迈向可持续凝胶化学：绿色溶剂中氨基酸衍生物的超分子凝胶化

《Industrial & Engineering Chemistry Research》：Toward Sustainable Gel Chemistry: Supramolecular Gelation of Amino Acid Derivatives in Green Solvents

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在此，我们报道了一项系统研究，该研究探讨了在选定的有机绿色溶剂中使用由l-多巴（l-Dopa）和l-酪氨酸（l-tyrosine）衍生的低分子量凝胶剂库形成超分子凝胶的过程。选择了五种绿色溶剂（γ-戊内酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、异丙醇和异戊醇），以覆盖与可持续加工相关的不同化学类别和物理化学性质。通过调节芳香族含量和侧链长度，确定了控制凝胶化行为的结构-性质关系：凝胶剂的内在亲脂性（通过其对数P值表示）成为自组装结果的关键因素。实际上，基于多巴的具有脂肪族间隔基团的 bola-两亲性衍生物显示出显著增强的凝胶化性能，并且在所选溶剂中主要形成热可逆网络。总体而言，这项工作扩展了绿色溶剂在超分子凝胶化学中的应用范围，并为可持续材料提供了分子设计指导。

引言
凝胶是一类主要由纤维网络构成的软材料，能够捕获大量溶剂。低分子量凝胶剂（LMWGs）是能够自组装成凝胶的小分子，因为它们通过非共价相互作用结合在一起。(1?4) LMWGs 可以从天然分子中获得，通常基于氨基酸、糖和脂肪酸的衍生物，这使它们成为制备可生物降解和生物相容性材料的理想候选者。文献中的许多例子基于芳香族氨基酸（Phe、Tyr、Dopa）的衍生物，这些衍生物利用π-π堆叠、氢键和范德华相互作用进行自组装。(5?10) 凝胶的制备依赖于向凝胶剂溶液中添加触发剂（pH值、温度、超声波处理、非溶剂、盐、酶），(11?16) 这会降低其溶解度，从而导致自组装。(11?16) 根据最终用途，凝胶可以从多种溶剂中制备：水凝胶主要用于生物医学领域、细胞生长(2,17)或药物递送(18?22)；而有机凝胶则可以从有机溶剂（在这种情况下称为油凝胶）中制备，广泛应用于环境保护（23?25）、艺术品清洁(26)，以及光学应用(27)或食品化学(28,29)。有机溶剂在化学和工业过程中被广泛使用，但它们可能带来显著的环境、健康和安全(EHS)问题，对工人、消费者和环境构成风险。(30?33) 在合成过程和材料制备中，越来越多地探索可持续的有机溶剂替代品，(33) 例如深共晶溶剂(DES)和绿色有机溶剂。DES也因其促进和稳定凝胶形成的能力而被研究，扩大了其在先进材料设计中的潜在用途。(34?36) 由于其降低的毒性和改善的环境相容性，绿色有机溶剂在化学和工业应用中得到越来越多的使用(37,38)，但它们在凝胶形成方面的潜力仍然很大程度上未被探索，醇类除外。这一空白为进一步研究绿色有机溶剂如何影响凝胶化机制和整体材料性能提供了宝贵机会。最近的一项研究表明，使用基于Phe的两个二肽衍生物可以使得Cyrene（二氢左旋葡糖酮）发生凝胶化。值得注意的是，纯Cyrene的凝胶化需要相对较高的凝胶剂浓度（150 mg/mL），而在系统中加入水后，所需的浓度显著降低。(39) 这些结果既突显了使用绿色有机溶剂作为超分子凝胶形成介质的潜力，也指出了当前的限制。

