非瓣膜性心房颤动合并终末期慢性肾脏病患者的心房左附壁封堵术：前瞻性随机LAA-KIDNEY试验的立论与设计

《American Heart Journal》：Left Atrial Appendage closure in patients with non-valvular atrial fibrillation and end stage chronic KIDNEY disease: Rationale and design of the prospective randomized LAA-KIDNEY trial

　　罗莎·萨拉伊（Roza Saraei）、冈纳·海因（Gunnar Heine）、帕维尔·奥斯曼奇克（Pavel Osmancik）、朱里·谢韦尔（Jury Schewel）、马库斯·桑德里（Marcus Sandri）、乌尔夫·兰德梅瑟（Ulf Landmesser）、韦达特·施文格（Vedat Schwenger）、约尔格·拉图斯（J?rg Latus）、拉菲·贝克雷迪詹（Raffi Bekeredjian）、朱利安·春（Julian Chun）、卡尔·格奥尔格·豪斯勒（Karl Georg Haeusler）、克里斯蒂娜·帕伊塔佐格鲁（Christina Paitazoglou）、霍尔格·西古施（Holger Sigusch）、霍尔格·蒂勒（Holger Thiele）、卡斯滕·斯库克（Carsten Skurk）、伊万·里奇利克（Ivan Rychlik）、鲍里斯·施密特（Boris Schmidt）、托马斯·斯蒂尔迈尔（Thomas Stiermaier）、斯蒂芬·施奈德（Steffen Schneider）、英戈·艾特尔（Ingo Eitel）

德国吕贝克大学心脏中心，第二医学诊所（心脏病学/血管病学/重症监护医学）

**引言**
心房颤动（AF）是最常见的心律失常，发生在普通人群中的比例为2-4%，在欧洲影响了超过600万人。(1) 随着人口老龄化，预计在未来50年内其发病率将至少翻倍。AF患者中风的风险增加4至5倍，因此预防AF已成为临床研究的重点。(1,2) 患有AF和肾衰竭的患者属于特别脆弱的亚群，因为肾衰竭会增加血栓栓塞性事件的风险，而这类患者使用口服抗凝剂（OAC）时出血风险也会增加。(3, 4, 5, 6) 这一临床难题源于肾功能障碍引起的止血系统改变，既导致了促凝状态，也增加了出血倾向。由于肾衰竭患者中AF的发病率接近50%，且全球有超过400万患者需要接受血液透析，因此为这一高风险亚群提供最佳的中风预防措施已成为一个日益紧迫的挑战，这凸显了基于证据的指导措施对改善临床结果的重要性。(7) 虽然OAC可以降低普通AF患者的中风风险，但在接受血液透析的肾衰竭患者中使用OAC仍存在争议，并且属于超适应症使用。欧洲和美国的指南都承认缺乏针对这部分患者的充分证据。(1,2) 到目前为止，只有两项小型随机试验表明阿哌沙班（每天两次，5毫克或2.5毫克）与维生素K拮抗剂（VKA）在疗效或安全性方面没有显著差异。(8,9) 因此，欧洲指南没有给出明确建议，而美国指南则认为可以考虑使用华法林（INR 2.0–3.0）或基于证据的阿哌沙班剂量。(2) 然而，大多数临床医生对在透析患者中使用VKA持谨慎态度，因为这可能导致更高的出血率、治疗范围时间缩短以及钙化现象，同时其预防中风的总体效果也受到质疑。(10,11) 尽管药代动力学数据显示，每天两次2.5毫克的阿哌沙班在肾功能正常患者中的药物浓度与标准剂量相当，且回顾性分析表明其出血率低于华法林，但在透析患者中缺乏强有力的随机试验证据。因此，为这一高风险人群提供最佳的中风预防措施仍然是一个复杂且尚未解决的临床挑战。

基于设备的策略针对左心耳（LAA）的血栓栓塞问题，已成为OAC的替代方案。随机试验证明，LAA封堵能有效降低中风和系统性栓塞的风险，效果与华法林和直接口服抗凝剂（DOAC）相当。(12, 13, 14) 然而，这些研究排除了患有晚期慢性肾病（CKD）和需要透析的患者。观察性研究和荟萃分析显示，LAA封堵在这一亚群中可能是安全有效的，但仍缺乏随机试验证据。(15, 16, 17, 18, 19, 20, 21) 为填补这一关键证据空白，LAA-KIDNEY试验旨在评估导管辅助LAA封堵与最佳医疗护理相比在非瓣膜性AF且伴有高风险中风和出血的肾衰竭患者中的疗效和安全性。

