基于HAT（杂环胺）的活性比较研究：PINO和Cumyloxyl自由基与光激发十钨酸盐促进的活性差异——C–H键官能化的活性尺度分析

《ACS Catalysis》：A Comparative Study of HAT-Based Reactivity Promoted by PINO and Cumyloxyl Radicals and by Photoexcited Decatungstate: Reactivity Scales for C–H Bond Functionalization

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非活化C(sp3)?H键的官能化是化学领域的一个热门课题，因为这种官能化方法在原子和步骤利用率方面具有很大优势。这一过程是实现复杂衍生物后期多样化/官能化的有力工具，无需进行复杂的从头合成。该途径的主要缺点在于C(sp3)?H键的普遍存在及其强度，因此对其选择性官能化一直是化学界追求的圣杯。为解决这一问题，氢原子转移（HAT）反应提供了一种巧妙的方法：在这种反应中，一种自由基或类自由基试剂X•能够从给定底物中均裂C–H键，从而在温和条件下形成C–Y键。以氧为中心的HAT试剂因其显著的电子亲和性和HAT反应后形成的O–H键的强度而备受青睐。本研究的目的是为三种选定的以氧为中心的氢原子转移试剂（即cumyloxyl自由基（CumO•）、邻苯二甲酰亚胺N-氧基（PINO）自由基以及十钨酸根阴离子的激发态（DT*）的反应提供详细的HAT速率常数（kH值）汇编。通过对这三种HAT试剂引发的反应在其反应性和选择性方面的比较分析，可以得出有价值的信息，有助于开发出实用的基于HAT的C–H官能化方法。

1. 引言
目前，非活化C(sp3)?H键的官能化是合成研究中的主要焦点之一。(1?11) 这些转化通常能够提高原子和步骤的利用率，从而实现复杂衍生物的后期多样化/官能化，便于获取新的、具有潜在生物活性的化合物库，同时避免复杂的从头合成过程。(12?20) 然而，这种方法的主要缺点在于C(sp3)?H键的普遍性和强度（通常BDE≥96 kcal/mol) (21)，这使得它们的选择性官能化成为一项科学挑战。(1?11,22,23) 氢原子转移（HAT）反应为解决这一问题提供了一种有效方法：一种合适的自由基或类自由基试剂X•（可以通过热、光化学或电化学方法生成)(24,25,26?28) 从氢供体分子的C–H键中抽取一个氢原子，生成一个碳中心自由基，随后通过不同途径转化为目标官能化产物（图1）。以氧为中心的HAT试剂因其电子亲和性强以及HAT反应后形成的O–H键的强度而成为优选的氢抽取物种。

如图1所示，由于有机分子中通常含有大量的C–H键，且这些键往往具有相似的反应性和空间可及性，因此实现位点选择性（或底物选择性）的官能化是一项具有挑战性的任务。(24) 为了在合成过程中应用基于HAT的C(sp3)?H官能化方法，需要深入理解最细微的反应性趋势。(29) 影响这些过程反应性和位点选择性的因素已被明确并进行了详细讨论，包括HAT步骤中断裂的C–H键和形成的X–H键的BDE值、电子效应或极性效应、共轭效应、超共轭效应、空间效应、立体电子效应以及介质效应。(15,24,25,30) 尽管观察到的选择性通常是多种效应共同作用的结果，但详细研究这些因素各自的贡献可以为预测性应用提供指导。(31?33) 在这一背景下，以氧为中心的HAT试剂因其显著的电子亲和性和HAT反应后形成的O–H键的强度而受到广泛关注，这类试剂能够与多种类型的C–H键（无论是活化的还是非活化的、亲和力较低的）发生反应。(34) 这类试剂包括自由基和类自由基衍生物，前者包括羟基、烷氧基、酰氧基、过氧基、氨基氧基自由基以及硫酸根自由基阴离子(35?37)；后者包括二氧环丁烷(38?40)、金属氧代物种（通常基于Fe、Mn或Ru)(41?47)以及光催化剂（如芳香酮)(48,49)、铀酰阳离子(50)和多金属氧酸盐的激发态(PC*HAT)(51?54)。这些短寿命物种在光照条件下原位生成，其中包括苯酚及其衍生物(48,49)和十钨酸根阴离子(DT)(51?59)等具有重要合成价值的试剂。(51?59)

从机理角度来看，二氧环丁烷(60,61)和金属氧代物种(46,62,63)具有共同特点：HAT反应后会发生快速的OH分子反弹，生成具有立体选择性的羟基化产物。对于以氧为中心的自由基、光激发的酮类和DT*，中间有机自由基的寿命较长，可以通过不同的双分子反应进行捕获，通过选择合适的捕获试剂可以获得不同官能化的产物。(51?54) 虽然C–H供体的相对反应性通常基于BDE值来估计，但这种方法忽略了其他影响反应活化能的重要因素。实际上，分子中较不稳定的C–H键不一定会被断裂，因为氢抽取的动力学过程可能导致实际的选择性与热力学预测的结果不同。为了解决这个问题，Bietti等人最近使用激光闪光照解(LFP)技术对代表性的以氧为中心的HAT试剂cumyloxyl自由基(PhC(CH3)2O•, CumO•)与多种C–H供体底物的反应进行了时间分辨动力学研究。(64) 通过将测得的HAT速率常数与相关C–H键的计算BDE值进行关联，发现了两种不同的Evans-Polanyi关系：一种适用于携带苯基和烯丙基C–H键的底物，另一种适用于饱和碳氢化合物、醇类、醚类、二醇类和胺类。(64) 根据这些结果与之前关于二甲基二氧环丁烷与不同C–H供体反应的计算研究（也观察到类似的双峰行为)(65,66)的比较，可以认为这种双峰行为是所有以氧为中心的HAT试剂与C–H供体反应的共同特征。此外，这项分析还指出了极性效应、共轭效应、超共轭效应和空间效应的作用。(64) 基于这些结果，本研究将动力学研究和相关分析扩展到了另外两种常用的以氧为中心的HAT试剂：DT*和邻苯二甲酰亚胺N-氧基（PINO）自由基的反应。(67)