本工作的目的是通过证明LMWGs可以成功地在一系列选定的绿色溶剂中形成凝胶，从而填补现有文献的空白，这些溶剂因其在各种配方和材料相关应用中的重要性而被选中。本文选定的绿色溶剂涵盖了不同的化学类别，包括内酯、碳酸酯和醇类，并表现出多样的物理化学性质（沸点、介电常数、对数P值）。正如文献中报告的那样，使用这些可持续、低毒性和无VOC的溶剂制备的凝胶可以有许多应用，这些应用本质上限于克级使用，因此不需要大量材料。用γ-戊内酯(GVL)和碳酸二甲酯(DMC)制备的聚合物凝胶已被报道为有效的艺术品修复介质。(40,41) DMC和2-丙醇(iPrOH)已被探索为提取食品香气的环保替代品，显示出有希望的效率和较低的环境影响。(42,43) 用这些溶剂制备并捕获香气的凝胶可以在化妆品和香水领域找到应用。碳酸二乙酯(DEC)是DMC的结构类似物，在多个方面具有工业兴趣：作为锂离子电池的电解质成分(44?46)；作为药物制剂、肥料、杀虫剂的成分(47)。异戊醇(iAmOH)广泛用作化妆品和个人护理产品中的香料，包括洗发水和洗涤剂(48)，以及微乳液和基于表面活性剂的凝胶(49)。此外，选择GVL、DMC和DEC是因为它们的可生物降解性和低毒性，这使它们成为替代常用危险溶剂（如MeOH）制备有机凝胶的理想候选者。据我们所知，除了iPrOH之外，这些绿色溶剂之前尚未被评估用于使用LMWGs形成超分子凝胶。

在这项工作中采用了绿色设计的理念。LMWGs的分子设计被有意简化，仅由一个氨基酸与一个脂肪酸结合而成：这种选择减少了合成步骤的数量，从而降低了资源消耗和生产成本，与更复杂的肽基系统相比。此外，凝胶在非常低的浓度下进行了测试，在许多情况下，浓度低于10 mg/mL时仍然有效，这进一步有助于限制材料的使用和废物的产生。由于我们的目标是了解结构特征（如额外芳香基团的存在和侧链长度的变化）如何影响凝胶化能力，因此合成并评估了六种芳香族氨基酸l-多巴(3,4-二羟基苯丙氨酸)和l-酪氨酸的衍生物作为所选绿色溶剂中的潜在凝胶剂（图1）。

图1
图1. 合成的LMWGs和测试的绿色溶剂的化学结构。

实验部分
合成程序的一般说明
所有反应均在干燥的玻璃器皿中进行。所有溶剂均从Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）购买。化合物的熔点是在开放毛细管中测定的，未经校正。NMR光谱使用Varian（美国加利福尼亚州帕洛阿尔托）Inova 400光谱仪在400 MHz（1H NMR）和100 MHz（13C NMR）下记录。化学位移以相对于溶剂峰的δ值报告。使用Agilent（美国加利福尼亚州圣克拉拉）1260 Infinity II液相色谱仪与带电喷雾离子化源的质谱仪MSD/XT联用进行化合物纯度检测，该质谱仪配备单四极杆质量分析器。HPLC配备Phenomenex Gemini C18 – 3 μm柱（40 °C），使用H2O/CH3CN（0.02%甲酸）作为溶剂。质谱仪以正离子模式工作，m/z = 50–2000，碎片器70 V。使用Milli-Q水（Millipore，电阻率 = 18.2 mΩ cm）进行实验。高质量的红外光谱（64次扫描）使用ATR-IR Agilent（美国加利福尼亚州圣克拉拉）Cary 630 FTIR光谱仪以2 cm–1的分辨率获得。Jasco（美国马里斯科特）P-2000偏振仪用于检查化合物的光学旋转度。

