天气、空气污染与偏头痛：一项通过智能手机应用程序记录的环境暴露与短暂健康结果的时间序列病例分析

《Environmental Epidemiology》：Weather, air pollution, and migraine: A case-time series analysis examining environmental exposures and transient health outcomes recorded via smartphone application

　　**摘要**

**背景**：大多数关于环境暴露与偏头痛的研究仅限于天气或单一污染物模型以及总体结果测量。我们利用加拿大安大略省的智能手机应用程序（App）数据，估算了多种环境暴露与偏头痛发作之间的关联。

**方法**：我们从加拿大环境与气候变化部门（Environment and Climate Change Canada）获取了2017-2019年安大略全省的每日局部天气和污染数据。Migraine Buddy应用程序团队提供了同意参与研究的用户的相关记录。我们通过滞后多污染物模型，同时考虑人口统计和时间协变量，分析了环境暴露与偏头痛发作开始之间的关联。

**结果**：我们分析了安大略省7418名参与者报告的69,808次偏头痛发作。总体累计数据显示，高浓度的二氧化氮（NO2）和臭氧（O3）、气压下降以及寒冷的冬季温度与偏头痛发作的风险增加有关。此外，未观察到PM2.5与偏头痛发作的显著关联。NO2和O3的关联在暴露后1日至2天内最为明显，而气压变化和寒冷冬季温度的关联则在暴露当天最为显著。对于夏季温暖温度的统计结果显示，存在复杂的时间模式：暴露当天存在正向关联，随后三天内出现负向关联。

**结论**：本研究采用小范围环境暴露数据、智能手机应用程序记录以及案例时间序列方法，首次探讨了空气污染与偏头痛发作之间的关联。研究结果表明，较高的NO2和O3浓度、寒冷的冬季天气以及气压的正负变化与偏头痛发作有关。

**本研究的新发现**：尽管已有研究回顾，但环境暴露与偏头痛之间的关联仍无定论。关于天气与偏头痛的研究结果不一，部分研究指出温度或气压与偏头痛有关，而另一些研究则持不同观点。在空气污染方面，先前的研究表明一氧化碳、二氧化氮、臭氧、颗粒物和二氧化硫与偏头痛的关联主要为正向，但存在较大不确定性。本研究显示，暴露于高浓度二氧化氮和臭氧1天和2天后，偏头痛发作风险增加。我们还观察到冬季低温和夏季高温与偏头痛发作的关联呈现出复杂的时间模式：暴露当天有正向关联，随后三天内出现负向关联。

**引言**

**背景**：偏头痛是一种以周期性头痛、恶心或呕吐以及光敏感或声音敏感为特征的大脑疾病。偏头痛患者会尽量避免或管理已知的诱因，如睡眠不足、压力、激素变化和饮酒等。了解潜在的天气和空气污染诱因有助于患者应对这些因素并减少相关发作。然而，环境暴露与偏头痛发作之间的生物学机制仍存在疑问。例如，研究表明大气压力和温度的变化与周围血管收缩、局部麻醉物质和肾上腺素的增加以及痛觉阈值降低有关。另有研究指出，在相对较低的温度下，大鼠三叉神经节中某些神经元的活动增强，暗示温度变化可能增加与疼痛相关的三叉神经元的兴奋性。与这些由神经元介导的机制不同，空气污染与偏头痛之间的病理机制被认为与氧化应激有关。两项研究显示，暴露于二氧化氮（NO2）的大鼠表现出类似偏头痛的行为和病理变化，这可能与降钙素基因相关肽（CGRP）的上调有关，而CGRP是偏头痛治疗的已知靶点。