2. 结果与讨论
本研究的目的是为上述三种以氧为中心的氢原子转移试剂与C–H供体的反应提供详细的HAT速率常数(kH值)汇编。比较分析这三种试剂的反应性和选择性趋势，可以为开发实用的基于HAT的C–H官能化过程的实验条件和试剂选择提供有用信息。

对于这三种试剂，反应通过常规的UV-Vis光谱分析或纳秒级激光闪光照解(LFP)进行监测，即在MeCN溶液中（除非另有说明），于T = 25 °C条件下，观察相关吸收峰的衰减情况（见表1）。

表1. 以氧为中心的HAT试剂CumO•、DT*和PINO的光谱和热力学数据
| 试剂 | λmax (nm) | ε (M?1·cm?1) | BDE O–H (kcal mol?1) | Eox (V vs SCE) |
|-------------|-------------|-----------------|--------------|------------------|
| CumO• | 485a | 1300a | 106.6a | CumO•/CumO? = -0.19 |
| DT* | 780 | | cn.d.wO/[W10O32]5? = +2.44 |
| PINO | 382 | 1360 | 87 | PINO/PINO? = +0.69 |

表中的数据来源于参考文献(64), (68)。
注：
b. 在MeCN溶液中测得。数据来源于参考文献(69)。
c. 由于与光催化剂的还原形式发生光谱重叠，具体数值未确定。详见参考文献(70), (71)。
d. 计算值来源于参考文献(59)。
e. 数据来源于参考文献(72)。
f. 数据来源于参考文献(73)。
g. 在MeCN溶液中测得。数据来源于参考文献(74)。

在所有情况下，使用≥10倍过量的氢供体时，均观察到了明显的一级衰减现象，并且通过绘制伪一级速率常数(kobs)作为添加底物浓度的函数，获得了出色的线性拟合（详见支持信息第2.1、3.1和4.1节）。二级HAT速率常数(kH)通过这些曲线的斜率获得，给定的数值为至少两次独立测定的平均值（误差±5%）。必要时还提供了归一化速率常数(kH′)（见后文），定义为kH/n，其中n表示可被抽取的等效氢原子数。

下面描述了这三种HAT试剂的一般特点和行为：

2.1. Cumyloxyl自由基（CumO•）
叔烷氧基自由基是一类重要的亲电HAT试剂。其中，叔丁氧基((CH3)3CO•, tBuO•)和cumyloxyl(PhC(CH3)2O•)自由基因其可通过商用过氧化物前体在紫外光照射下轻松生成而受到特别关注（图2a）。(75) 特别是CumO•在动力学研究中有着广泛的应用，因为它在可见光区域具有特征性的吸收峰（λmax = 485 nm，在非质子性溶剂中），且衰减速度快（微秒级）。(76) HAT反应后形成的强O–H键（BDE = 106.6 kcal·mol?1, 表1）使其能够与多种C(sp3)?H供体高效反应。在特定氢供体底物的存在下，CumO•的背景C–CH3 β断裂反应（图2b左）与HAT反应（图2b右）同时发生，kH值通过LFP技术根据CumO•可见吸收峰的衰减情况确定（见表2）。

如引言所述(64)，Bietti等人最近对cumyloxyl自由基（PhC(CH3)2O•）与多种C–H供体的反应进行了详细的时间分辨动力学研究，获得了覆盖四个数量级范围的实验kH值。这项研究结合了理论计算，得出了相应的气相C–H键解离焓（BDE）数据（范围为27 kcal·mol?1）。选择了尽可能广泛的底物C–H键类型（包括脂肪族、苯基、烯丙基、α-位到杂原子、甲酰基以及α-位到吸电子官能团的C–H键），相关结果发表在参考文献(64)中。