凝胶剂的合成
凝胶剂A的合成方法如先前报道，并且其峰与已报告的特性相匹配。(50) 凝胶剂D是市售产品，由Sigma-Aldrich购买。凝胶剂C、E和F的合成方法如我们团队之前报道的那样进行(51,52)，其特性也在下面报告。凝胶剂B是本工作中新合成的，其合成和特性也在下面报告。凝胶剂CMp的熔点为169–171 °C；[α]D25 + 48.6° (c = 0.5 in DCM)；IR-ATR：3332, 2916, 2851, 1751, 1645, 1524, 1461 cm–1；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22–1.25 (6H, m, Az (CH2)3), 1.53–1.56 (4H, m, Az 2COCH2CH2), 2.08 (4H, t, J = 8.0 Hz, Az 2COCH2CH2), 2.98 (4H, ABX, J = 4.0, 8.0 Hz, DOPA 2CH2Ph), 3.62 (6H, s, 2COOCH3), 4.80 (2H, q, J = 8.0 Hz, 2COOCH), 5.10 (8H, s, Bn 2CH2Ph), 5.93 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2NH), 6.60 (2H, d, J = 8.0 Hz, DOPA Haromatic), 6.69 (2H, s, DOPA Haromatic), 6.84 (2H, d, J = 8.0 Hz, DOPA Haromatic), 7.26–7.43 (20H, m, Bn Haromatic)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.64, 172.21, 148.86, 148.09, 137.23, 137.16, 129.16, 128.52, 128.47, 127.84, 127.80, 127.28, 127.24, 122.23, 116.05, 114.99, 71.23, 52.97, 52.25, 38.61, 37.39, 36.31, 28.96, 28.94, 25.40, 22.65, 22.63；HPLC-MS(ESI)：12.4 min；[(M+K++H+)/2]：487.4 m/z。
凝胶剂EMp的熔点为133–137 °C；[α]D25 +60.88° (c = 0.5 in DCM)；IR-ATR：3308, 2930, 2861, 1733, 1639, 1610, 1530, 1510 cm–1；1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.27–1.32 (2H, m, C7 (CH2)), 1.59–1.63 (4H, m, 2COCH2CH2), 2.17 (4H, t, J = 7.2 Hz, 2COCH2CH2), 3.04 (4H, ABX, J = 4.8, 13.8 Hz, Tyr 2CH2Ph), 3.71 (6H, s, 2COOCH3), 4.85 (2H, q, J = 7.8 Hz, 2COOCH), 5.03 (4H, s, Bn 2CH2Ph), 5.94 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2NH), 6.88–6.90 (4H, m, Tyr Haromatic), 6.99–7.01 (4H, m, Tyr Haromatic), 7.31–7.43 (10H, m, Bn Haromatic)；13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 172.49, 172.34, 157.95, 136.95, 130.27, 128.60, 128.15, 128.00, 127.51, 114.97, 70.02, 53.07, 52.32, 37.07, 36.18, 28.58, 25.01；HPLC-MS(ESI)：10.5 min；[(M+H+)：695.3 m/z, [(M+Na+)：717.3 m/z。
凝胶剂FMp的熔点为136–137 °C；[α]D25 +66.0° (c = 0.5 in DCM)；IR-ATR：3309, 2924, 2851, 1738, 1645, 1511, 2344, 1457 cm–1；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24–1.27 (6H, m, Az (CH2)3), 1.53–1.58 (4H, m, 2COCH2CH2), 2.14 (4H, t, J = 8.0 Hz, 2COCH2CH2), 3.03 (4H, ABX, J = 4.0, 8.0 Hz, Tyr 2CH2Ph), 3.69 (6H, s, 2COOCH3), 4.83 (2H, q, J = 8.0 Hz, 2COOCH), 5.01 (4H, s, Bn 2CH2Ph), 5.96 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2NH), 6.86–6.89 (4H, m, Tyr Haromatic), 6.97–7.01 (4H, m, Tyr Haromatic), 7.28–7.41 (10H, m, Bn Haromatic)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.59, 172.28, 157.91, 136.93, 130.25, 128.57, 128.15, 127.96, 127.46, 114.90, 69.97, 53.05, 52.27, 37.06, 36.36, 29.67, 28.89, 25.36, 22.76, 22.74；HPLC-MS(ESI)：10.5 min；[(M+Na++H+)/2]：373.2 m/z；[(M+K++H+)/2]：381.2 m/z。