**LAA-KIDNEY试验的方法与设计**
**目的**
LAA-KIDNEY试验旨在解决透析患者中AF患者的中风预防这一主要未满足的需求。在这一亚群中，OAC的疗效不确定且出血风险较高，现有指南推荐也不一致且基于有限的证据。观察性和登记数据表明LAA封堵可能提供有效的中风预防并降低出血风险，但缺乏随机试验证据。LAA-KIDNEY将提供首个前瞻性随机证据，以明确LAA封堵在这一高风险人群中的作用。

**研究监督**
LAA-KIDNEY是一项由德国吕贝克大学医院（UKSH）发起的试验。该研究得到了美国明尼苏达州明尼阿波利斯的ABBOTT公司的无限制资助，但该公司不参与试验设计、数据收集、分析或报告工作。试验由德国吕贝克大学心脏中心的临床试验部门协调。独立委员会包括监督患者安全性的数据和安全监测委员会（DSMB）以及负责盲法评估所有主要和次要结果的临床终点委员会（CEC）。监测工作由德国路德维希港的心脏病研究机构（Institut für Herzinfarktforschung, IHF GmbH）负责。该试验符合《赫尔辛基宣言》和良好临床实践指南的要求，并已获得所有参与机构的伦理委员会批准。

**研究设计**
LAA-KIDNEY是一项前瞻性、随机、对照、国际多中心、开放标签、平行双臂试验。研究对象将在德国、捷克共和国和比利时大约35个地点招募。患有AF和肾衰竭的患者将通过IHF GmbH的EBogen? EDC系统进行1:1随机分配，分别接受经皮LAA封堵或最佳医疗护理（中心示意图）。
干预组患者将使用获得CE认证的LAA封堵装置Amplatzer Amulet（ABBOTT, 明尼阿波利斯, 美国）进行LAA封堵。最近的随机试验证明了Amulet LAA封堵装置的安全性和有效性，其效果与全球最广泛使用的Watchman FLX装置（Boston Scientific, Natick, MA, 美国）相当。(22,23) 该手术由经过认证的操作者在透视和经食道超声引导下进行。所有参与中心在参与前需具有LAA封堵的经验（每年每中心至少20例手术），并且操作者需持有Amulet LAA封堵装置的认证。植入后需根据患者的出血风险个性化抗凝治疗。LAA装置放置后需进行3个月的双重抗凝治疗（DAPT），若LAA完全封闭或TEE显示无装置表面血栓且残余分流小于5毫米，则可停止DAPT。此后，只有在有明确阿司匹林治疗指征（如冠状动脉疾病）的情况下才继续使用阿司匹林。对于出血风险较高的患者，医生可根据实际情况将DAPT时间缩短至至少6周。

**最佳医疗护理**
最佳医疗护理可能包括直接口服抗凝剂（DOAC）、维生素K拮抗剂（VKA），或在禁忌情况下不使用抗凝剂，具体取决于当地医疗实践和医生的判断。因此，对照组反映了肾衰竭患者实际的治疗情况，目前相关指南推荐尚不统一。(10) 这种设计还允许比较LAA封堵、药物治疗（DOAC、VKA）和无抗凝策略。

**患者人群**
符合条件的患者是患有AF和肾衰竭的成人，无论是接受透析还是估测的肾小球滤过率（eGFR）<15 ml/cm2?的患者。患者必须符合两种治疗的条件，并能够签署知情同意书。主要排除标准包括无法耐受研究药物或介入性LAA封堵，或无法遵守随访规定。(1)

**纳入和排除标准**
- 年龄≥18岁
- 能够提供知情同意
- 有记录的非瓣膜性心房颤动（NVAF，阵发性、持续性或永久性）
- CHA2DS2-VASC风险评分≥2
- 终末期慢性肾病（KDOQI阶段5，eGFR<15 ml/cm2?）和/或接受血液透析
- 对阿司匹林和氯吡格雷绝对禁忌
- 除AF外还需长期抗凝治疗的合并症（例如机械心脏瓣膜置换）
- LAA血栓
- 年龄<18岁
- 有紧急的介入性LAA封堵指征（例如抗凝治疗期间反复中风或脑出血）
- 怀孕患者
- 无法提供知情同意的患者
- 正在参与其他临床试验的患者
- 依赖研究者或副研究者的患者
- 预期寿命<2年的患者