**人类研究**：以往的研究主要集中在天气或单一污染物上，尽管这些环境暴露因素可能相互关联。此外，大多数分析采用的是汇总数据，无法考虑个体在空间和时间上的移动。最常见的结果测量指标是偏头痛患者的急诊室就诊次数，而这些就诊时间与偏头痛发作的初始时间之间存在显著差异。急诊室记录可能因年龄和性别等因素而存在非随机缺失，或者由于急诊室外治疗的可及性不同而受到影响。这种潜在的暴露时间分类错误给评估环境暴露与偏头痛结果之间的因果关系带来了挑战。

**研究目标**：我们利用新的数据来源和统计方法，估算气象和空气污染暴露与偏头痛发作之间的关联。由于无法获得全辖区范围内的位置聚合数据，我们采用了大范围地理区域内10平方公里网格上的个体级暴露数据和智能手机应用程序记录的偏头痛发作结果数据。我们使用案例时间序列建模，同时考虑重复事件，来估算多种暴露因素的影响。我们假设急性暴露于二氧化氮（NO2）、臭氧（O3）、直径小于2.5微米的颗粒物（PM2.5）、寒冷的冬季天气、炎热的夏季天气以及气压变化与偏头痛发作相关，并控制了个体、星期几、节假日、月份和年份等因素。

**样本和伦理**：该项目获得了多伦多大学健康科学研究伦理委员会的批准（人类协议编号38331）。Migraine Buddy是一款专为偏头痛患者设计的智能手机应用程序，可免费下载，全球用户超过400万。用户可在应用中记录自己的发作情况、潜在诱因、症状严重程度和发作持续时间。应用程序的付费版本还可基于用户记录的诱因（包括食物、睡眠、压力以及自2021年以来的当地天气条件）进行个人回归分析，以确定对个体的最重要诱因。大约60%的用户同意分享数据用于研究，用户可随时通过应用撤回同意。本研究使用了2017-2019年间安大略省同意参与研究的用户的匿名头痛日记数据。为进一步保护隐私，地理位置被聚合成约10平方公里的网格（纬度0.1度），每个地理位置至少有6名参与者，数据才能转移给研究团队。因此，如果某个10平方公里区域内记录的用户少于5人，则该记录被排除在外。根据基于组内比较的研究设计，我们仅纳入了在应用中至少记录过一次“偏头痛”发作的参与者。研究未设置年龄或性别的限制。

**数据来源**：加拿大环境与气候变化部门提供了2017-2019年10平方公里网格上的温度、相对湿度、气压和污染（NO2、O3、PM2.5）的估算数据。气象数据使用成熟的历史确定性预测系统生成。24小时内的气压变化通过从当天气压减去前一天的气压来估算。

**结果评估**：我们识别出每位参与者Migraine Buddy日记中独立的偏头痛发作日和多日发作中的首日。鉴于前驱症状可能在偏头痛发作前数小时至两天出现，任何两次间隔小于2天的偏头痛发作均被视为一次偏头痛发作。美国的一项最新调查发现，92%的Migraine Buddy用户符合国际头痛疾病分类第三版（ICHD-3）的偏头痛诊断标准。

**统计分析**：我们将参与者记录发作的10平方公里位置与当地天气和污染暴露数据通过ArcGIS Pro 3.0.3（ESRI，加利福尼亚州雷德兰兹）和R 4.4.2（奥地利维也纳统计计算基金会）进行关联分析。计算皮尔逊相关系数以评估暴露因素之间的相关性，并使用案例时间序列方法进行分析。该方法适用于不同时间段的健康结果和变化预测因子的建模。通过将个体在同一周内的同一天进行比较，该方法可以同时考虑人口统计和其他潜在混淆因素（如吸烟状态或性别），这些因素在智能手机应用数据中可能存在较高程度的缺失。由于应用数据中的缺失值，直接估计报告偏头痛风险的人群较为困难。然而，由于案例时间序列方法基于个体自身的比较，因此不需要已知的分母。我们使用条件Logit回归，并假设二元结果的分布符合二项分布。固定效应案例时间序列模型同时考虑了温度、气压变化、NO2、O3和PM2.5等因素，并控制了个体、月份、年份、星期几和季节性趋势。