表S1（支持信息）汇总了在MeCN溶液中测得的CumO•与多种C–H供体反应的kH值，表S2总结了不同类型C–H供体的HAT反应性范围。表S1还包含了参考文献(64)中报告的kH值。先前的研究已经证明，叔烷氧基自由基不与烯基、芳基和炔基C(sp2)?H键及C(sp)?H键发生反应，并且对未活化的甲基C–H键的反应性非常低（kH < 1 × 104 M?1·s?1）。(75,76) 如表S1和S2所示（见图2），脂肪族碳氢化合物与CumO•反应的kH值范围为1–5 × 105 M?1·s?1；环烷烃的kH值略高（kH = 1–3 × 106 M?1·s?1），但这类化合物具有更多可反应的C–H键。对于苯基碳氢化合物，kH值范围为0.2–2 × 106 M?1·s?1；而含有双烯丙基C–H键的碳氢化合物的kH值显著较高（kH ～5 × 107 M?1·s?1）。鉴于其亲电性质，HAT反应主要发生在与杂原子相连的、通过超共轭效应活化的C(sp3)?H键上，通常观察到的反应顺序为：烷胺 >> 醇 > 醚 > 酰胺。(77,78) 具体来说，与脂肪族胺的反应性顺序为：kH ～ 1–2 × 107, 1 × 108, 2 × 108, 1–3 × 108 M?1·s?1；与醇类、醚类和酰胺类的反应性顺序分别为：kH ～ 1–3 × 106, 1–5 × 106, 0.2–2 × 106 M?1·s?1。在醇、伯胺和仲胺以及酰胺中，来自O?H和N?H键到叔烷氧基自由基的氢-原子转移（HAT）仅在α-C–H键受到严重空间阻碍时才会发生竞争。醛类的甲酰基C(sp2)?H键与kH的反应速率约为1–3 × 10^7 M^?1·s^?1，而位于吸电子基团（EWGs）α位的C–H键则对HAT的活性显著降低：酮类和酯类的α-C–H键的kH < 5 × 10^4 M^?1·s^?1，二氯甲烷和氯仿的kH约为6–8 × 10^4 M^?1·s^?1。

2.2. 激活的十钨酸盐（DT*）
十钨酸盐阴离子（DT，图1）属于光活性无机多金属氧酸盐（POMs）家族。（56,57,79–81）自20世纪80年代初以来，人们就知道DT*在HAT反应中的活性，当时醇（和烷烃）在光照条件下可以通过这种金属-氧簇转化为相应的碳中心自由基。（82–85）如今，由于其能够断裂（可能非常强的）C–H键（例如甲烷中的C–H键，BDE为105 kcal/mol），DT被广泛用于脂肪族（或甲酰基）C–H键的功能化。（25）十钨酸盐阴离子的吸收光谱显示出一个宽带（具有LMCT特征），最大吸收波长约为324 nm（λ324 = 14,100 M^?1·cm^?1），这与电子密度从氧中心转移到钨原子的过程相关。（59,87–92）然而，实际应用中通常使用390 nm的LED，其发射波长与多金属氧酸盐吸收带的低能端重叠。激发后，首先形成单重激发态（S1），但在约30 ps内会转化为三重激发态（通常表示为wO），在乙腈中的寿命约为55 ns。（59,92）这种鲜为人知的暗态wO（呈蓝色）（93）被认为具有高度亲电子的氧类似自由基特性，并能通过单电子转移（SET）或HAT与有机化合物相互作用（见示意图3），（59），这一结论得到了计算支持的验证。（91,94）因此，初始无色的溶液在光照下会迅速变为蓝色，因为SET/HAT过程中生成的多金属氧酸盐还原形式（即（H+）[W10O32]5?）在溶液中逐渐积累（见示意图3右侧）。在有利的情况下，极性/空间/超共轭效应的巧妙组合可以实现复杂分子中C(sp3)?H键的选择性HAT反应，从而选择性地进行C–H键的功能化（见示意图3路径i）。（55,95–97）

示意图3. wO物种的生成和反应性
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更详细地说，wO（以下称为活性物种）与有机底物的反应性也与底物的氧化还原性质有关。实际上，wO物种也能作为强氧化剂（E(wO/[W10O32]5?) ≈ + 2.44 V vs SCE）。（59）这种双重性质在某些情况下被用于通过光氧化还原催化生成有机自由基。（98–102）然而，这种双重性质限制了与易氧化底物（如胺类）进行HAT反应的可能性，在这种情况下SET途径占主导地位（见示意图3路径ii）。然而，当底物的氧化还原电位超过2.5 V vs SCE时，通过HAT从C–H键生成碳中心自由基成为唯一的可行途径。这种SET/HAT的双重性在烷基芳香族化合物中尤为明显。尽管这些底物倾向于从活化的苯基C–H键提供氢原子，但在纯MeCN中这一过程并未发生，仅在水的存在下才会发生，据认为这是通过极性质子介质辅助的部分电荷转移实现的。（103）

在本研究中，通过激光闪光照射（λ = 355 nm）DT溶液，并监测780 nm处wO的衰减来测定大量氢键供体底物中C–H键的HAT反应速率常数。按照这一方法，我们测量了wO与多种底物在MeCN中的反应kH值。获得的数据显示在表S3（支持信息）中，相关反应性范围总结在表S4中。如前所述，纯MeCN中无法测定烷基芳香族底物的kH值。胺类也不包含在表S3中，因为发生的反应是SET而不是HAT（kSET > 10^9 M^?1·s^?1，详见下文）。（104）

