心房颤动（AF）是最常见的心律失常，全球有超过1780万女性受到影响，其患病率正在增加。1, 2, 3, 4 在过去的50年里，AF的患病率增加了三倍。2 尽管AF在美国成年男性中更为普遍，1,5, 6, 7 但估计显示，65岁以上人群中AF的负担实际上在女性中更高。8 这种差异可能与女性的寿命更长有关，而且随着老年女性成为美国增长最快的亚群体，这一情况可能会进一步加剧。此外，与男性相比，女性患AF更有可能导致心力衰竭、中风和死亡。9 患有AF的女性也更可能出现症状，10 从而降低生活质量。11,12 因此，患有AF的女性医疗利用率高于男性，13 从而导致医疗成本更高。这些明显的差异强调了改善老年女性AF的预防、早期检测和治疗的必要性。

心血管危险因素，如肥胖、烟草使用、血糖控制不良、高血压和睡眠质量差，与AF的风险增加有关。14,15 然而，关于体育活动对AF的影响存在争议，尽管它与降低其他形式心血管疾病的风险有关。一些研究发现锻炼可以预防AF复发16 并减轻AF的负担，17 而其他研究则表明高强度锻炼可能会增加AF的风险，18, 19, 20, 21, 22, 23 但缺乏针对性别的具体数据。在女性健康计划（WHI）中，我们先前发现适度体育活动与WHI确定的住院记录和Medicare索赔中发现的临床AF发生率显著降低有关，25 但其他人群队列研究并未发现类似的效果。26 因此，基于观察数据，目前尚不确定是否应建议高风险人群增加体育活动，许多临床医生在面对心血管疾病高风险患者时也犹豫是否推荐体育活动。27 需要一项前瞻性随机试验来填补这一知识空白。

门诊环境中越来越多地使用心电图贴片监测仪和其他可以检测AF的设备也是一个持续的挑战。许多人不知道自己有AF发作，因此没有接受评估或治疗，使他们面临并发症（尤其是中风或心力衰竭）的高风险。多项研究表明，植入设备（如起搏器或内部心脏除颤器）的患者中有高达10%的人患有无症状AF（持续时间超过5或6分钟）。28,29 对于没有已知心血管疾病的人群，通过偶发性心电图或长期贴片监测检测到的AF评估较为有限。一项使用多个48小时心电图监测仪进行为期3年研究的研究发现，11%的糖尿病患者存在亚临床AF（持续时间在10分钟到48小时之间），并且这一高风险组的卒中发生率高出4.6倍。30 尽管尚未广泛报告针对性别的AF筛查率，但由于女性患AF相关发病率和死亡率较高，对老年女性进行AF筛查可能会改善预后。

我们利用WHI Strong and Healthy（WHISH）随机对照试验的优势，该试验针对49,331名女性31,32 设计了一项辅助试验，以严格评估增加体力活动对AF发生率的影响。WHISH Silent Atrial Fibrillation Recording（WHISH STAR）研究旨在验证增加体力活动和减少久坐行为可以降低临床检测到的AF以及心电图贴片筛查检测到的AF的发生率这一假设。

**方法**
WHISH研究的方法论，包括关于研究人群、随机同意设计、体力活动干预、体力活动评估和试验监测的详细信息，已在前文中详细报道。31,32

**研究人群和资格标准**
WHISH试验是在全国范围内的WHI研究中进行的，该研究最初在40个美国临床中心招募了161,808名50至79岁的绝经后女性。33 主要的WHI研究于2004年结束，随后通过五年期扩展研究继续对同意参与的女性进行随访。WHI扩展研究2（WHI-ES）包括1993至1998年间以及2010年期间注册WHI并同意通过年度调查和CMS（Centers for Medicare and Medicaid Services）索赔数据进行长期随访的女性。这些女性还符合试验资格标准：无痴呆症、不住在养老院、能够行走且会说英语。结果通过CMS数据进行裁决，具体裁决方法如下所述。WHISH试验是一项为期九年的实用随机对照试验，由美国国立卫生研究院（NCT02425345）资助，属于WHI扩展研究2的一部分。2015年，WHISH将49,331名女性随机分配到体力活动干预组或“常规活动”对照组。31 WHISH试验于2024年12月结束。

