综述：基于细胞穿透肽的内质网应激调控：生物工程与转化策略

《ACS Pharmacology & Translational Science》：Cell-Penetrating Peptide-Mediated Modulation of Endoplasmic Reticulum Stress: A Bioengineered and Translational Approach

　　

内质网（ER）应激是代谢和炎症性疾病（如胰岛素抵抗、肝脂肪变性和心血管功能障碍）发病与进展的核心机制。由ER应激触发的未折叠蛋白反应（UPR）通过PERK、IRE1和ATF6通路诱导适应不良的途径，导致炎症、凋亡和细胞功能障碍。靶向ER应激调控是一种极具吸引力的治疗策略，而近期的生物工程进展使得利用细胞穿透肽（CPPs）和脂肪来源干细胞（ADSCs）精确递送调节剂成为可能。一方面，细胞穿透肽（CPPs）能够向肝细胞、胰腺β细胞和心肌细胞内递送治疗性载荷，如靶向CHOP、GRP78、IRE1和NF-κB等关键ER应激介质的siRNA、肽或小分子，从而恢复ER稳态、减少炎症信号并提高细胞存活率。同时，源自抽脂脂肪组织的脂肪组织衍生干细胞（ADSCs）通过分泌抗炎细胞因子（即IL-10）、生长因子（即VEGF、HGF、TGF-β）和抗氧化剂来调节ER应激反应，发挥旁分泌效应。ADSCs还具有成脂和内皮分化能力，在修复组织和代谢稳态中发挥作用。ER应激标志物的下调和氧化应激的缓解提高了它们治疗代谢性疾病的疗效。总之，CPPs和ADSCs的这种生物工程协同作用代表了一种多功能治疗平台，旨在靶向ER应激及其下游效应。这种协同方法具有针对代谢病理生理学的精准医疗的转化潜力，推动了从实验室创新到临床应用的进程。

1. 治疗原理

代谢性疾病（如肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病）的发生已知涉及持续的内质网（ER）应激和未折叠蛋白反应（UPR）。尽管干细胞具有强大的再生、旁分泌和免疫调节能力以对抗靶器官损伤和代谢紊乱，但其效力受到以下因素的限制：无法充分调节应激下的细胞内信号，以及在恶劣的代谢环境中有效操纵干细胞命运和功能的能力不足。另一方面，细胞穿透肽（CPPs）能够高效地将各种生物活性载荷（如伴侣蛋白、转录调节因子以及靶向细胞中ER应激和UPR通路的肽/核酸）转运至细胞内，但其本身缺乏组织特异性和再生潜力。因此，CPPs与干细胞的结合引入了一种新方法，即CPPs促进干细胞的细胞内重编程、应激恢复力和功能性，特别是在以ER应激为主的代谢状态下。通过靶向干细胞或病变组织中的ER应激信号，这种组合策略提供了一个超越现有单一疗法局限性的、具有合理机制的理性平台，并为代谢性疾病的下一代疗法提供了依据。

1.1. 细胞蛋白质稳态、ER应激动态学与代谢性疾病的局限性

细胞蛋白质稳态描述了维持细胞内稳态的蛋白质合成、折叠、分泌和降解的精确调控过程。当这种平衡因氧化应激、钙超载、营养过剩、缺氧或错误折叠蛋白的存在而被破坏时，ER应激和UPR被激活。UPR主要由三个跨膜信号传感器介导：PERK（蛋白激酶RNA样ER激酶）、IRE1（肌醇需求酶-1）和ATF6（激活转录因子-6），它们共同通过减少全局蛋白质合成、增加伴侣蛋白表达、促进蛋白质降解途径以及恢复钙和氧化还原稳态来寻求恢复ER功能。虽然急性ER应激是一种生理性和保护性的反应，但慢性或未能解决的ER应激会通过CHOP、JNK、NF-κB和caspase等介质激活导致凋亡、炎症、线粒体损伤和纤维化的信号通路。

值得注意的是，ER应激失调不再被视为主要在代谢性疾病中观察到的现象，而是日益被确认为包括神经退行性疾病、心血管损伤、癌症、自身免疫和炎症性疾病以及组织纤维化在内的广泛疾病的关键病理机制。这导致了被称为UPR的动态信号网络的激活，该网络试图通过抑制蛋白质翻译、增强分子伴侣表达和增加蛋白质降解途径来重建ER稳态。这种广泛的病理过程反映了ER应激是连接细胞损伤、免疫激活和再生失败的共性机制点。因此，诸如细胞穿透肽辅助递送系统和干细胞疗法等方法正被研究用于精确靶向UPR信号通路。