**结果呈现**：结果以比值比（OR）和相应的95%置信区间（95% CI）呈现，分别针对每10 ppb的NO2和O3、每10 μg/m3的PM2.5、每10°C的温度升高以及每1000帕斯卡的气压变化。先前的系统评价显示，0-3天滞后期间的空气污染与偏头痛的关联比更长时间（如7天）的关联更强。因此，我们分析了0-3天的滞后情况，以捕捉所有污染物的完整滞后关联。结果以总体累积效应和特定滞后期的具体效应形式呈现。所有估计均控制了其他共暴露因素的影响。分析使用R版本4.4.2中的gnm35和dlnm36包进行，代码保存在https://github.com/aportt/weather.pollution_migraine。平均年龄为34.3岁，范围在6.2至80.0岁之间，其中67.1%的数据缺失。研究期间每人平均发作次数为9.4次，范围从1次到151次不等。数据集中共记录了194,778个偏头痛发作日，平均每次发作的持续时间为2.8天。

表2. 加拿大环境与气候变化部门提供了安大略省各研究地点的环境暴露估计范围（温度、相对湿度、24小时气压变化、NO2、O3和PM2.5），这些数据按每天10平方公里的网格进行划分：
- 变量 最小值 中位数 最大值 四分位距（IQR）
- 温度 -38.8°C 6.1°C 29.1°C 17.0°C
- 相对湿度 0.000?kg/kg 0.005?kg/kg 0.021?kg/kg 0.006?kg/kg
- 气压变化 -4617.8 Pa -10.3 Pa 4704.1 Pa 942.3 Pa
- NO2 0.0 ppb 5.2 ppb 60.4 ppb 7.5 ppb
- O3 0.8 ppb 27.5 ppb 103.1 ppb 12.7 ppb
- PM2.5 0.0 μg/m3 5.6 μg/m3 68.5 μg/m3 7.2 μg/m3

表2展示了观察期间的环境暴露范围。四分位距（IQR）分别为：温度17.0°C，相对湿度0.006?kg/kg，24小时气压变化942.3 Pa，NO2 7.5 ppb，O3 12.7 ppb，PM2.5 7.2 ppb。

表3. 2017年至2019年间安大略省7418名参与者中，环境暴露（温度、湿度、24小时气压变化、NO2、O3和PM2.5）之间的皮尔逊相关系数（r）：
- 变量 温度 湿度 气压变化 NO2 O3 PM2.5
- 温度 1.00 0.92 -0.06 -0.08 0.10 0.05
- 湿度 1.00 -0.07 -0.08 0.17 0.09
- 气压变化 1.00 0.06 -0.08 0.01
- NO2 1.00 -0.42 0.73
- O3 1.00 -0.01

表3显示了环境暴露之间的相关性。由于共同的排放源和化学关系，NO2与PM2.5（r = 0.73）以及NO2与O3（r = -0.42）之间存在中等程度的相关性。在该数据集中，温度和湿度高度相关，相关系数为r = 0.92。此外，包括湿度导致AIC增加（模型简练度降低），因此我们的主要分析排除了湿度的影响。作为事后分析，我们比较了包含和不包含湿度的模型对温度的估计值（见补充材料：https://links.lww.com/PRSGO/E873）。这些结果表明，湿度在空气污染与夏季较高温度之间的关联中起到的中介作用不大。

剩余的相关系数接近于零值0。

## 环境暴露与偏头痛发作之间的估计关联

- **线性关系**是最简洁的（AIC最低），除了气压变化之外。对于气压变化，使用3个相等节点的模型最为简洁。因此，我们以下呈现的结果均为线性关联图，气压变化则采用三维图表表示其在不同压力变化范围内的比值比（OR）及时间滞后情况。时间滞后采用线性模型进行建模，因为非线性滞后模型无法收敛。

