连续流式不对称光催化用于合成天然和非天然的α-氨基酸衍生物

《ACS Organic & Inorganic Au》：Continuous-Flow Asymmetric Photocatalysis for the Synthesis of Natural and Unnatural α-Amino Acid Derivatives

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对映体富集的 α-氨基酸及其衍生物是重要的构建块，在制药工业、药物研究和材料科学中得到广泛应用。因此，开发简单且多用途的合成方法仍然非常令人向往。在此，我们介绍了一种在连续流动条件下，通过手性金属铑催化剂介导的烷基自由基对 α-亚氨基酯的光化学对映选择性加成反应。该策略能够快速直接地获得天然和人工 α-氨基酸的对映体富集衍生物，产率可高达 75%，对映体比例可达 1:99。

手性 α-氨基酸（α-AAs）及其衍生物是重要的构建块，在制药工业、新药研究、催化和材料科学中有着广泛的应用。此外，这些化合物可以很容易地转化为多种高价值的对映体富集结构，这突显了高效且适用范围广的合成方法的重要性。

在过去十年中，可见光催化的复兴为有机底物的活化提供了一个强大的平台。结合不对称光催化的进展，这一策略为直接、高效和可持续地合成对映体富集化合物开辟了新的视野。这些发展不仅扩展了合成工具箱，还激发了探索分子复杂性的新概念方法。同时，连续流动化学作为光化学的一项变革性技术应运而生。流动反应器具有优越的光子传输能力、更高的重复性和简单的可扩展性，从而克服了传统批量系统的关键限制。因此，在连续流动条件下的光催化过程越来越被认为是将光驱动反应转化为实际合成应用的首选方法。

到目前为止，只有少数基于批处理的不对称光催化方法用于 α-氨基酸的合成，其中大多数方法依赖于双重催化策略来实现碳中心自由基或亲核试剂向甘氨酸或脱氢丙氨酸衍生物的立体控制加成。值得注意的是，据我们所知，还没有在连续流动条件下合成 α-AAs 的方法。

最近，de Assis 等人报道了一种在连续流动条件下，通过手性金属铑(III)复合物（Δ-RhS）介导的不对称光催化方法来合成 γ-氨基酸中间体，该中间体随后被用于制备用于治疗癫痫的药物 brivaracetam（图 1B）。这种由 Meggers 组开发的手性金属铑催化剂已成为不对称光催化中的强大平台，通常用于含有配位辅助基团的底物。受这一先例的启发，我们设想了一种在连续流动条件下，通过手性双功能铑(III)催化剂介导的对映选择性光催化策略来立体控制合成天然和人工 α-氨基酸衍生物（图 1C）。相比之下，我们的设计使用了一种天然可作为双齿配体的 α-亚氨基酯。

在所提出的设计中，手性铑路易斯酸催化剂与 α-亚氨基酯配位形成光活化复合物（I）。在光照下，该复合物（II）与二氢吡啶（Bn-DHP）发生单电子转移（SET），生成 Rh-底物自由基阴离子（III）、烷基自由基（IV）和吡啶（V）。烷基自由基随后与中间体（III）进行立体控制的自由基-自由基偶联，生成产物（VI）。随后的质子化得到 Rh 结合的产物（VII），后者释放出来再生铑催化剂，从而完成催化循环（图 1D）。

基于先前的诱导模型，我们预计使用 Λ-RhS 催化剂时，自由基-自由基偶联会通过前手性底物的 Si 面进行，因为从 Re 面进行的反应会受到催化剂 tert-丁基基团的立体阻碍（图 1E）。

基于这一设计，我们着手在连续流动条件下开发 α-氨基酸衍生物的不对称光催化合成。作为模型系统，我们选择了 α-亚氨基酯（1a，1 当量）和二氢吡啶（DHP，2a，1.2 当量），并使用手性铑复合物（Λ-RhS，10 mol%）作为催化剂。令我们高兴的是，在初步条件下（30 分钟停留时间，25°C，蓝光照射 – 440 nm），以 80% 的产率和 22:78 的对映体比例获得了乙基（4-甲氧基苯基）苯丙氨酸酯 3aa（表 1，条目 1）。这一有希望的结果展示了该系统的潜力，同时也表明需要进一步优化以提高立体控制效果。