在正常稳态条件下，这些传感器通过与ER伴侣BiP/GRP78结合而保持失活状态。在错误折叠蛋白积累的情况下，BiP从这些传感器上解离，触发其激活。PERK磷酸化eIF2α以减少全局蛋白质合成，并选择性增强调节氨基酸代谢、氧化还原反应和凋亡基因的转录因子ATF4的翻译。IRE1剪接XBP1 mRNA以生成高活性的转录因子，诱导蛋白质折叠、分泌和ER相关降解（ERAD）基因。ATF6被转运至高尔基体，在那里被切割以生成作为转录因子诱导ER伴侣蛋白表达的胞质片段。虽然最初是适应性的，但慢性ER应激最终导致UPR的持续激活，导致细胞功能障碍和凋亡。这种病理过程已涉及代谢性疾病的病因和发病机制。在肥胖症中，营养和脂质过载导致脂肪细胞中的ER应激，通过JNK激活引起的胰岛素受体底物-1（IRS-1）丝氨酸磷酸化抑制胰岛素信号传导。在肝脏中，ER应激加剧脂质过载和胰岛素抵抗（IR），导致非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。在胰腺β细胞中，ER应激导致凋亡，减少胰岛素分泌并导致2型糖尿病（T2DM）的发展。此外，ER应激通过NF-κB和炎症小体通路激活诱导的炎症加剧了代谢紊乱，将其与系统性胰岛素抵抗和动脉粥样硬化风险联系起来。这些观察结果强调了ER应激在代谢病理中的核心作用以及恢复ER功能和蛋白质稳态的治疗相关性。UPR是一种强烈的动态和上下文相关的信号现象，其生物学后果取决于ER应激的严重程度、病程和细胞环境。然而，在慢性和持续的ER应激条件下，UPR的激活从适应性转变为适应不良的反应，其特征是递归激活促凋亡、促衰老和促炎症的转录程序。这种适应不良的UPR通过激活应激诱导的转录调控网络、蛋白质稳态丧失的测量以及代谢受损和组织退化而导致细胞功能障碍。值得注意的是，这些不同的结果反映了UPR通常是非病理性的，并因适应性反应的耗竭或其超过阈值水平而变得具有致病性。因此，从治疗的角度来看，开发有效的干预策略以鼓励优先激活有益于促进ER恢复和恢复力的UPR反应，而不是抑制炎症、衰老和凋亡中的适应不良应激反应至关重要。