- **四天累积和特定时间滞后的暴露-反应估计**：
- 图1显示了NO2、O3或PM2.5暴露与偏头痛发作之间的关联：
- (A) NO2浓度比日常水平高10 ppb后的第1天和第2天，新偏头痛发作的几率分别增加6%和2%。1天滞后的估计具有统计学意义（OR 1.06，95%置信区间：1.03, 1.08）。暴露当天及之后两天的点估计值均高于零值1，置信区间包含零值（OR 1.02，95%置信区间：1.00, 1.06；OR 1.02，95%置信区间：1.00, 1.04）。NO2浓度比日常水平高3天后的估计值低于零值且具有统计学意义（OR 0.93，95%置信区间：0.91, 0.97），表明较高的NO2浓度与3天后新发偏头痛事件呈负相关。
- (B) 0-3天滞后期间的净关联为正，表明NO2浓度比日常水平高后的0-3天内新偏头痛发作的几率增加。置信区间包含零值。
- (C) O3浓度比日常水平高10 ppb后的第1天和第2天，新偏头痛发作的几率分别增加5%和3%。这些估计具有统计学意义（OR 1.05，95%置信区间：1.04, 1.06；OR 1.03，95%置信区间：1.02, 1.03）。暴露当天的点估计值等于零值（OR 1.00，95%置信区间：1.00, 1.01）。O3浓度比日常水平高3天后的估计值低于零值且具有统计学意义（OR 0.96，95%置信区间：0.95, 0.97），表明较高的O3浓度与3天后新发偏头痛事件呈负相关。
- (D) 0-3天滞后期间的净关联为正，表明O3浓度比日常水平高后的0-3天内新偏头痛发作的几率增加。置信区间不包括零值。
- (E) PM2.5浓度比日常水平高10 μg/m3后的0-3天内，新偏头痛发作的估计关联接近于1，其置信区间包含零值（OR 0.99，95%置信区间：0.99, 1.00；OR 0.99，95%置信区间：0.98, 1.02；OR 1.00，95%置信区间：0.98, 1.01；OR 1.00，95%置信区间：0.99, 1.02 [0.99, 1.05]）。这些结果表明PM2.5与新发偏头痛发作无显著关联。
- (F) 0-3天滞后期间的净关联接近于零值1，表明PM2.5浓度比日常水平高后的0-3天内新偏头痛发作无显著变化。

- **晨间（7点）温度与偏头痛发作的关系**：
- 图2分别分析了冬季寒冷和夏季高温对偏头痛发作的影响：
- (A) 冬季温度比日常水平低10°C的日子，新偏头痛发作的几率增加6%。这一估计具有统计学意义（OR 1.06，95%置信区间：1.04, 1.07）。暴露后1-3天的点估计值接近于零值1（OR 1.00，95%置信区间：0.99, 1.01；OR 0.99，95%置信区间：0.98, 1.00；OR 1.02，95%置信区间：1.00, 1.03）。
- (B) 以年平均温度6.1°C为基准，温度下降10°C后0-3天内的净关联为正，表明寒冷冬季天后新偏头痛发作更可能发生。
- (C) 夏季温度上升10°C，当天新偏头痛发作的几率增加9%（OR 1.09，95%置信区间：1.05, 1.13）。1-3天滞后期间的关联均具有统计学意义（1天滞后：OR 0.96，95%置信区间：0.93, 0.99；2天滞后：OR 0.93，95%置信区间：0.91, 0.95；3天滞后：OR 0.96，95%置信区间：0.93, 0.99），表明较高的日温度与同日相比与新偏头痛事件呈负相关。

- **排除O3的夏季温度分析**：
- 由于O3可能作为高温与负面健康影响之间的中介因素，我们进行了排除O3的夏季温度事后分析。结果与包含O3的模型基本相同（见补充材料：https://links.lww.com/PRSGO/E873）。