未取代（环状）烃类的kH值约为10^6 M^?1·s^?1（见图2）。kH值通常随着C–H键BDE值的减小而增加，即转向含有烯丙基和双烯丙基C–H键的底物（1-己烯和1,4-环己二烯的kH值分别为5.6 × 10^7 M^?1·s^?1和4.7 × 10^8 M^?1）。含氧氢供体（醇、醚和二氧环烷）的kH值也记录在表S3中。醇类具有超共轭活化的α-C–H键，其氢原子供体能力依次为：仲胺（kH ≈ 10^8 M^?1·s^?1）> 伯胺（kH > 7 × 10^7 M^?1）> 甲醇（kH ≈ 10^7 M^?1·s^?1）。因此，醇类是一般情况下更好的氢原子供体，其反应性与tBuOH（kH = 1.6 × 10^6 M^?1·s^?1，不含α-C–H键）和2,2,2-三氟乙醇（kH = 4.3 × 10^6 M^?1，具有电子失活的α-C–H键）相当。环醚和1,3-二氧环烷也是良好的氢原子供体（kH > 5 × 10^7 M^?1·s^?1）。最后，表S3汇总了含有羰基或其他含氮衍生物的化合物的反应kH值。在所研究的底物中，脂肪族醛类是最佳的氢原子供体（kH最高可达约10^9 M^?1·s^?1），其甲酰基C(sp2)–H键的反应性明显高于酮类或酯类的β/γ-C(sp3)–H键（kH约为10^6–10^7 M^?1），这与α-C(sp3)–H键对亲电性wO的电子失活相符。含氮化合物（如酰胺和氨基甲酸酯）也表现出良好的氢原子供体特性，kH值在10^7–10^8 M^?1范围内。（105）从表S3和图2可以看出，wO是一种强大的氢原子抽取剂，因为测得的kH值覆盖了“仅”三个数量级的范围（大多数情况下kH > 10^6 M^?1）。

2.3. 酞亚胺N-氧基自由基（PINO）
在由自由基诱导的C–H键HAT过程中，由短寿命的氨基氧基自由基促进的反应受到了特别关注。这与N-羟基酞亚胺（NHPI）催化的烃类有氧氧化有关，其中HAT到酞亚胺-N-氧基（PINO）自由基的过程起着关键作用（见示意图4a）。（106–113）

示意图4
(a) 由酞亚胺-N-氧基（PINO）自由基促进的HAT反应；(b) 用于动力学研究的PINO的生成

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已经进行了大量关于多种有机化合物向PINO的HAT反应的动力学研究，以确定NHPI/O2体系催化的有氧氧化的最佳条件。（72,73,114–130）值得注意的是，由于PINO的稳定性，可以通过不同时间分辨率的实验技术（从ns级的激光闪光光解到标准UV-Vis光谱分析）覆盖广泛的反应性范围。

在当前研究中，我们收集了之前研究中的速率常数（73,114,121,123–126,130），并在MeCN溶液中进行了额外的动力学研究，研究PINO与含有脂肪族、苯基、烯丙基、α-杂原子（O, N）和α-EWG C–H键的各种氢原子供体的反应。由于烯丙基C–H键的HAT与PINO加成竞争，因此无法测定与不饱和化合物的反应速率常数。（131）

在大多数动力学研究中，PINO是通过在T = 25 °C下用Pb(OAc)4、(NH4)2Ce(NO3)6或碘代苯二乙酸酯氧化NHPI来生成的（见示意图4b路径i），反应通过常规UV-Vis光谱分析来分析，分析方法是监测以380 nm为中心的PINO吸收带的衰减情况，作为底物浓度的函数。（72,123,126）对于最活泼的叔胺和N,N-二甲基苯胺，其中氢原子转移通过电子转移-质子转移（ET-PT）过程发生（详见下文），这些反应的速率常数是通过激光闪光光解测得的。在这种情况下，PINO是通过NHPI与tBuO•或CumO•的HAT反应原位生成的（见示意图4b路径ii）。（121,125）

之前测得的PINO与烷烃、环烷以及含有苯基和烯丙基C–H键的底物的反应速率常数记录在表S5中，本研究中也测量了这些数值（见图2）。PINO与醇、醚、二醇、醛、酰胺、六甲基磷酸酰胺（HMPA）和二甲基亚砜（DMSO）的反应速率常数以及叔胺的kSET也记录在表S5中（见图2）。不同类别C–H供体的HAT反应性范围总结在表S6中。从表S5和S6的数据可以看出，速率常数跨越了九个数量级，从反应性最差的二甲基亚砜到最活泼的4-甲氧基-N,N-二甲基苯胺。烷烃（烷烃和环烷）的kH值在1.4 × 10^?2–0.22 M^?1范围内。（73）对于更活泼的苯基底物，kH值较高，范围从6.6 × 10^?2 M^?1·s^?1（最不活泼的4-氰基甲苯）到31 M^?1·s^?1（最活泼的蒽）。醇类、醚和酰胺的氢原子转移主要发生在与氧或氮原子相邻的C–H键上。醇类、二醇和醚比烷烃是更好的氢原子供体（kH值在0.052–10^4 M^?1范围内）。（73,114,126,130）酰胺和内酰胺也是良好的氢原子供体，kH值大于0.43 M^?1·s^?1。（123,130）

2.4. 对比分析
图2总结了三种氢原子抽取剂在不同类别氢供体下的kH值。乍一看，PINO的效率似乎最低。对于大多数有机化合物，kH值跨越了四个数量级（10^?2–10^2 M^?1）。CumO•的效率很大程度上取决于所使用的氢原子供体，其效率始终高于PINO（见图2），kH值跨越了约四个数量级的反应性范围（10^4–10^8 M^?1）。与CumO•相比，wO的范围更为有限。实际上，除了环烷的kH值为3–10 × 10^7 M^?1·s^?1外，wO的kH值在10^7–10^8 M^?1范围内。苯甲醛中甲酰基C–H键的断裂kH值与CumO•测量值大致相同（约为107 M^?1·s^?1）。然而，当转移到脂肪族醛类（例如己醛）时，kH值达到了8.8 × 10^8 M^?1·s^?1（见表S3），这证实了这些化合物是这种特定试剂的出色氢供体。该值甚至高于出色的氢原子供体1,4-环己二烯的kH值（4.7 × 10^8 M^?1）。