凝胶剂BBoc-Dopa(Bn)2-OMe的合成遵循先前报道的多步骤溶液法。(50) 在三颈圆底烧瓶中，将二羧酸（顺式丁二酸，C7）（80.1 mg，0.5 mmol）溶解在干燥的ACN（8 mL）中，然后加入HBTU（417.2 mg，1.1 mmol）。混合物在室温下搅拌10分钟。然后将含有H-L-DOPA(Bn)2-OMe（391.6 mg，1 mmol）和DIEA（0.680 mL，4.0 mmol）的溶液滴加到第一种溶液中。混合物在室温下并在氮气氛围中搅拌4小时，然后在减压下移除溶剂并用DCM替代。有机混合物用H2O (x2)、1 M水HCl (x2)、饱和NaHCO3 (x2)和盐水 (x2)洗涤，然后有机层用Na2SO4干燥，溶剂在真空下蒸发。残留物通过硅胶柱色谱（DCM:EtOAc 8:2，然后7:3，最后6:4）纯化，得到白色固体，产率为78%。
MP = 166–169 °C，[α]D25 = +37.80 (c = 0.5, CH2Cl2)。IR-ATR: 3318, 3064, 3032, 2933, 2857, 1740, 1632, 1513, 1426, 1260, 1220, 1166, 1129, 1006, 694 cm–1。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.16–1.28 (2H, m, (CH2)2CH2(CH2)2), 1.48–1.60 (4H, m, CH2CH2CH2CH2CH2), 2.00–2.11 (4H, m, CH2(CH2)3CH2), 2.88–3.03 (4H, ABX, J = 6.0 Hz, 14.0 Hz, 2 CH2Ph), 3.62 (6H, s, 2 COOCH3), 4.80 (2H, q, J = 7.9 Hz, 6.0 Hz, 2 CHCOOMe), 5.09 (8H, d, J = 3.0 Hz, 4 OCH2Ph), 5.91 (2H, d, J = 7.9 Hz, 2 NH), 6.58 (2H, dd, J = 2.1, 8.2 Hz, DOPA 2 CH 芳香族), 6.69 (2H, d, J = 2.1 Hz, DOPA 2 CH 芳香族), 6.84 (2H, d, J = 8.2 Hz, DOPA 2 CH 芳香族), 7.26–7.50 (20H, m, Bn 12 CH 芳香族)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 25.01, 28.51, 36.06, 37.36, 52.22, 52.94, 71.30, 71.38, 115.11, 116.27, 122.28, 127.27, 127.30, 127.79, 128.46, 128.50, 129.20, 137.24, 148.16, 148.90, 172.22, 172.49。HPLC-MS(ESI): 12.6 min; [(M+H+)]: 907 m/z; [(M+Na+)]: 929 m/z。

流变学分析使用的是Anton Paar (Graz, Austria) MCR 102流变仪进行的。采用杯盘式测量系统，间隙设置为2.2毫米。凝胶样品（2.5 mL）在适合流变仪的玻璃试管中制备，并在分析前于室温下静置16小时。

在23°C下进行振荡幅度扫描实验，使用Peltier控制系统，数据点收集范围为γ: 0.01 – 100%，恒定角频率为10Hz。

在23°C下进行频率扫描实验，频率范围为ω=0.1 – 100 rad/s，恒定剪切应变γ=0.01%。

对凝胶进行步进应变实验，使样品经历连续的静止、变形和恢复步骤，固定频率为ω = 10 rad s–1。静止步骤是将样品保持在一个恒定应变γ = 0.03%，即在LVE区域内（每个步骤20点，持续15秒）。变形步骤是通过施加一个恒定应变γ = 300%，即超出样品的LVE区域（每个步骤20点，持续15秒）来破坏凝胶网络。恢复步骤是将样品保持在一个恒定应变γ = 0.03%，即在LVE区域内更长的时间（每个步骤50点，持续15秒）。变形和恢复循环重复两次。

温度扫描测试在恒定γ = 0.046%和ω = 10 rad s–1的条件下进行。温度 Ramp 构造如下：a) 从23°C加热到75或93°C，具体取决于之前在小瓶中观察到的样品的Tgel（见表S3）; b) 恒定温度5到10分钟; c) 冷却斜坡，降至23°C; d) 恒定温度（23°C）2小时。

超声波处理使用了一台Argo Lab数字超声波清洁器（DU-32），其超声波频率为40 kHz，功率为120 W，用于在不同绿色溶剂中溶解胶凝剂。

气凝胶制备在7 mL玻璃小瓶中准备了2 mL的凝胶样品，采用与正文中描述的相同程序。所有凝胶在制备后于室温下静置16小时。然后将凝胶浸入液氮中以促进快速冷冻过程，随后过夜冷冻干燥，直到完全去除溶剂。