ER应激根据其是急性和时间受限还是慢性和持续性而诱导不同的生物学反应，这种差异特征对于预测治疗疗效至关重要。急性ER应激通常参与适应性生物学途径。这些途径的激活导致蛋白质负荷减轻、ER分泌折叠能力增强以及重建细胞稳态。这些途径因此介导促生存和修复的生物学功能。治疗性调节ER应激一直是减缓代谢性疾病进展的一种非常有前景的方法。几类分子已被研究用于其减轻ER应激和重建蛋白质稳态的能力，其中化学伴侣（如牛磺熊去氧胆酸TUDCA和4-苯基丁酸4-PBA）在临床前模型中显示出疗效，它们通过维持蛋白质结构、增加折叠活性和防止聚集来发挥作用。TUDCA已被证明在高脂饮食喂养的小鼠中增加胰岛素敏感性并减少肝脏脂肪变性，而4-PBA已被证明可降低肝脏和脂肪组织中的ER应激标志物以及代谢参数。尽管取得了这些有希望的进展，化学伴侣仍受困于诸多缺点，如药代动力学差、非特异性及脱靶活性。此外，它们的治疗效果在临床试验中受到限制，因此已开始寻求更具针对性的方法。已鉴定出影响单个UPR分支的选择性小分子调节剂。例如，Salubrinal阻断eIF2α去磷酸化，从而延长PERK通路的适应性阶段。IRE1α RNase抑制剂STF-083010和MKC-3946在代谢和炎症性疾病的模型中显示出抗炎和细胞保护作用。然而，靶向单一UPR分支可能会破坏保护性信号与凋亡信号之间的微妙平衡，并可能产生意想不到的后果。膳食多酚和植物化合物（如白藜芦醇、姜黄素和表没食子儿茶素没食子酸酯EGCG）也通过抗氧化和抗炎途径发挥ER应激抑制作用。这些天然化合物倾向于诱导Nrf2通路，其激活增加了解毒和抗氧化酶的表达。由于它们的生物利用度和多效性变异性，其作为有用的ER应激治疗药物的用途受到限制。大多数现有治疗并未以特定方式解决ER应激的细胞类型特异性或ER应激与线粒体和高尔基体等其他细胞成分之间复杂的相互作用。鉴于代谢性疾病的异质性，需要个性化和多靶点疗法。需要的是不仅能减轻ER应激，而且包含再生功能、免疫调节和代谢重编程的生物治疗策略。尽管这些策略显示了有希望的临床前结果，但这些方法的临床转化仍然有限。化学伴侣通常需要显著的系统浓度，使其不具有特异性，这引起了关于副作用和长期药物毒性的担忧。直接作用于PERK和IRE1α等UPR受体可能会扰乱细胞应激的关键适应性反应，导致过早的细胞毒性，影响细胞韧性和不良反应。此外，大多数药物往往不能充分应对细胞ER应激反应的演变性质，其中瞬态和持续反应都是决定细胞健康和疾病结果的关键因素。这些缺点因药物生物利用度、细胞递送以及特异性调节细胞对ER应激的反应（重点是病变组织）的挑战而变得更加严重。为此，所有目前已知的调节由ER应激激活的应激反应启动的细胞反应的方法本质上都不是治愈性的。图1说明了ER应激在导致胰岛素抵抗和系统性代谢失调的关键代谢组织中产生的病理影响。

1.2. 融合分子与细胞平台：一种新型生物治疗轴

该生物治疗策略利用了CPPs、间充质干细胞（MSCs）和细胞外囊泡（EVs）结合调节ER应激和恢复稳态的能力。CPPs是能够将多种治疗性货物（如蛋白质、肽、核酸和低分子量分子）跨细胞膜转运的小肽。将CPPs与ER靶向伴侣蛋白或UPR调节剂结合，可实现局部和持续的ER应激通路调节。CPP的设计现已非常先进，以至于已经设计出刺激响应性肽，这些肽在细胞内刺激（如pH、氧化还原电位或特定应激标志物）下释放其货物。靶向递送具有高度特异性，脱靶效应最小，并最大限度地提高治疗效果。MSCs由于其多能性、免疫调节和生物活性分子分泌特性，是再生医学中极其有效的制剂。在代谢疾病模型中，MSCs已被证明可以调节炎症、增强胰岛素敏感性和修复组织。它们分泌的因素包括生长因子（如HGF、VEGF）、抗炎细胞因子（如IL-10、TGF-β）和抗氧化酶，共同有助于减少ER应激。MSCs还能够转移功能性线粒体并调节钙稳态以帮助维持ER功能。EVs，特别是MSC分泌或工程化细胞的外泌体，是调节靶细胞行为的无细胞递送载体。装载特定microRNAs（如miR-181c、miR-199a）或长链非编码RNA的EVs被发现可抑制促凋亡UPR信号并诱导适应性反应。其天然稳定性、生物相容性和穿透生物屏障的能力使EVs成为ER靶向治疗的理想选择。EVs的表面配体或融合蛋白工程化改善了它们的组织趋向性和货物特异性，为精准医疗打开了大门。合成生物学工具拓宽了可获取药物的范围。可以设计响应ER应激标志物的工程化纳米颗粒，以选择性地将药物递送到受损细胞内。整合EVs膜特性和合成脂质体的混合囊泡促进了更高的装载量和控释动力学。基于CRISPR的基因编辑平台提供了直接修复导致ER功能障碍的遗传缺陷的潜力，而高通量筛选和人工智能（AI）则被用于协助发现新的候选药物和优化递送途径。iPSC衍生的肝细胞、脂肪细胞或胰腺β细胞可用于在患者特异性背景下测试CPPs、EVs或小分子的疗效。这些平台使得能够根据遗传、表观遗传和环境参数设计个体化的ER应激调节剂。总的来说，分子平台和细胞平台的融合为ER应激的调节提供了一个突破性的平台。CPPs的特异性工程化递送系统与干细胞和EVs的再生能力和免疫调节作用之间的协同融合，可以建立针对代谢功能障碍根本原因的治疗干预措施。这种融合是从症状治疗向细胞重编程的重大转变，有可能重新定义代谢性疾病的治疗平台。如图2所示，ER应激由各种刺激触发，导致PERK、IRE1α和ATF6通路的激活，这些通路介导致炎、脂质失调。这些适应不良的反应通过CHOP、XBP1和ATF6信号轴导致胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和肝脏脂肪变性。