表 1. 反应优化和偏离标准条件的效果
| 条目 | [a] 实验条件 | [b] 化合物 | [c] 产率（%） | [d] |
|---|------|-------|---------|------|---|
| 11a (R1 = Et) 与 2a (R2 = tBu)，τ = 30 分钟 | 3aa | 80 | 22:78 | [e] |
| 21a (R1 = Et) 与 2ab (R2 = Et)，τ = 180 分钟 | 3aa | 26 | 23:77 | [e] |
| 31a (R1 = Et) 与 2a (R2 = tBu) 无催化剂，τ = 30 分钟 | 3aa | 25 | 50:50 | [e] |
| 41b (R1 = Et 和 3,4-DMP 代替 PMP) 与 2a (R2 = tBu)，τ = 30 分钟 | 3ba | 61 | 129:71 | [e] |
| 51c (R1 = Et 和 2,4-DMP 代替 PMP) 与 2a (R2 = tBu)，τ = 30 分钟 | 3ca | 45 | 47:53 | [e] |
| 61d (R1 = iPr) 与 2a (R2 = tBu)，τ = 30 分钟 | 3da | 75 | 15:85 | [e] |
| 71e (R1 = iBu) 与 2a (R2 = tBu)，τ = 30 分钟 | 3ea | 64 | 15:85 | [e] |
| 81f (R1 = 环己基) 与 2a (R2 = tBu)，τ = 30 分钟 | 3fa | 34 | 20:80 | [e] |
| 91g (R1 = tBu) 与 2a (R2 = tBu)，τ = 30 分钟 | 3ga | 35 | 93:7 | [f] |
| 101g (R1 = tBu) 与 2a (R2 = tBu) 和 5 mol% 催化剂，τ = 30 分钟 | 3ga | 16 | 13:87 | [e] |
| 111g (R1 = tBu) 与 2a (R2 = tBu) 在 –20°C，τ = 30 分钟 | 3ga | 19 | 3:7 | [f] |
| 121g 与 2a 和 τ = 90 分钟 | 3ga | 75 | 93:7 | [f] |
| 131g 与 2a；无催化剂 | 3ga | 4 | 50:50 | [g] |
| 141g 与 2a；无光 | 3ga | 0-15 | 1 |
| 1g 与 2a；添加 3 当量的 TEMPO | 3ga | <1 | [g] |
| 161g 与 2a；在空气中 | [h] | 3ga | 56 | 92:8 | [f] |
| 171g (1.5 当量)，2a (1.0 当量) | 3ga | 74 | [i] |
| 181g 与 2a；120 分钟，批次，室温 | 3ga | 60 | 14:86 | [ea] |

所有反应都在配备 UV-150 光反应器的 Vaportec R 系列设备中进行。
实验条件：1 (1.0 当量，0.1 M in CH2Cl2)，2 (1.1 当量)，手性铑催化剂 (D-RhS 或 Λ-RhS，10 mol%)，可见光 (440 nm，60 W，75% 功率)，N2 气氛，25°C，流速 (0.111 mL·min–1)，停留时间 (t，90 分钟)。
c 基于 1 的分离产率。
d 对映体比例 – 通过手性 HPLC 分析确定。
e 使用了 Λ-RhS 催化剂。
f 使用了 D-RhS 催化剂。
g 通过使用 1,3,5-三甲基苯作为内标物通过 1H NMR 确定产率。
h 未脱气的溶剂。
i 基于 2a 的分离产率。
j 反应在批次模式下进行，使用 Schlenk 管，在可见光照射下（Kessil 440 nm，40 W，75% 功率）。DMP = 二甲氧基苯。

后续研究系统地考察了底物结构、催化剂负载量、温度和停留时间的影响（表 1；详见支持信息中的测试条件范围）。使用 Hantzsch 酯 2ab (R2 = Et) 时，即使延长停留时间至 180 分钟，也只有 26% 的产率，且选择性没有提高（条目 2），这表明 DHP 2a (R2 = tBu) 在烷基自由基转移中的效率更高。然而，在初始反应条件下，观察到明显的副反应，即使在无催化剂的情况下也产生了产物（22%，条目 3）。修改氮保护基团没有效果：用 3,4-二甲氧基（条目 4）或 2,4-二甲氧基取代基（条目 5）替换 PMP 未能提高对映选择性，反而导致产率下降（分别为 61% 和 45%），表明 PMP 在催化剂-底物识别中起关键作用。