WHISH中的体力活动干预包括多种沟通方式：首先邮寄美国国家老龄化研究所开发的“Go4Life: Workout to Go”手册，随后每季度发送“WHISHful”行动通讯，每月进行电话激励，每月发送电子邮件，并通过电话、电子邮件或邮件与WHI工作人员保持联系，沟通内容基于当代行为理论，推广全国性的体力活动建议。34, 35, 36

WHISH启动时参加Medicare按服务付费计划的参与者（n=40,020）有资格参加WHISH STAR辅助研究。问卷包括RAND-36身体功能量表37，并报告每周的代谢当量小时数（METabolic Equivalent hours）。38 基线时已有AF的女性被排除在外（n=10,262），其基线AF是通过以下方式确定的：WHISH STAR随机化前的自我报告或心电图检查结果、年度问卷中的自我报告、医院住院记录（ICD-9编码427或ICD-10编码I48），或通过医疗记录审查确认，或之前的CMS住院/门诊/承运人记录中包含这些ICD-9代码。剩余的29,758名WHISH参与者通过实用的Zelen设计39 被纳入WHISH STAR（图1），其中随机化在获得同意之前进行，更好地反映了现实世界中的干预情况。随机分配到干预组的参与者通过家庭传单邮件获得同意。随机分配到对照组的参与者没有同意参与。只有510名（3.4%）干预参与者选择退出，但他们仍被纳入意向治疗分析。随访从WHISH随机化之日起开始。WHISH参与者每年收到体力活动问卷，他们根据修改后的Community Healthy Activities Model Program for Seniors（CHAMPS）问卷报告每天行走、坐着和其他体力活动的时间，以评估两组之间随时间变化的体力活动情况。WHISH STAR已注册在www.clinicaltrials.gov（NCT05366803）上。

**图1. WHISH STAR注册情况。**该图表显示了来自WHI队列的WHISH STAR注册情况。

我们还设计了一项针对AF高风险参与者的连续心电图贴片监测子研究。在WHISH参与者中，有14,290名女性积极参与WHISH（与WHI保持充分联系）、未参加其他WHISH监测研究，并且具有完整的人口统计数据，根据CHARGE-AF风险评分（基于年龄、种族、身高、体重、吸烟史、收缩压和舒张压水平、高血压治疗情况、糖尿病史、心力衰竭史和中风及心肌梗死史）估计五年内发生AF的风险≥5%。41 从这些高风险女性中，我们随机选择了4,791名邀请她们参加心电图贴片子研究，最终有1,257人根据批准的IRB协议同意参与（图2）。大约一半人属于干预组，另一半属于对照组。第一批贴片在WHISH随机化后约三年收集，最后一批贴片在随机化后约四年收集。

**图2. WHISH STAR心电图贴片子研究注册情况。**该图表显示了接受连续心电图贴片监测的WHISH STAR参与者注册情况。

**结果**
WHISH STAR的主要结果是计划在7年随访期间的临床AF发生率，该发生率将定义为CMS索赔数据中记录的AF诊断代码。扩展研究中结果裁决的详细信息已描述。42 简而言之，两次重新同意（2005年和2010年）参与延长随访的WHI参与者每年都会收到来自WHI临床协调中心的邮寄问卷，以收集自我报告的健康事件和相关情况的数据。WHISH STAR参与者通过社会保障号码、出生日期和死亡日期与他们的CMS数据关联。任何单个ICD-10编码I48.X的妇女将被归类为新发AF。

在连续心电图贴片子研究中，参与者将被要求每隔6个月完成三次连续7天的心电图贴片监测。43 筛查出的AF将被定义为贴片上记录的30秒或更长时间的心房颤动或心房扑动。所有贴片将由两名临床心脏病专家（VF, MP）重新阅读，分类分歧将由第三位临床医生（MW）审核。AF负担将被定义为监测期间处于AF状态的时间百分比，如果整个监测期间都存在AF，则将其分类为持续性AF。在心脏监测仪上发现临床紧急情况（即室性心动过速≥6次/beats，暂停≥6秒，高度房室传导阻滞，或>15%的早搏）的参与者将被告知发现结果，并建议他们联系个人医生进行进一步处理。