2. 蛋白质来源的CPPs：用于细胞内靶向的下一代工具

2.1. CPPs的结构可塑性与功能化

CPPs，特别是那些来源于天然来源或通过合理设计的CPPs，是一类独特的细胞递送试剂，具有将多种药物递送到细胞内的显著能力。与合成递送系统相比，蛋白质来源的CPPs表现出更好的生物相容性和更低的免疫原性，使其成为细胞内药物递送系统的有用试剂。CPPs的主要优势在于其显著的结构多样性；它们可以根据环境条件（如膜脂组成、局部pH值和翻译后修饰）形成α-螺旋、β-折叠或无规卷曲结构。这种结构变异性归因于它们与细胞膜磷脂阴离子头基发生瞬时相互作用的能力，从而促进内化且细胞毒性最小。基于蛋白质的CPPs，如HIV-1 TAT蛋白衍生的、来自Antennapedia同源域的穿膜肽以及杂合的galanin-mastoparan转运肽，由于进化优化使得蛋白质-膜相互作用成为可能，因此极具吸引力。大量阳离子氨基酸，特别是精氨酸和赖氨酸残基，在促进与带负电荷的细胞表面暴露的糖胺聚糖（GAGs）（如硫酸肝素）的静电相互作用中发挥了关键作用，这些糖胺聚糖可作为膜插入或内吞作用的促进剂。重要的是，这些氨基酸还充当多功能化学手柄，可用于承载生物正交官能团，特别是叠氮化物或炔烃，以促进分子、核酸或纳米级部分的位点定向负载，从而提高其CPPs效用。利用D-氨基酸或环化优化CPPs的功能化是可能的，这增强了体内的蛋白水解稳定性。环化的蛋白质来源CPPs，如环状TAT或环状寡聚精氨酸，对蛋白酶具有高度抗性，并表现出增强的跨越挑战性屏障（如血脑屏障）的能力。此外，pH敏感接头或可被裂解的二硫键的结合允许在酸性区室（如溶酶体或肿瘤微环境）中触发释放，从而在空间和时间上进一步控制货物的递送。分子建模和结构-活性关系分析的最新进展加强了针对细胞类型特异性的下一组CPPs的合理设计——为此，CPPs介导的纳米颗粒平台在纳米医学领域显示出巨大潜力，如图3所述，通过改善细胞摄取、逃离内体和保护mRNA免受RNase降解，用于递送mRNA的治疗潜力。因此，上述例子展示了CPPs肽结构的合理应用，以开发应对所选疾病挑战的治疗潜力。