- **24小时气压变化与偏头痛发作风险的关系**：
- 气压变化2,000帕斯卡或以上的一天更可能记录新偏头痛发作。气压下降1,000至-2,000帕斯卡的一天也更可能记录新偏头痛发作。关于偏头痛与气压变化的滞后关联证据有限。以0帕斯卡或无变化为基准，0-3天滞后期间的净关联在气压下降-2,000帕斯卡时达到峰值，并且随着气压的上升而减少。

**讨论**
我们的主要目标是更好地理解偏头痛发作可能与短期天气和空气污染暴露之间的关系。我们还探讨了在人群健康研究中使用智能手机应用数据的方法。在安大略省的智能手机应用用户群体中，0-3天累积滞后期间的净关联表明，较高的NO2浓度、较高的O3浓度、寒冷的冬季温度以及气压下降与偏头痛发作呈正相关。0-3天累积关联显示，较高的夏季温度与偏头痛发作呈负相关，而PM2.5的关联则无统计学意义。在控制其他变量和PM2.5的情况下，相对较高的NO2和O3浓度也与偏头痛发作相关。寒冷的冬季温度与偏头痛发作几率增加相关，而较高的夏季温度也与偏头痛发作增加相关。气压的正负变化都与偏头痛发作相关。特定时间滞后的关联强度范围为OR 1.09至1.03，这与许多与空气污染暴露相关的健康结果的强度相当。值得注意的是，较高的夏季温度的累积滞后关联为负，而同日关联为正。这可能是由于预期效应，类似于所谓的“收获”现象，即当压力因素仅影响易感个体时，其事件会被提前发生。在这种情况下，基线以下的反弹期抵消了最初的增加。鉴于夏季温暖温度与同日正相关后的整体负关联，推测温暖的温度可能只是将偏头痛事件提前发生，而非直接触发它们。有分子生物学研究支持天气触发因素对偏头痛的生理机制。初级感觉神经元表达瞬时受体电位通道，专门用于感知冷热温度。激活的瞬时受体电位传感器会触发CGRP的释放，CGRP是偏头痛发生途径的一部分，并且是预防偏头痛药物的作用靶点。最近的研究在大鼠和人类中探讨了从NO2暴露到偏头痛（或类似偏头痛）行为的分子机制。在NO2处理后，纯化的鼠三叉神经细胞表达了更多的CGRP。进一步的实验表明，这些纯化的三叉神经细胞系表达更多CGRP是因为高水平的胰岛素样生长因子1（IGF-1）被抑制。遗传学研究表明，IGF-1水平高与人类偏头痛的风险较低有关。在大鼠研究中，鼻腔给予IGF-1可以减少氧化应激，从而抑制皮层扩散性抑制。同样，在一项交叉研究中，暴露于相对清洁空气后又被交通污染影响的参与者显示出炎症相关microRNAs的增加。总体而言，上述研究表明，从空气污染到偏头痛的途径可能是通过身体对氧化应激的促炎反应来介导的。这项工作创新地比较了空气污染与天气之间的时间关系与偏头痛之间的关联。在这项研究中，天气和污染之间的滞后关系有所不同，温度和气压与当天效应相关，而NO2和O3则与1天和2天后的偏头痛发作几率最高相关。这些差异背后的生理机制尚不清楚，但就温度而言，这可能与假设的通过神经感觉介导的温度-偏头痛关联有关，这种关联可能比通过氧化应激和炎症引发的途径发生得更快。据我们所知，这是第一个同时建模超过两种污染物的偏头痛研究。10平方公里的小范围研究比之前使用整个城市平均数据的研究更具局部性，可能提高了暴露估计的准确性。此外，研究地点覆盖了安大略省的多个城乡区域，这也增加了数据的多样性。此外，由于参与者的发作与他们发作时的位置相关，这可能比使用家庭地址来估计空气污染暴露更为准确。Migraine Buddy的用户通常会在发作后24小时内记录他们的发作情况，4,429名（59.7%）参与者在多个10平方公里的位置记录了事件，这表明我们的位置数据可能比家庭地址更为及时。