**主要疗效终点**
- 首次发生以下事件的时间：
- 中风（包括缺血性和出血性中风）
- 系统性栓塞
- 严重出血（BARC 3-5级）
- 心血管事件或不明原因死亡

**次要疗效终点**
1) 系统性栓塞/缺血性中风
2) 死亡（包括全因死亡、心血管死亡、非心血管死亡、围手术期死亡）
3) 严重出血（BARC 3-5级）
4) 随机化后7天内出现的相关出血
5) 系统性栓塞
6) 缺血性/出血性中风（包括短暂性脑缺血发作，定义为持续≤24小时的神经功能缺损且无对应脑损伤）
7) 心肌梗死
8) 因心血管原因住院
9) 通过MoCA评估的认知功能变化
10) 健康相关生活质量的变化

**安全终点**
1) 与手术相关的并发症（需要干预的严重心包积液或长时间住院、装置栓塞、手术相关中风）
2) 装置血栓/骨折/侵蚀
3) 需要干预的血管通路相关并发症
4) 装置植入后30天内发生的中风
5) 装置植入的技术和手术成功率
6) 装置周围泄漏小于3毫米、3-5毫米或大于5毫米
7) 30天内的主要围手术期并发症发生率（包括死亡、中风、心肌梗死、严重出血、手术相关不良事件）

**样本量和统计考虑**
LAA-KIDNEY是一项以事件驱动的试验，旨在验证LAA封堵与最佳医疗护理相比的非劣效性。根据已发表的高风险AF和肾衰竭患者事件发生率数据，两组 Annual incidence 保守估计为35%。假设非劣效性边际为1.5（风险比），单侧α值为2.5%，置信度为80%，则共需272名患者（每组136名），以观察到191个主要疗效事件。预计招募工作需要60个月，其中至少12个月为最后一名患者入组，最慢不超过6年为首名患者入组。分析将在意向治疗人群中采用Cox回归模型进行。非劣效性通过估计的风险比及其95%置信区间进行评估。如果证明LAA封堵非劣效，将通过对数秩检验比较两组。对于次要终点，将使用相应的95%置信区间评估LAA封堵与对照组的疗效差异。预先指定了亚组分析。