图2显示了三种氢原子抽取剂与不同类别氢供体反应的kH范围。详细信息见补充信息。

示意图3
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胺类是一个特殊的案例，它们是测试中反应性最强的化合物类别。只有在CumO•的情况下，测得的kH值（107–108 M^?1·s^?1）才属于真正的HAT过程。对于PINO和wO，相对较高的kH值（分别大于10^3和10^9 M^?1·s^?1）并不对应于直接的氢原子抽取过程，而是与电子转移（ET）过程相关。（104,121）Lanzalunga等人在之前的研究中提供了PINO与N,N-二甲基苯胺反应的电子转移-质子转移（ET-PT）机制的证据（121），而wO已知可以通过ET形成胺类自由基阳离子。（104）

示意图5
(a) PINO与叔胺反应中的电子转移/质子转移（ET-PT）机制；(b) wO与胺类反应中的SET过程

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表2汇总了三种氢原子抽取剂与一系列氢供体的反应kH值。为了方便推导归一化速率常数kH′，选择了所有C(sp3)?H键均等或当存在非等价C(sp3)?H键时，HAT主要或仅在特定位置发生的底物。在不同反应活性位点存在的底物上，要准确描述与特定HAT试剂反应时观察到的相对活性，需要了解相关产物的分布情况。这一方法的代表性例子关注了三种HAT试剂与金刚烷、叔丁基环己烷、苯基环己烷和N-甲基-2-吡咯烷酮反应中的位点选择性，在“案例研究”部分将对这些例子进行描述和讨论。读者可以参考以下文献以获取更多关于CumO•、(64,133?136)wO (32,55,95,105,137) 和 PINO (108?113) 与不同底物反应中位点选择性的例子。表2中显示的kH和kH′值附有相关的C?H键的BDE（Bonds of Dissociation Energy），其中一组一致的BDE值是最近通过计算方法确定的。(64) 这些底物包括不同的类别，大多数已用于C?H键的活化研究。(25) 最引人注目的类别是环烷烃（1–4），因为它们缺乏官能团且具有高度对称性。对于这些化合物，C?H键的BDE值通常高于94 kcal·mol?1。一个特殊案例是金刚烷（5），其C?H键相对较强，通常会观察到三级和二级位点之间的竞争。烯丙基和苄基衍生物中的C?H键较弱。1,4-环己二烯（6）是一个特殊案例，它包含两个双烯丙基位点，其BDE值为75 kcal·mol?1，(64) 而烷基苯（7–9）和三苯甲烷（10, 11）的苄基位点BDE值介于82至90 kcal·mol?1之间。(64) 电子给供基团的存在通过杂原子孤对与C?H σ*轨道之间的超共轭作用增加了α-C–H键的电子密度，从而降低了α-C–H键的BDE值，并稳定了HAT过渡态中的电荷分离，进而使这些键对亲电试剂更具活性。因此，醇/二醇（12–16）、醚（17–20）、胺（21,22）和酰胺/氨基甲酸酯（24,25）通常被认为是良好的氢原子给体。醛类是一个特殊案例，其中HAT反应发生在甲酰基C(sp2)?H键上（苯甲醛的BDE值为91.4 kcal·mol?1，(64)）。(64) 使用醛作为自由基前体是生成酰基自由基的常用方法。(138?140) HMPA（26）的C–H键受益于超共轭活化，而氯化溶剂（27,28）、乙腈（29）和丙酮（30）的C–H键在面对亲电HAT试剂时则被电子钝化，因此在合成过程中很少用作氢原子给体。

表2. 在25°C下，选定的底物与CumO•、wO和PINO发生HAT反应的二级反应速率常数（kH）和归一化反应速率常数（kH′），以及相关的C–H键BDE值。易受HAT影响的氢原子用蓝色标示。除非另有说明，kH值取自支持信息。a至少两次测量的平均值。b归一化反应速率常数。c值取自参考文献(64)。d理论计算支持这样的假设：对于这种底物，分子内的氢键作用将HAT限制在单个亚甲基位点。（见参考文献(64)）。e值取自参考文献(104)，详见正文。f假设与二丙基胺的测量值相同（见参考文献(64)）。g值取自参考文献(133)。h所示值为与N-乙酰吡咯烷酮反应的数据。i值取自参考文献(141)。

图3显示了CumO•（蓝色圆圈）、wO（绿色圆圈）和PINO（红色圆圈）与表2中收集的所有或大部分底物反应的对数kH′与C–H键BDE的关系图。虚线垂直线直接比较了特定底物C–H键对不同HAT试剂的活性。

Evans?Polanyi (EP) 关系此前已针对CumO•与56种氢原子给体的反应进行了研究，这些底物的kH′范围超过4个数量级，C–H键BDE范围为27 kcal·mol?1。(64) 在这项研究中，观察到了双峰EP关系：饱和烃类、醇类、醚类、二醇类、胺类和氨基甲酸酯（饱和基团）的斜率较具有苄基和烯丙基C–H键（不饱和基团）的底物更陡，尽管后一组底物的BDE值显著较低。根据其他HAT试剂催化的反应的先前理论研究结果(65,66)，这种行为可以用Bernasconi的非完全同步原理来解释。(142) 对于不饱和基团，产物自由基的共振稳定作用在反应过程中较晚发生，从HAT过渡态到产物自由基，苄基或烯丙基稳定性的重要性逐渐增加，因此不饱和底物的HAT反应速率常数比基于C–H键BDE的值预期要慢。