这项研究还展示了如何在流行病学研究中应用包含69,808个事件的自愿智能手机应用程序数据集，从而进行个体水平分析。在考虑多污染物模型时，需要注意的是，空气污染是以混合物的形式存在的，将单独的污染物和气象暴露分开来概念化可能是不现实的。例如，模拟NO2增加10 ppb而PM2.5没有相应增加（但相反地保持PM2.5在平均水平）可能代表一个不现实的情景。此外，某些污染物可能是其他污染物和我们的结果之间的中介因素。例如，较高的O3水平可能介导了较高温度的健康影响。因此，在多污染物模型中，对远离偏头痛的污染物的估计可能会被过度调整。同时建模多种单一污染物还可能放大基于测量误差的效果估计。最后，健康影响可能与混合物的关联更为强烈，因此在控制共污染物时可能会低估影响。这一点在Dong等人的研究中得到了体现，他们描述了结合污染物空气质量指标与偏头痛诊断之间的关联比单一污染物更强烈。探索同时建模多种污染物及其相互作用的方法是未来工作的一个重要方向，以评估空气污染如何影响偏头痛。这项研究的另一个优势是使用了病例时间序列，允许在一年中的同一月份内将参与者进行比较，从而考虑到了个体使用应用程序的参与程度可能会随时间变化的情况。在分析中考虑用户退出是重要的，因为应用程序用户可能会随时停止记录他们的发作。这项工作基于一个假设，即个体在给定的月份内可能会一致地记录发作，并允许在不同月份之间进行数据合并和剔除。智能手机应用程序数据的一个常见缺点是缺乏人口统计、社会和经济信息。在这项研究中，性别和年龄都有大量数据缺失：分别为26.3%和67.1%。另一款移动健康应用程序报告了约30%的社会人口统计数据缺失。在病例时间序列中，稳定的个体特征被设计中控制住了。然而，年龄、性别、教育和其他社会经济因素是样本群体的重要反映，未来可以作为效应修饰因素进行研究。未来的研究应探讨污染物与偏头痛之间的潜在效应修饰作用。由于大多数参与者是女性，且缺乏社会经济地位信息，这影响了结果的普遍性。本研究中的所有环境估计都是每天测量一次的。由于O3在一天中的变化很大，并且在阳光时段达到峰值，因此O3估计的最佳方法是使用8小时的最大值。因此，我们的单点估计可能无法准确评估暴露情况，导致测量误差和潜在的暴露分类偏差。尽管如此，我们的结果仍然显示出统计学上的显著关联，表明这些结果对O3的一些测量误差具有鲁棒性。未来的研究应考虑使用更精确的暴露估计，如8小时O3最大值。另一种估计O3和NO2健康影响的方法是通过结合氧化剂容量，这可以在未来的空气污染和偏头痛研究中使用。我们的结果建立在之前的单一和双重污染物研究基础上。早期研究表明，在控制其他单一污染物后，NO2的关联是稳定的。我们首次在多污染物模型中报告了NO2和O3的统计学显著关联。先前的研究表明，与PM2.5的统计学显著关联可能部分受到未控制的NO2污染的混杂影响。我们的发现证实了这一点，即在控制NO2和O3后，PM2.5与偏头痛发作之间没有统计学上的显著关联，而在单一污染物模型中则有所不同（见补充内容；https://links.lww.com/PRSGO/E873）。在随后的几天里，对NO2、O3和温度的估计阳性关联似乎发生了逆转。我们的模拟研究结果（见补充内容；https://links.lww.com/PRSGO/E873）表明，这种逆转并不完全是由于偏头痛发作后的2天无风险期。还有其他几种可能的解释因素。一种是环境触发因素可能加剧了已经处于前驱阶段的偏头痛发作。也有可能是，在暴露后的几天里，大多数对给定暴露敏感的参与者仍在经历发作。