**试验进展**
首例患者于2022年3月入组。截至2025年3月，已有超过150名患者从33个研究地点随机入组（占目标人群的60%）。招募工作正在进行中，预计将于2027年完成，最终研究结果预计在2029年公布。

**讨论**
患有AF和肾衰竭的患者是心血管疾病中最脆弱的亚群之一，其死亡率高，血栓栓塞和出血风险显著增加。(3) OAC仍是AF患者中风预防的标准治疗方法，但在肾衰竭和透析患者中的净益处尚不明确。华法林与出血风险增加和疗效有限相关，而关键的DOAC试验排除了晚期肾病患者。(11) 小型随机研究和观察性队列关于阿哌沙班的结果存在矛盾，(8,9) 目前的欧洲和美国指南也不一致。因此，许多患者仍未得到充分治疗，面临较高的致残或致命事件风险。
经皮LAA封堵为高出血风险患者提供了一个有吸引力的中风预防替代方案。随机试验证明其疗效不劣于华法林和DOAC。(8, 9, 12, 13, 14, 24, 25) 然而，这些临床试验系统性地排除了肾衰竭患者，从而留下了这一高风险群体的证据空白。登记数据表明LAA封堵在透析患者中的可行性和安全性，但在广泛推荐此策略之前，还需要前瞻性随机数据。(15, 16, 17, 18, 19, 26, 27) LAA-KIDNEY试验是首个专门设计用于评估肾衰竭AF患者LAA封堵的大规模随机研究。通过将导管辅助LAA封堵与最佳医疗护理（包括可行的DOAC或VKA治疗）进行比较，该试验将直接解决中风预防、出血风险和肾功能障碍之间的证据空白。
肾衰竭患者通常年龄较大，伴有大量合并症，这可能导致围手术期风险增加。当代荟萃分析和观察性证据表明，接受左心耳封堵的肾衰竭患者在手术成功率和严重并发症发生率方面与无肾功能障碍患者相当。(26, 27, 28) 此外，住院期间和随访期间的中风和系统性栓塞发生率相似，表明LAA封堵在这一人群中对预防心血管栓塞的有效性得到保持。因此，LAA-KIDNEY试验旨在前瞻性地确定，在肾衰竭患者中，LAA闭塞后长期减少中风和抗凝相关出血的效果是否大于手术早期的风险。该试验的净临床收益终点综合考虑了缺血性和出血性结果，反映了这一人群复杂的疾病风险特征，确保了疗效和安全性的充分评估。尽管其样本量较当前针对普通房颤患者的大型LAA闭塞试验（如CLOSURE-AF（29,30）、CHAMPION-AF（31,32）和CATALYST（33）要小，但LAA-KIDNEY将是专门针对房颤伴肾衰竭患者进行中风预防的最大规模随机化试验。作为对比，AXADIA-AFNET 8试验只纳入了97名患者，而RENAL-AF试验招募了154名患者，这两项试验的样本量都显著较小，且仅限于该高风险人群中的抗凝药物比较。LAA-KIDNEY的事件驱动设计确保了足够的统计功效，能够验证主要非劣效性假设。鉴于接受透析治疗的房颤患者每年的事件率约为35%，即使样本量适中，也能产生足够的临床事件以进行可靠的统计分析。此外，由于这一罕见且合并症众多的患者群体的招募存在固有挑战，大规模招募难以实现。RENAL-AF（9）和AXADIA-AFNET 8（8）试验都因招募进展缓慢而提前终止。因此，所选择的样本量是一种务实的选择，旨在保证试验具有足够的统计功效，为这一研究不足的群体提供具有临床意义和普遍适用性的数据。LAA-KIDNEY将提供首个随机化证据，为透析依赖型房颤患者的中风预防指南制定提供依据。除了肾脏病学和心脏病学专家外，这些发现对于普通临床实践中的日常决策也有重要意义，因为这一患者群体的管理仍然极具挑战性。

**结论**
LAA-KIDNEY是首个针对同时面临中风和出血高风险的房颤伴肾衰竭患者进行导管基LAA闭塞研究的随机化、多中心试验。通过直接比较LAA闭塞后临时使用直接抗凝治疗（DAPT）与最佳药物治疗的效果，该研究将填补重要的证据空白，并为临床实践提供关键数据。预计其结果将有助于未来指南的制定，从而改善这一脆弱且不断增长的患者群体的中风预防策略。

**披露**
LAA-KIDNEY是一项由研究人员发起的研究，得到了Abbott公司提供的无限制研究资助。

**作者贡献声明**
Roza Saraei：概念提出、数据整理、研究设计、方法学、项目管理工作及初稿撰写
Gunnar Heine：概念提出、数据整理、研究设计、方法学、修订与编辑
Pavel Osmancik：概念提出、数据整理、研究设计、方法学、修订与编辑
Jury Schewel：概念提出、研究设计、方法学、修订与编辑
Marcus Sandri：概念提出、研究设计、方法学、修订与编辑
Ulf Landmesser：概念提出、研究设计、方法学、修订与编辑
Vedat Schwenger：概念提出、研究设计、方法学、修订与编辑
J?rg Latus：概念提出、研究设计、方法学、修订与编辑
Raffi Bekeredjian：概念提出、研究设计、方法学、修订与编辑
Julian Chun：概念提出、研究设计、方法学、修订与编辑
Karl Georg Haeusler：概念提出、研究设计、方法学、修订与编辑
Christina Paitazoglou：概念提出、研究设计、方法学、修订与编辑
Holger Sigusch：概念提出、研究设计、方法学、修订与编辑
Holger Thiele：概念提出、研究设计、方法学、修订与编辑
Carsten Skurk：概念提出、研究设计、方法学、修订与编辑
Ivan Rychlik：概念提出、研究设计、方法学、修订与编辑
Boris Schmidt：概念提出、研究设计、方法学、修订与编辑
Thomas Stiermaier：概念提出、研究设计、方法学、修订与编辑
Steffen Schneider：概念提出、研究设计、方法学、修订与编辑
Ingo Eitel：概念提出、数据整理、研究设计、方法学、初稿撰写、项目管理工作及监督