**统计分析**
将使用Cox比例风险模型比较体力活动干预组和常规护理组在随机化后首次发生AF的时间分布。该模型将按年龄分层，因为年龄分层用于随机化。分析将采用意向治疗方法，即根据随机化分配将女性分组，无论她们是否同意接受干预。

我们将检查干预效果是否因基线特征的不同而有所不同，这些特征包括年龄、身体功能评分、体力活动水平、CHARGE-AF风险评分、先前是否存在心血管疾病、糖尿病或使用抗高血压药物。根据对WHI中AF发生情况的先前分析16,25,44，我们估计大约有2200名女性会发生AF。假设WHI观察数据分析中看到的自我报告体力活动与AF发生的关联15也适用于干预组，我们预测干预组的五年AF发生率为4.9%，而对照组的发生率为5.5%，这将在5%的α水平上提供87%的检测能力。

在连续心电图贴片子研究中，主要分析将使用逻辑回归比较对照组和PA干预组中任何心电图贴片检测到的AF。在次要分析中，我们还将比较随机分配组中的AF负担。假设对照组的AF筛查率为8%，PA干预组的AF筛查率为5%，1054名受试者将在5%的α水平上提供80%的检测能力。

WHISH STAR方案已获得斯坦福大学和Fred Hutchinson癌症中心的机构审查委员会批准。

**随机参与者的基线特征**
在29,758名未在基线时患有AF的WHISH参与者中，平均年龄为79.0岁。参与者来自不同的种族和族裔背景，其中97.1%（n=28,903）是非西班牙裔，89%（n=26,477）是白人，6.6%（n=1,936）是黑人，2.2%（n=660）是亚洲人（表1）。大约9.1%的参与者有心血管疾病的历史（表1）：2.9%曾患有心肌梗死，4.6%曾接受过冠状动脉血运重建手术，3.0%曾中风，1.2%曾患有心力衰竭。此外，68.9%的参与者有使用抗高血压药物的历史，51.8%有使用降脂治疗的历史，15.8%曾接受糖尿病治疗。WHISH STAR参与者的基线特征在干预组和对照组之间分布均衡（表1）。

表1. WHISH STAR参与者按试验组划分的人口统计特征。

基线特征

| 特征 | 干预组（n=14864） | 对照组（n=14894） | p值 |
|-----------------|-----------|-------------|-------|
| 年龄，平均值（标准差） | 79.0(6.0) | 79.0(6.0) | 0.95 |
| <77岁 | 115 | 123 | |
| 77-82岁 | 989 | 973 | |
| ≥83岁 | 834 | 928 | |
| 种族 | 0.57 | 0.57 | |
| 非西班牙裔 | 289 | 397 | 71.1 |
| 西班牙裔 | 787 | 264 | 299 | 74.9 |
| 未报告 | 68 | 23 | 70.2 |
| 种族 | 0.96 | 0.96 | |
| 美洲原住民/阿拉斯加原住民 | 66 | 24 | 10.2 |
| 亚裔 | 66 | 22 | 31 | |
| 夏威夷原住民/其他太平洋岛民 | 24 | 11 | 10.1 |
| 黑人 | 196 | 36 | 88 | |
| 白人 | 264 | 789 | 90.2 |
| 多种族 | 344 | 121 | 182 |
| 教育程度 | 0.31 | 0.31 | |
| ≤高中/GED | 464 | 156 | 234 |
| 高中后 | 101 | 160 | 341 |
| ≥大学学位 | 148 | 749 | 502 |
| 体重指数（kg/m2），平均值（标准差）| 27.7(5.6) | 27.7(5.6) | 0.96 |
| <25 | 108 | 133 | 63.3 |
| 25-<30 | 106 | 473 | 35.8 |
| ≥30 | 828 | 427 | 35.8 |
| 身体功能（0-100），平均值（标准差） | 73.2(24.2) | 73.1(24.2) | 0.36 |
| 较低（<65） | 83 | 462 | 28.0 |
| 中等（65-89） | 101 | 693 | 42.2 |
| 较高（≥90） | 110 | 137 | 54.9 |
| 身体活动量（MET-hr/周），平均值（标准差）| 12.3(12.6) | 12.3(12.7) | 0.74 |
| <37 | 85 | 126 | 226 |
| 3-<14 | 94 | 55 | 31.8 |
| ≥14 | 101 | 120 | 34.0 |
| 心血管疾病 | 270 | 79.1 | 134 | 0.74 |
| 心肌梗死 | 85 | 62.9 | 41 |
| CABG/PTCA | 136 | 74.6 | 85 |
| 中风 | 90 | 53 | 32 |
| 心力衰竭 | 36 | 61 | 19 |
| CHARGE 5年房颤风险，%，平均值（标准差）| 11.1(8.8) | 11.1(8.8) | 0.74 |
| <5 | 72 | 224 | 44.4 |
| 5-<10 | 102 | 703 | 45.6 |
| 10-<15 | 54 | 121 | 18.2 |
| ≥15 | 68 | 42 | 22.9 |
| 使用抗高血压药物 | 205 | 268.9 | 102 |
| 使用降脂药物 | 154 | 145 | 185 |
| 治疗糖尿病 | 47 | 00 | 15.8 |