或者，由于前一天的暴露常常会影响第二天，参与者可能随着时间的推移适应了这种暴露，例如，如果炎热的夏季天气持续了三天。未来的工作可以区分这些潜在原因。大多数先前的研究使用了急诊室和诊所就诊数据。急诊室和智能手机数据都有各自的优点和缺点，并提供了不同的见解。急诊室医生诊断的偏头痛更有可能符合ICD-10的偏头痛标准，并且更可能包括严重或难以治疗的症状。Migraine Buddy提供了一个症状检查表，但用户界面中没有明确的诊断标准。我们的研究假设大多数报告偏头痛事件的Migraine Buddy用户实际上确实正在经历偏头痛。先前的出版物报告了女性群体中自我报告的偏头痛与符合ICD-3标准之间的高度一致性，范围从82%到87%。在Migraine Buddy用户中关于急诊室使用情况的调查中，94%的自我报告的偏头痛与符合ICD-3标准或被医生诊断的情况一致。应用程序数据的一个优势是发作时间的记录更清晰，相比之下，急诊室的患者中有很大一部分在发作后几天甚至一周才到达急诊室。尽管Migraine Buddy用户记录的大多数发作与急诊室就诊相关，并且涵盖了不同程度的发作，但我们预计智能手机应用程序中记录的大多数发作的疼痛程度和残疾程度都会低于导致急诊室就诊的情况。这里估计的关联幅度相对较小，发作几率的增加范围在2%到9%之间。然而，安大略省的人口超过1600万，其中估计有8.3%的人患有偏头痛。因此，即使发作几率仅增加2%，也代表了该地区大量潜在可预警的偏头痛事件。减少空气污染暴露的最有效方法是通过政策，如工业和车辆排放控制措施。然而，就像偏头痛患者已经采取预防性治疗或避免日常脱水一样，临床医生也可以建议对空气污染敏感的患者避开或有计划地避免在高污染的时间和地点。根据这些结果，Migraine Buddy团队可能会将空气污染敏感性估计整合到Migraine Buddy应用程序中。在继续经历较高颗粒物污染的地区或时间段（如安大略省的野火或新兴经济体）进行的多污染物研究可能会揭示先前研究结果之间的差异。未来研究的其他领域包括将花粉和噪音作为暴露因素，以及将社区绿化程度和社会经济因素作为潜在的效应修饰因素。结论：我们利用包含69,808个健康事件的数据集进行了多暴露建模，证明了在暴露于相对较高的NO2或O3污染、相对较低的冬季温度或较高的夏季温度以及气压变化后，偏头痛发作的可能性更大。这项工作还创新地整合了局部环境暴露、智能手机应用程序数据用于短暂神经系统结果，以及用于环境流行病学的病例时间序列设计。致谢：该项目是与Aptar公司的Migraine Buddy研究团队合作完成的。Migraine Buddy的合作者没有审查或评论结果或手稿。作者感谢多伦多大学地图与数据图书馆的统计支持专家Nadia Muhe和Zeynep Cevik以及GIS分析师Cole White的支持。感谢波士顿大学的SPHERE实验室提供的深思熟虑的反馈，以及卡尔加里大学的Ioana Nicolau对手稿的严格审阅。我们感谢Open Data Access团队和加拿大环境与气候变化部门提供的每日天气和污染数据。C.L.获得了多伦多大学2023年的Slamen Fast研究基金和2023年的女性学院医院实践研究基金。她从Abbvie、Pfizer、Teva和Lundbeck获得了咨询费用，并从Pfizer、Lundbeck和Abbvie获得了报酬或酬金。她是美国头痛学会和加拿大头痛学会的董事会成员。所有这些职位都是无薪的。其他作者没有需要报告的利益冲突。