2.2. 细胞摄取机制与内质网归巢

蛋白质来源CPPs的细胞内化主要通过两种主要途径：需要能量的能量依赖性内吞作用和不需要能量的直接易位。每条途径的相对重要性取决于上下文，受变量如肽浓度、温度、膜脂组成和货物调节。在低浓度下，CPPs倾向于劫持网格蛋白介导的内吞作用或依赖小窝蛋白的途径。在较高浓度下，或在某些情况下两亲性结构中，它们可以通过倒转胶束形成或瞬时孔形成等过程完全避免内吞作用，以实现直接胞质进入。内化后，大多数CPP-货物复合物被运输到内体。成功的内体逃逸是实现有效细胞内靶向的主要挑战。为了应对这一挑战，已经设计了各种策略来促进内体逃逸：这些策略涉及富含组氨酸的基序（充当质子海绵）、复制病毒包膜肽的促融序列以及在酸性pH下变得活跃膜破坏结构域。这些设计增强功能促进了CPPs跨越内体膜的能力，从而增加了细胞质释放，同时避免了溶酶体降解。ER靶向的特异性因ER独特的生物物理性质和膜拓扑结构而变得更加困难。有趣的是，CPPs可以被设计或标记上ER滞留和回收信号，如KDEL（Lys-Asp-Glu-Leu）序列，以促进ER定位的增加。内化并释放到细胞质后，带有KDEL序列货物的CPPs可以利用逆行运输路线——通过早期内体转运到高尔基体，最后通过COPI包被囊泡到达ER。此外，利用与ER驻留伴侣蛋白（如BiP/GRP78和钙网蛋白）的相互作用可以提供额外的锚定方法。来自蛋白质的CPPs也被设计为复制默认地址到ER的病毒蛋白结构域，例如丙型肝炎病毒（HCV）的核心蛋白，用于选择性地将治疗剂递送到内质网。最近的研究表明，将CPPs与ER应激响应元件或信号肽（如信号锚定序列）结合显著增强了ER定位，并与UPR机制发生功能性相互作用。这些研究发现为靶向递送ER应激调节剂或基因编辑技术到这一重要细胞器提供了新的解决方案，为治疗伴有ER功能障碍的代谢和神经退行性疾病提供了可能。如图4所示，CPPs促进siRNA和抗炎肽的递送，以调节ER应激，减少ROS介导的凋亡，并调节肝脏、心脏和胰腺组织的代谢功能障碍。

2.3. 生物工程CPPs调节ER相关通路

在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症疾病模型中，已知ER应激在蛋白质错误折叠和神经元细胞死亡中起作用。像TAT-XBP 1s融合肽这样的CPPs已被设计用于将剪接的、活性形式的X-box结合蛋白1（XBP 1s）特异性地递送到神经元中。该策略旨在特异性增强UPR的适应性成分，降低错误折叠的蛋白质聚集体水平，并在细胞培养中促进神经元存活。连接的穿膜肽和靶向CHOP的siRNA也被用于抑制肌萎缩侧索硬化症（ALS）细胞模型中的ER应激诱导的凋亡，导致caspase激活减少和细胞活力增加。癌细胞经常劫持适应性ER应激通路以在缺氧和营养贫乏的条件下生存。生物工程CPPs，如含有GRP78（许多癌症中过表达的关键ER伴侣蛋白）抑制结构域的R8结合肽，已被用于抑制GRP78功能。这种方法增加了ER应激和化学治疗剂的敏感性，优先选择性地在癌细胞中促进凋亡，而不影响正常细胞。其他方法包括CPPs介导的显性阴性PERK形式的递送，以抑制耐药癌症中的促生存ER应激信号。代谢性疾病中的ER应激也利用了CPPs技术。例如，基于转运肽的化学伴侣（如4-苯基丁酸盐）向肝细胞的递送显示在高脂饮食诱导的模型中降低了ER应激标志物并改善了胰岛素信号传导。在心血管疾病中，CPPs如模型两亲性肽（MAP）与增强eNOS的肽融合，已被用于通过减轻ER应激诱导的一氧化氮合酶功能障碍来纠正内皮功能障碍。一些CPPs已被设计用于直接影响ER-自噬相互作用。来自Beclin-1的肽与CPPs序列（如穿膜肽-Beclin-1）融合已被证明在肝脏脂肪变性模型中诱导ER-吞噬作用，导致异常ER膜的降解和脂质积累的减少。表1总结了最近关于使用基于蛋白质的CPPs递送靶向ER应激相关病理的治疗性货物的发现。