接受ECG贴片监测的参与者的人口统计特征与整个WHISH STAR参与者的人群相似（表2）。在同意参加研究的1,257名女性中，有1,067名（85%）返回了至少一份可解读的基线ECG监测数据，并成为子研究的对象。平均年龄为78.8岁，97%（n=1,045）是非西班牙裔，92%（n=982）是白人，而4.4%（n=47）是黑人（表3）。大多数参与者有一种或多种心血管并发症：2.7%曾患有心肌梗死，4.7%曾接受过冠状动脉血运重建手术或经皮治疗，6.7%曾中风，0.8%曾患有心力衰竭。干预组和常规护理组的基线特征非常相似（表3）。贴片监测器通常耐受性良好，没有出现显著的不良反应。

表2. WHISH STAR参与者与ECG贴片子研究参与者的比较。

在ECG贴片子研究中，1,067名参与者中，1,053名被纳入WHISH STAR的房颤事件分析，而14名仅因缺乏CMS随访而被纳入子研究。

表3. 按试验组划分的WHISH STAR参与者参加ECG贴片子研究的人口统计特征。

| 特征 | 干预组（n=527） | 对照组（n=540） | p值 |
|-----------------|-----------|-------------|-------|
| 年龄，平均值（标准差） | 78.8(4.3) | 78.9(6.0) | 0.75 |
| <77岁 | 328 | 307 | |
| 77-82岁 | 538 | 495 | |
| ≥83岁 | 201 | 118 | |
| 种族 | 0.10 | 0.10 | |
| 非西班牙裔 | 104 | 97.9 | 51.2 |
| 西班牙裔 | 19 | 122 | 71.3 |
| 未报告 | 30 | 30.3 |
| 种族 | 0.91 | 0.91 | |
| 美洲原住民/阿拉斯加原住民 | 40 | 20.4 |
| 亚裔 | 15 | 14.8 |
| 黑人 | 47 | 22 |
| 白人 | 98 | 292 |
| 多种族 | 13 | 15.8 |
| 教育程度 | 0.35 | 0.35 | |
| ≤高中/GED | 168 | 157 |
| 高中后 | 39 | 53 |
| ≥大学学位 | 50 | 47 |
| 体重指数（kg/m2），平均值（标准差） | 28.6(5.9) | 28.5(5.9) |
| <25 | 31 | 329 | 37.1 |
| 25-<30 | 106 | 473 | 396 |
| ≥30 | 828 | 427 | 357 |
| 身体功能（0-100），平均值（标准差） | 75.5(22.7) | 75.5(22.7) |
| 较低（<65） | 83 | 462 | 253 |
| 中等（65-89） | 101 | 383 | 35.9 |
| 较高（≥90） | 110 | 137 | 428 |
| 身体活动量（MET-hr/周），平均值（标准差） | 11.9(11.8) | 11.9(11.8) |
| <37 | 89 | 271 | 289 |
| 3-<14 | 94 | 55 | 318 |
| ≥14 | 101 | 120 | 34.0 |
| 心血管疾病 | 270 | 79.1 | 94.8 |
| 心肌梗死 | 85 | 62.9 |
| CABG/PTCA | 136 | 74.6 |
| 中风 | 90 | 53 |
| 心力衰竭 | 36 | 61 |
| CHARGE 5年房颤风险，%，平均值（标准差）| 11.1(8.8) | 10.7(6.1) |
| <5 | 72 | 224 | 40.0 |
| 5-<10 | 102 | 703 | 45.6 |
| 10-<15 | 54 | 121 | 223 |
| ≥15 | 68 | 42 | 22.9 |
| 使用抗高血压药物 | 205 | 268.9 | 810 |
| 使用降脂药物 | 154 | 145 | 857 |