X射线分析使用PanAnalytical X’Pert Pro衍射仪和多阵列X’Celerator探测器，在40 kV和40 mA下生成Cu Kα辐射（λ = 1.54056 ?）收集冷冻干燥水凝胶的X射线粉末衍射（XRPD）图谱。衍射图谱在2°至13°的2θ范围内收集，步长（Δ2θ）为0.03°，计数时间为400秒。

扫描电子显微镜（SEM）图像是用LEO 1530 FEG（Zeiss, Oberkochen, Germany）获得的，电压为5 kV，孔径为60 μm，工作距离为7 mm。在分析之前，样品先用液氮冷冻并冷冻干燥。然后，将一部分所得气凝胶粘合在碳带上，并涂覆大约20 nm的金层。

**结果与讨论**
化合物A–F通过液相中的简单偶联反应合成，并以白色固体的形式获得，产率良好，如实验部分所述。在芳香环上引入一个额外的苄基团，将Tyr(Bn)转化为Dopa(Bn)2，预期会增加分子的疏水性并促进π–π堆叠相互作用，这些相互作用在超分子自组装中起关键作用。我们小组之前关于水凝胶系统的研究表明，这样的修饰可以显著影响凝胶的形成和网络组织。(4,51) 同时，通过用不同链长的二羧酸（即苯甲酸（C7）和壬二酸（C9）替换Boc保护基团，探索了侧链长度的影响。(52) 这种设计策略已通过X射线结构分析得到验证，为研究链长度和分子对称性如何影响包装模式以及最终促进在环保溶剂中形成 bolaamphiphilic 胶凝剂提供了有用的框架。

关于各个化合物，A (Boc-l-Dopa(Bn)2OMe) 已经被我们小组确定为在EtOH/H2O混合物（85:15和70:30）(53)以及几种醇类（包括1-丙醇、2-丙醇和2-戊醇）(54)中有效的胶凝剂。化合物C (Aze-[l-Dopa(Bn)2-OMe]2)、E (Pim-[l-Tyr(Bn)-OMe]2) 和 F (Aze-[l-Tyr(Bn)-OMe]2) 是最近报道的合成路线中的中间体，这些路线可以生成通过pH触发组装的水凝胶。(51,52) 为了完成结构修饰并能在芳香核和链长度之间进行系统比较，化合物B (Pim-[l-Dopa(Bn)2-OMe]2 在类似条件下合成，而化合物D (Boc-l-Tyr(Bn)2OMe)则是市售的。

总体而言，这一策略产生了一个包含六种分子的完整库：三种l-Dopa衍生物（A, B, C）和三种l-Tyr类似物（D, E, F），所有这些都在良好的产率下获得，并且达到了克级（见图1）。这个全面的集合使我们能够了解细微的结构变化如何支配在绿色溶剂环境中的自组装行为和凝胶化性能。

选择了一个小而多样的绿色溶剂库，这些溶剂具有不同的化学特性，以评估它们支持自组装凝胶形成的能力。该库包括一种内酯（γ-戊内酯）、两种有机碳酸盐（二甲基碳酸盐和二乙基碳酸盐）以及两种醇类（异丙醇和异戊醇）。这些溶剂被选中是为了代表不同的官能团、极性水平和氢键能力，所有这些都可以强烈影响凝胶化行为和超分子组装。除了化学多样性，这些溶剂在物理化学性质上也存在显著差异，如沸点、密度和介电常数，以及它们的EHS特性。(55,56) 这些参数在表S1中总结，进一步说明了溶剂特性如何影响胶凝剂的溶解度、纤维形成的动力学以及所得凝胶的稳定性。通过探索这些溶剂中的凝胶化过程，我们旨在更深入地了解绿色溶剂环境如何控制LMWG自组装，并识别出未来可持续材料应用的有希望的候选者。

**凝胶筛选**
为了评估凝胶形成，将一定量的胶凝剂溶解在定义好的溶剂体积中，以获得所需的最终浓度（w/v）。通过超声波处理后加热到取决于每种溶剂-胶凝剂对的特定温度（见表S2）来促进溶解。然后让溶液静置过夜，使用标准反相测试来评估凝胶化情况。