酯取代基的变化影响更为显著。异丙基酯 1d 和异丁基酯 1e（分别为条目 6 和 7）分别以 75% 和 64% 的产率生成相应的产物 3da 和 3ea，并且对映选择性得到改善（两者均为 15:85），表明亚氨基酯的适度立体体积有助于提高立体控制。环己基酯 1f（条目 8；20:80 er）也表现出类似的趋势，尽管产率较低（34%）。相比之下，更拥挤的 tert-丁基酯 1g（条目 9）提供了出色的对映选择性（97:3 er），但产率较低（35%）。这些结果表明，反应性能对手性铑催化剂与配位的 α-亚氨基酯之间的结构匹配非常敏感。立体和电子特性的变化可能会影响催化剂-底物复合物的几何结构，从而影响立体控制的效率。

进一步使用 tert-丁基酯 1g 的优化显示，将催化剂负载量降至 5 mol% 降低了产率和对映选择性（产率 16%，对映体比 87:13，条目 10）。将温度降至 –20°C（条目 11）保持了了对映选择性（93:7 er），但产率降低（21%）。最终，在 25°C 下延长停留时间（τ = 90 分钟）可获得目标产物，产率为 75%，对映体比为 93:7 er，从而建立了一种在可见光照射下，使用 10 mol% RhS、略过量的 2a（1.1 当量）和 0.1 M 的 CH2Cl2 溶液，实现苄基自由基对 α-亚氨基酯的对映选择性加成的光流系统（条目 12）。

对照实验确认了光催化剂和光的重要性：省略催化剂仅产生 4% 的外消旋产物 3ga，而在无光照条件下则没有反应（条目 13 和 14）。这些发现强调了 tert-丁基取代基在 α-亚氨基酯 1g 上抑制副反应的重要性（这与 tert-丁基 α-亚氨基酯的电负性降低和立体阻碍增加一致），以及催化剂在对映选择性激活和光依赖性转化中的必要性。

添加 3 当量的 TEMPO ((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-yl)氧基) 完全抑制了反应性（条目 15），这与自由基途径一致。在空气中进行反应显著降低了效率（产率 56%），但仍保持了立体控制（92:8 er，条目 16）。值得注意的是，将标准化学计量从 1g (1.0 当量) 和 2a (1.1 当量) 更改为 1g (1.5 当量) 和 2a (1.0 当量) 会导致对映选择性显著下降（14:86 er，条目 17），表明系统对试剂平衡非常敏感。最后，将连续流动改为批次操作也导致了立体控制和产率的下降，即使延长反应时间至 120 分钟（产率 60%，对映体比 14:86，条目 18）。这可以归因于在批次条件下维持均匀光子通量和精确温度控制的难度，从而强调了仔细调节参数在抑制副反应和提高选择性方面的重要性。

在掌握了优化条件（表 1，条目 12）后，我们接下来评估了转化的范围（图 2）。该催化系统应用范围广泛，能够以高达 75% 的产率和高达 1:99 的对映选择性获得天然和人工 α-氨基酸衍生物。值得注意的是，色氨酸类似物 3gg 的产率为 58%，对映体比为 1:99，代表了我们在研究中观察到的最高水平的立体控制。

图 2. 在连续流动条件下，手性 RhS 催化的 α-亚氨基酯的光化学 Giese 型烷基化的底物范围。
[a] 标准条件：1g（或 1h，或 1i）(1.0 当量，0.1 M in CH2Cl2)，2 (1.1 当量)，手性铑催化剂 (Δ-RhS 或 Λ-RhS，10 mol%)，可见光 (440 nm，60 W，75% 功率)，N2 气氛，25°C，流速 (0.111 mL·min–1)，停留时间 (τ，90 分钟)。
[b] 条件：1d (1.0 当量，0.1 M in CH2Cl2)，2 (1.1 当量)，手性铑催化剂 (Λ-RhS，5 mol%)，可见光 (440 nm，60 W，75% 功率)，N2 气氛，–20°C，流速 (0.333 mL·min–1)，停留时间 (τ，30 分钟)。
[c] τ = 180 分钟。注意：3ga 和 3gc 的相反对映体是由于使用了 Δ-RhS 催化剂；在其他所有情况下，使用了 Λ-RhS 对映体。详见表 1 和支持信息中的条件。