图3汇集了参考文献(64)中的29种原始底物，并包括了CumO•与N-甲基吡咯烷酮反应的kH′值，研究表明HAT可以发生在环内和环外的C–H键上，同时给出了相关的C–H键BDE值(133)，证实了双峰EP关系。作为对比，参考文献(64)中的原始对数kH′与C–H键BDE的相关性在支持信息中以图S1的形式展示。

与CumO•（蓝色圆圈）相比，wO（绿色圆圈）的反应对数kH′与C–H键BDE的相关性涉及的底物数量较少，主要是因为wO与烷基芳烃反应时表现出SET（Sheath-End-Tether）活性。其行为与CumO•相似，特别是在饱和底物组上，BDE值分布在91–97 kcal·mol?1范围内。同样，对于这种试剂，不饱和底物（1,4-环己二烯、苯甲醇和二苯基醚）的kH′值也低于基于C–H键BDE值的预期，尽管它们在kH′约为108 M?1·s?1时趋于平稳。

当转向PINO（红色圆圈）时，对数kH′与C–H键BDE的相关性中的双峰现象似乎消失了，观察到一个几乎线性的关系，覆盖整个BDE范围（82–101 kcal·mol?1）。这种行为合理地反映了与该试剂相关的HAT反应的一般吸能性，与CumO•和wO相比，PINO的过渡态更有利于产物自由基的共振稳定。

然而，图3中显示的一些数据值得专门讨论。这些底物通过用垂直虚线连接某个底物与不同HAT试剂反应的点来表示。例如，在PINO催化的反应中，三乙胺的点显著高于相关线，强烈表明该底物的反应机制不同。实际上，反应是通过ET-PT（Electron Transfer-Photon Transfer）过程进行的，如先前所描述的（方案5a）。比较三乙胺和二乙胺与CumO•和wO的反应结果也很有趣。与CumO•反应时，从三级胺到二级胺，kH（以及kH′）的值均有所降低（分别为2.19和1.1 × 108 M?1·s?1），这与HAT试剂与胺反应的典型行为一致。(78,143,144) 另一方面，与wO反应时，两种底物的速率常数接近扩散控制，且获得了相同的值（kSET = 4.2 × 109 M?1·s?1，(104)，这与wO与胺反应中SET机制的运作一致（方案5b）。综合这些观察，可以明确指出图3中三乙胺的红色点以及三乙胺和二乙胺的绿色点应从相关对数kH′与C–H键BDE的相关性中剔除。

最近有研究表明，在CumO•促进的HAT反应中，金刚烷的二级和三级C–H键比非环烃的相应C–H键更具活性，尽管后者的BDE值更高。(64) 这种行为可以用金刚烷的三级C–H键的可达性和三环骨架的刚性来解释，这预计减少了形成金刚烷基自由基时的重组能量 penalty。因此，图3显示，尽管三级和二级C–H键的BDE值很高（分别为100.5和100.1 kcal·mol?1），但对于所有三种HAT试剂而言，金刚烷的三级C–H键的活性是环烷烃的二级C–H键（BDE = 94.2–99.3 kcal·mol?1）的28倍。在CumO•和wO促进的反应中，金刚烷的二级C–H键与最活泼的环烷烃（环庚烷和环辛烷，BDE分别为95.8和94.2 kcal·mol?1）的二级C–H键具有相当的活性。垂直虚线还图形化地突出了金刚烷HAT反应中的三级/二级选择性，其顺序为wO < CumO• < PINO（详见下面的“案例研究”部分）。

2.5. 案例研究
为了揭示热力学和动力学因素对位点选择性的相对贡献，本节还通过比较这三种HAT试剂（即金刚烷、叔丁基环己烷、苯基环己烷和N-甲基-2-吡咯烷酮）与选定底物的制备反应中的产物分布，展示和讨论了一些案例研究。这些信息提供了关于HAT步骤中主要效应（如C–H键断裂的BDE、扭曲效应、空间效应、电子效应、共轭效应和超共轭效应）的贡献（或协同作用）的有用见解。同时，总体选择性可能强烈依赖于氢原子提取剂的性质，但也可能取决于结构。

2.5.1. 金刚烷
金刚烷通常用作自由基和类自由基HAT试剂促进的C–H官能化反应中的机制探针，其中三级/二级产物的比例（按等效C–H键数归一化，tert/sec）被视为所使用试剂的位点选择性的指标。例如，在金刚烷的氧化反应中观察到相对较高的归一化产物比例（tert/sec ≥ 15），而涉及羟基自由基的相应反应的数值明显较低（tert/sec = 2），这被认为表明金属配合物催化的反应中涉及了金属中心的氧化剂。(145,146) 按此方法，金刚烷C–H键的HAT反应测量得到的kH值顺序为wO > CumO• >> PINO（分别为1.6 × 108, 6.9 × 106和1.5 × 10?1 M?1·s?1），根据相关产物比例的分析，转化为非常清晰的选择性模式：wO促进的反应分别为tert/sec = 2.3, 9.5和30.9，(147) CumO•为64，PINO为148。