在ECG贴片子研究中，1,053名参与者被纳入WHISH STAR的房颤事件分析，而14名仅因缺乏CMS随访而被纳入子研究。

WHISH STAR研究将采用新颖的前瞻性、随机设计，招募大量来自社区环境、具有代表性的女性参与者，以研究实际身体活动干预对房颤发病率的影响。通过实施可靠的身体活动干预方法，可以得出关于该干预对房颤风险的可靠结论。WHISH STAR也将是世界上首个使用连续心脏贴片监测器在大量接受身体活动干预的女性团队中评估房颤发病率的研究。由于关于身体活动对房颤风险影响的争议持续存在且前瞻性数据有限，目前尚无基于证据的建议针对老年人这一重要问题。许多临床医生对于向有心血管疾病风险的患者推荐身体活动持犹豫态度。确定身体活动干预的安全性和潜在预防效益可能有助于解决房颤患者面临的高发病率和死亡率问题。证明一项针对高风险房颤女性的远程轻量级身体活动干预计划不会显著增加房颤发病率，将使临床医生更自信地推荐此类计划。根据干预状态评估筛查出的房颤情况还将提供有关这一老年群体中房颤发病率的有用数据，这一直是未进行过的研究领域。确定身体活动干预对房颤发病率和相关结果的影响将有助于全面了解干预对房颤负担的影响。值得注意的是，未来的研究需要探讨更密集的身体活动干预措施，以进一步了解增加身体活动对房颤风险的影响。

总之，WHISH STAR是一项独特的大规模、随机对照身体活动干预试验，旨在研究绝经后女性无基线房颤情况下身体活动对房颤风险的影响。迄今为止，还没有如此规模的前瞻性研究来评估房颤的结果，因此WHISH STAR研究将提供独特的见解。这项研究将直接影响针对有房颤风险的老龄人群的身体活动建议，并可能通过阐明身体活动对房颤风险的好处和安全性，产生更广泛的公共卫生影响。

这项工作得到了美国国立卫生研究院/NHLBI的资助（R01HL136390、U01-HL122280、U01-HL122273、R33/61-HL151885），以及美国心脏协会的资助（25POST1373600）。WHI项目由美国国立卫生研究院下属的国家心肺血液研究所通过合同75N92021D00001、75N92021D00002、75N92021D00003、75N92021D00004、75N92021D00005资助。

作者贡献声明：
Sofia E. Gomez：撰写 – 审阅与编辑、写作 – 初稿、可视化、验证、方法学、研究、资金获取、正式分析、数据管理。
Joseph Larson：撰写 – 审阅与编辑、项目管理、方法学、研究、正式分析、数据管理、概念化。
Mark A. Hlatky：撰写 – 审阅与编辑、可视化、验证、项目管理、方法学、研究、正式分析、数据管理、概念化。
Charles Kooperberg：撰写 – 审阅与编辑、可视化、验证、监督、软件、资源、项目管理、方法学、研究、资金获取、正式分析、数据管理、概念化。
Lesley Tinker：撰写 – 审阅与编辑、可视化、验证、监督、软件、资源、项目管理、方法学、研究、资金获取、正式分析、数据管理、概念化。
Philip Greenland：撰写 – 审阅与编辑、可视化、验证、项目管理、方法学、研究、正式分析、数据管理、概念化。
Christine Albert：撰写 – 审阅与编辑、监督、项目管理、正式分析、数据管理。
Victor Froelicher：撰写 – 审阅与编辑、项目管理、方法学、正式分析、数据管理。
Matthew Wheeler：撰写 – 审阅与编辑、方法学、正式分析、数据管理。
Marcia L. Stefanick：撰写 – 审阅与编辑、可视化、验证、监督、软件、资源、项目管理、方法学、研究、资金获取、正式分析、数据管理、概念化。
Marco V. Perez：撰写 – 审阅与编辑、写作 – 初稿、可视化、验证、监督、软件、资源、项目管理、方法学、研究、资金获取、正式分析、数据管理、概念化。