电子效应对反应性和选择性有决定性影响。生成稳定自由基的前体，如 4-甲氧基和 3,4-二甲氧基苯基-DHPs，能够以良好的产率和高的对映选择性获得生物学上相关的酪氨酸和 DOPA 衍生物（3gb，产率 67%，对映体比 6:94；3gc，产率 70%，对映体比 94:6）。相比之下，吸电子的 4-溴基取代基导致产率降低和选择性降低（3gd，产率 60%，对映体比 14:86），这突显了涉及不太稳定自由基中间体的难度。

立体效应同样明显。正交取代衍生物（3ge, 3gf）的产率较低（分别为53%和50%），对映选择性也有显著下降（分别为9:91和11:89），这表明自由基位点附近的空间拥挤影响了反应活性和立体选择性。同样，使用异丙基自由基的前体DHP 2h也遇到了挑战，仅以57%的产率获得了缬氨酸衍生物3gh，并且对映选择性较低（18:82）。值得注意的是，Boc保护的α-氨基衍生物3gi的产率为62%，对映选择性为86:14，这表明尽管立体选择性有所下降，但杂原子取代的自由基是可以被接受的。这些结果凸显了空间和电子因素在这种转化过程中对效率和立体选择性限制性的影响。

我们还测试了一组先前为异丙基α-亚胺酯（1d）在-20°C条件下优化的条件（见支持信息），但相应的产物（3da, 3db, 3dh, 3di）的产率和对映选择性均未得到改善。此外，环丙基和异丁基衍生的二氢吡啶未能发生有效转化（3gj和3gk），这表明高度 strain 或稳定性较差的自由基存在局限性。同样，α-取代的亚胺酯（Me, Ph）也没有表现出反应性（3ha和3ia），可能是由于空间阻碍影响了催化剂的配位和自由基的加成。总体而言，这些结果界定了该催化系统的适用范围和局限性，并提供了关于光流条件下自由基-自由基偶联过程中空间和电子因素影响的见解。

此外，使用PMP保护基团是一个战略性的选择，因为已经报道过可以从产物3ga中去除该保护基团，从而以良好的产率和不损失对映纯度将其转化为肽building block 4ga。（19）这一转化过程建立了从3ga到4ga的正式合成途径（见图3A），进一步凸显了所开发方法的合成实用性。

**图3**
A）合成应用。
B）3da、3db和3ga的实验和计算红外（下图）以及振动圆二色性（VCD）（上图）光谱的比较。实验在CDCl3中进行，计算使用B3PW91/PCM(CHCl3)/6–311G(d,p)方法进行。

为了确定化合物3ga（[α]D = –10.1 (c = 0.05, CHCl3)）、3da（[α]D = +12.8 (c = 0.05, CHCl3)）和3db（[α]D = +16.4 (c = 0.05, CHCl3)的绝对构型，并验证预测的诱导模型（见图1E），我们采用了振动圆二色性（VCD）光谱和密度泛函理论（DFT）计算相结合的方法（见图3B）。VCD是基于手性分子在振动转换过程中对左旋和右旋圆偏振红外辐射的差分吸收现象。通过VCD确定绝对构型的方法主要是通过将实验数据与使用DFT模拟的任意选定构型的理论光谱进行比较。（27）在过去的几十年中，VCD已被证明是一种可靠的方法，可以在不需要特定紫外/可见光发色团、化学衍生化或合适的晶体生长的情况下，确定结构复杂度不同的合成分子的绝对构型。（28）因此，3da和3db在CDCl3中记录的实验红外和VCD光谱与计算得到的[B3PW91/PCM(CHCl3)/6–311G(d,p)]数据对于(S)对映体之间的良好相关性，以及3ga与(R)对映体的计算数据之间的相关性，使得(+)-3da和(+)-3db被确定为(S)对映体，(-)-3ga被确定为(R)对映体。综合这些结果，证实了所提出的诱导模型（见图1E）。

总之，我们开发了一种创新的光催化方法，该方法可以在连续流系统中快速直接合成多种对映富集的天然和人工α-氨基酸衍生物以及活性药物成分（APIs）的关键中间体。这种策略基于通过双功能铑(III)催化剂将二氢吡啶生成的烷基自由基添加到prochiral α-亚胺酯上，扩展了流动过程中的不对称光催化范围，并为生物活性化合物和药物中间体的合成提供了便捷的途径。