2.5.2. 叔丁基环己烷和苯基环己烷
最近的研究提供了关于CumO•促进的苯基环己烷和烷基环己烷的C–H键氧化反应中扭曲效应和空间效应的详细信息。(134) 观察到在叔丁基环己烷反应中，C-3和C-4位点的官能化归一化选择性随着烷基空间体积的增加而增加，具体比例为C-4 : C-3 : C-2 : C-1 = 31 : 39 : 1.0 : 10。在苯基环己烷的相应反应中也观察到了类似的行为，尽管三级C–H键具有苄基性质且BDE值本身较低，但仍观察到以下归一化位点选择性：C-4 : C-3 : C-2 : C-1 = 4.6 : 6.2 : 1.0 : 9.2。这种行为可以基于空间效应和C–H键对CumO•的HAT的不利扭曲效应来解释。在HAT从C-1处的三级轴向C–H键的过渡态中，初始的碳中心自由基会发生平面化，迫使C–R键与相邻位置的赤道C–H键发生不利的重叠相互作用，导致扭转应变增加，从而使得该位点对HAT的活性降低。类似地，在HAT从C-2处的二级C–H键的过渡态中，初始碳自由基的平面化也会迫使剩余的C–H键与C1–R键发生不利的重叠相互作用，同样导致扭转应变增加。在这两种情况下，这些失活效应随着R基团空间体积的增加而增强，其中苯基（phenyl）和叔丁基（tert-butyl）这样的R基团的效应最为显著。非常有趣的是，这些效应主要在环己烷（和十烷）衍生物中表现出来。通过比较CumO•与苯基环己烷和叔丁基环己烷的反应结果与相应的环戊烷衍生物的反应结果，发现C-1处的氧化是这些底物的主要官能化途径。

对于叔丁基环己烷和苯基环己烷，还使用wO作为HAT试剂，研究了C–H键的官能化选择性，分别通过HAT形成的中间自由基与亲电C=C键的烷基化反应（137）和氧化反应（149）。在所有反应中，都观察到仅生成来自C-3和C-4官能化的产物。C-1和C-2未发生官能化的产物缺失，这合理地反映了上述扭转效应的作用，以及wO相比CumO•更大的空间需求，从而阻止了HAT在这些位点的反应。值得注意的是，在这些研究中观察到两种底物的C-3/C-4产物比率相当（叔丁基环己烷和苯基环己烷分别为1.11-1.38和1.28）。这些值也与CumO•催化的相同底物的氧化反应中的比率非常相似（C-3/C-4 = 1.26和1.35），表明C-3/C-4的选择性是由单取代环己烷的结构特征决定的，而不是由HAT试剂的固有反应性决定的。使用PINO进行的研究仅限于苯基环己烷的反应（150），在这种底物中，仅观察到来自C-1氧化的产物。

在这三种试剂与N-甲基-2-吡咯烷酮反应中观察到的不同选择性模式清楚地表明，虽然在CumO•和wO催化的反应中空间和扭转效应占主导地位（尽管程度不同），但对于本质上反应性较低的PINO来说，键强度超过了这些失活效应，使得HAT的选择性倾向于强度显著较低的三级苯基C–H键。

最后，研究了三种试剂与N-甲基-2-吡咯烷酮反应的产物分布。在这种底物中，HAT与亲电试剂的反应主要发生在氮原子α位的C–H键上。这些键通过与内酰胺π体系的超共轭被活化。因此，有两个可供HAT选择的位点：C-5的内环亚甲基（endo）和C-5的外环N-甲基（exo），通过内/外产物的标准化比率可以了解反应位点的选择性。尽管已经使用CumO•对N-甲基-2-吡咯烷酮的反应进行了动力学研究（151），但在产物分布研究中更倾向于使用叔丁氧基自由基（tBuO•）。这两种烷氧基自由基在HAT反应中表现出非常相似的反应性和选择性，但tBuO•较低的C–CH3 β断裂速率常数解释了这一选择。在双叔丁基过氧化物/O2体系催化的N-甲基-2-吡咯烷酮的C–H键氧化反应中，获得了9.0的内/外产物标准化比率（133）。这个值与wO催化的烯烃和烷基化反应中的内/外比率（11.0至19.5）以及PINO催化的氧化反应中的选择性内转化率（153）相比较。最近的研究表明，由于吡咯烷酮环的相对刚性，C-5的内环C–H键受益于最佳的超共轭重叠，这解释了观察到的位点选择性。PINO反应中观察到的选择性内转化率还可能反映了C–H键强度的差异，因为最近的计算研究表明N-甲基-2-吡咯烷酮的内环α-C–H键的BDE略低于外环C–H键（133）。