3. 通过骨髓来源干细胞（BMSCs）重编程ER应激

3.1. 再生和分泌组介导的代谢通路控制

BMSCs具有独特的能力，通过其再生功能和分泌组依赖性作用精确控制代谢受损组织的ER应激反应，从而恢复细胞微环境。在分子水平上，BMSCs分泌异质性的营养因子、外泌体、miRNA和细胞因子混合物，这些物质已被证明能够调节关键的ER过程，如钙稳态、ROS缓冲、蛋白质折叠能力和伴侣蛋白表达。BMSC介导的调节的最重要方面之一是EV介导的miRNA递送，例如miR-199a-3p、miR-223和miR-146a，以抑制关键应激传感器，如PERK（EIF2AK3）、IRE1α（ERN1）和ATF6。例如，miR-199a-3p抑制IRE1α信号传导，进而阻断肝细胞中适应不良的UPR信号传导。这种抑制减轻了脂质积累和由ER应激引起的胰岛素抵抗。同时，分泌的生长因子如HGF、IGF-1和VEGF与其在靶组织上的同源受体结合，触发细胞内信号转导级联反应（如PI3K/AKT、MAPK/ERK）反馈到ER以调节其蛋白质折叠微环境。例如，IGF-1信号传导后的AKT磷酸化抑制CHOP（DDIT3）表达，下调ER应激诱导的凋亡。在胰腺β细胞中，BMSC来源的因素诱导BiP/GRP78（HSPA5）的上调，维持ER稳态和胰岛素颗粒加工。此外，BMSCs已被证明在脂肪细胞和肝细胞中激活AMPK-SIRT1-PGC-1α通路。BMSCs通过旁分泌效应激活该通路，诱导线粒体生物发生和氧化代谢，从而减少ER氧化负担并重建蛋白质稳态。最近的一项研究表明，BMSC分泌含有circRNAs的EVs与RNA结合蛋白（如HuR和PTBP1）结合，稳定ER伴侣生物合成mRNA。在细胞器界面上，BMSCs还调节线粒体相关ER膜（MAMs），在那里发生脂质和Ca²⁺交换。通过分泌微泡，BMSCs已被证明可以调节MFN2和VDAC1的表达，恢复MAM完整性和ER-线粒体通讯，从而微调钙通量并抑制过载诱导的ER肿胀。BMSCs具有通过控制信号网络节点的激活来调节受体细胞UPR网络的固有能力，特别是在肝脏、脂肪组织和胰腺等代谢活跃的器官中。这是通过配体-受体相互作用以及外泌体的调节性RNA和蛋白质分子的直接交换实现的。有趣的是，BMSC衍生的EVs携带lncRNAs，如MALAT1和LINC00472，它们与UPR调节剂（如p-eIF2α、ATF4和XBP 1s）作为核糖核蛋白复合物相互作用，并调节其翻译和核输入。例如，MALAT1与GADD34竞争结合PP1复合物，延长eIF2α磷酸化并在急性应激期间暂时抑制蛋白质翻译，为细胞适应和恢复留出时间。此外，BMSCs通过提供靶向S1P（其激活ATF6）的miR-30家族成员抑制ATF6的切割。这抑制了脂肪毒性条件下脂肪细胞中促凋亡ER应激通路的过度激活。在肥胖小鼠中，BMSC治疗减少了ATF6-p50的核积累并恢复了脂联素表达，将ER功能与整体代谢调节联系起来。在肝细胞中，BMSCs调节IRE1α-XBP1-JNK信号通路。含有EVs的miR-17–92簇水平升高通过抑制MAP3K5和TRAF2抑制JNK磷酸化，从而切断ER应激与炎症反应。这导致脂肪变性的缓解和胰岛素敏感性的提高。同时，XBP 1s调节的脂肪生成基因（如SCD1和FASN）在转录后被BMSC-EV衍生的miRNAs下调。有趣的是，研究还表明，低氧或ER应激预处理的BMSCs改变了其分泌组含量，添加了HSP70、GRP78和硫氧还蛋白，这些物质发挥细胞非自主功能以促进靶细胞的蛋白质稳态。这种被称为“伴侣转移”的机制赋予了对外源性超负荷ER区室的缓冲能力。

3.2. ER应激相关炎症的免疫调节再校准

BMSCs通过释放TSG-6、PGE2、IL-10和IDO调节巨噬细胞极化，将免疫平衡从M1样炎症状态（iNOS、TNF-α和IL-6）转移到M2样修复状态（ARG1、CD206和IL-10）。该机制涉及BMSC衍生的TSG-6与巨噬细胞CD44受体结合，激活STAT3/IL-10通路，进而反馈抑制NF-κB介导的ER应激基因（如CHOP和剪接的XBP1）的转录。此外，在炎症性肝损伤模型中，BMSC衍生的外泌体miR-21和miR-146a抑制枯否细胞和树突状细胞的TLR2/4-MyD88-IRAK1通路，从而减轻炎症性细胞因子微环境和ER过度激活。这种免疫抑制中断了ER应激加剧炎症和炎症加剧ER负担的恶性循环，如非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化。在T细胞中