在这项工作中，详细报告了三种广泛使用的基于氧的自由基和类自由基HAT试剂（即cumyloxyl (CumO•) 和 phthalimide N-oxyl (PINO) 自由基以及光激发的十钨酸盐阴离子 (DT*)）对不同类别C–H供体的反应性。比较研究了双分子HAT反应速率常数 (kH)、log kH′ 对 C–H BDE 图（Evans-Polanyi相关性）以及与选定底物的反应案例研究，从而详细描述了这三种HAT试剂的反应性和位点选择性。使用DT* 和 CumO• 时，测量得到的 kH 值在高反应性范围内变化了3到4个数量级，分别为约 5 × 10^6–10^9 M^?1·s^?1 和约 10^4–10^8 M^?1·s^?1。HAT与C–H供体底物的反应通常是放热的，其中影响动力学障碍的效应（空间、电子、共轭、超共轭和扭转）在位点选择性中起着重要作用。使用PINO时，测量得到的 kH 值在低反应性范围内变化了4个数量级（kH ～ 10^?2–10^2 M^?1·s^?1），HAT反应通常是吸热的，其中热力学因素通常优于其他效应。利用这些大量信息，可以得出关于试剂选择和适用性的指导原则，这些原则可以转化为开发合成上有用的C–H键官能化方法的宝贵工具。

**实验部分**

**4.1. 一般**
所有用于动力学研究的底物都以最高纯度（>99%）形式商业购买，并按原样使用。整个测量过程中使用了光谱纯度的MeCN。商业可获得的二 cumyl 过氧化物（≥98%）、N-羟基邻苯二甲酰胺 (NHPI)、Pb(OAc)4、(NH4)2Ce(NO3)6 和碘代苯二醋酸酯也按原样使用。四丁基铵十钨酸盐 (TBADT) 的制备方法如前所述（154）。

**4.2. Cumyloxyl 自由基 (CumO•) 反应的二级反应速率常数 (kH) 的测定**
CumO• 与 1-甲氧基丙烷-2-醇、1,2-二甲氧基丙烷、1,3-二氧杂环己烷、2-氨基丙烷-1-醇和 1-氨基丙烷-2-醇的反应速率常数是通过激光闪光光解（LFP）技术测定的，使用的是Q开关Nd:YAG激光的第三次谐波（355 nm），脉冲持续时间为8 ns。通过适当的滤光片将激光能量调整到≤10 mJ/脉冲。使用了3.5 mL（或0.5 mL）的石英池（Suprasil，光程1 cm），所有实验都在含有1.0 M二 cumyl 过氧化物的氩气或氮饱和MeCN溶液中、温度为25 ± 0.5 °C且磁力搅拌的条件下进行。观察到的速率常数 (kobs) 是根据cumyloxyl自由基在490 nm处的可见吸收带的衰减与添加底物浓度之间的关系获得的。所有样品在室温下都是液态的。向每个比色皿中加入纯底物的适当量以达到所需的浓度。二级反应速率常数 (kH) 是通过 kobs 与 [底物] 剂量图的斜率得到的。kH 值是通过至少两次独立实验获得的平均值，典型误差≤10%。

**4.3. 激发态十钨酸盐阴离子反应的二级反应速率常数 (kH) 的测定**
激发态十钨酸盐阴离子的反应速率常数是通过纳秒激光闪光光解（LFP）技术测定的。检测系统的最小响应时间约为10 ns。激光束（λ = 355 nm的Nd/YAG激光）聚焦在池子的3 mm宽的圆形区域上，并以直角几何结构分析了深度前5 mm的部分。使用的脉冲能量为每脉冲5–7 mJ。样品在355 nm处的吸光度通常为0.6-0.8。温度保持在25±2 °C。将3 mL的空气平衡的2.0 × 10^?4 M CH3CN溶液中的TBADT (nBu4N)4[W10O32] 放入1 × 1 cm的石英池中，并用激光的单次脉冲（5–7 mJ）进行激发，然后用脉冲Xe弧灯进行分析。吸收信号的采集和处理由LP900 7.0.2 (Build 0)软件完成。使用最小二乘法进行非线性拟合以评估拟合优度。通过以下方程拟合记录在780 nm处的一阶衰减曲线来获得反应性瞬态wO的寿命：??=??0+??·??^(-??)τ。
在不同浓度的淬灭剂 (Q) 存在下监测了TBADT的寿命：(Cyclo)烷烃：[Q] = 0–1.4 M；烯烃：[Q] = 0–0.25 M；醇：[Q] = 0–2 M；醚：[Q] = 0–0.4 M；醛和酮：[Q] = 0–0.3 M；酰胺和内酰胺：[Q] = 0–0.3 M。

**4.3.1. 硫恩-沃尔默 (Stern-Volmer) 图的获得**
通过以下方程获得：ττ0=1+????·τ0·[??]
在CH3CN中准备了一定浓度的淬灭剂溶液（5 M到10 M），因此只需向样品池中加入微量即可获得适当的淬灭剂浓度。kH 值是通过至少两次独立实验获得的平均值，典型误差≤10%。

**4.4. PINO 自由基反应的二级反应速率常数 (kH) 的测定**
在动力学研究中，将1 mM的NHPI溶液置于3 mL的光谱比色皿中，然后在25 °C下与Pb(OAc)4、(NH4)2Ce(NO3)6 或碘代苯二醋酸酯（最终浓度0.5 mM）反应。在原位生成PINO自由基（基于ε = 1360 M^-1·cm^-1，在λmax = 380 nm时约为0.5 mM）后，通过微量注射器向比色皿中加入过量的底物，以达到近似一级反应条件（最终浓度3 × 10^-3–1.25 M），并在380 nm处监测吸光度变化。所有研究的底物都遵循一级动力学。通过观察到的速率常数 (kobs) 与底物浓度 ([淬灭剂]) 的图表的斜率获得二级反应速率常数。速率常数是至少三次独立测量的平均值，误差±5%。