初步筛选在1.2% w/v的浓度下进行，应用以下标准：
- 清澈溶液（S）：如果获得透明溶液且没有结构化的迹象，则不再进行进一步试验。
- 部分凝胶（PG）：当只观察到部分凝胶化时，将浓度以0.2% w/v的增量增加（最高至1.6% w/v），以评估是否可以获得稳定的凝胶。由于本研究专注于绿色材料的制备，尤其是可持续性，因此没有探索高于1.6% w/v的浓度。然而，某些系统在1.6% w/v下表现出部分凝胶化，可能在更高浓度下形成稳定的凝胶。
- 稳定凝胶（G）：一旦观察到稳定的、自支撑的凝胶，通过逐步降低胶凝剂浓度（每次0.2% w/v）来确定最低凝胶化浓度（MGC）。

通过应用系统的筛选方法，我们确保可以一致地比较不同溶剂和胶凝剂之间的凝胶化行为。这些试验的结果总结在表1中。稳定凝胶用一个代码标记，该代码结合了胶凝剂字母（A–F）和溶剂编号（1–5）。例如，“A4”表示在iPrOH（溶剂4）中溶解胶凝剂A得到的凝胶。图2显示了表1中条目对应的1.2% w/v条件下样品的照片。我们还添加了化合物A–F（使用在线免费软件molinspiration.com计算得出，见支持信息）(57) 和溶剂的logP值（可能有助于初步理解结果）。

**表1. 在1.2% w/v浓度下，化合物A–F在绿色溶剂1–5中的凝胶化结果总结，按logP值升序排列**
1 – GVL (logP: ?0.46)
2 – DMC (logP: 0.15)
3 – DEC (logP: 0.90)
4 – iPrOH (logP: 0.42)
5 – iAmOH (logP: 1.33)
D (logP: 6.24)
D1 → SD2 → SD3 → SD4 → SD5 → SE (logP: 7.19)
E1 → SE2 → PrE3 → PrE4 → PGE
5 → PGA (logP: 7.42)
A1 → SA2 → SA3 → SA4 → GA
5 → G 1.0%
F (logP: 8.18)
F1 → SF2 → SF3 → PrF
4 → GF
5 → Pr 1.0%
B (logP: 8.94)
B1 → SB2 → GB3 → GB4 → GB5 → G 1.0%
1.2%
0.4%
0.6%
C (logP: 9.27)
C1 → SC2 → GC3 → GC4 → GC5 → G 1.0%
1.2%
0.6%
0.4%

表1为所有试验提供了相应的条目标识符。每个形成的凝胶的MGC也显示在其中。缩写：S表示溶液；Pr表示沉淀物；PG表示部分凝胶；G表示凝胶。

**图2. 在1.2% w/v浓度下，化合物A–F在绿色溶剂1–5中的凝胶化结果照片**

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表1中总结的结果比较揭示了所研究化合物在凝胶化行为上的明显趋势。总体而言，Dopa衍生的胶凝剂形成凝胶的趋势明显高于基于Tyr的类似物。这种差异在包含额外芳香基团的bolaamphiphilic衍生物B和C中尤为明显。这个额外的芳香环的存在可能增强了π–π堆叠相互作用，并有助于提高Dopa类似物的亲脂性，这反映在它们更高的logP值上。这样的结构和物理化学特性似乎在促进超分子组织形成凝胶方面起着决定性作用。

相比之下，Tyr衍生的胶凝剂（D, E, F）在测试条件下没有形成稳定的凝胶。胶凝剂D在所有溶剂中都完全可溶，表明分子间相互作用不足或溶解度特性与自组装不兼容。胶凝剂E和F只产生了聚集体或定义不明确的网络。其中，唯一形成真正凝胶的是F4（在溶剂4，iPrOH中的胶凝剂F）。该凝胶的完整表征在支持信息中提供。

对凝胶化行为和亲脂性之间关系的更详细分析进一步强调了logP作为预测参数的重要性。胶凝剂B和C表现出相对较高的logP值（8.94和9.27），在溶剂2–5中容易形成凝胶。相比之下，胶凝剂A和F的logP值较低（7.42和8.18），仅在特定条件下形成凝胶。亲脂性最低的衍生物D和E（logP分别为6.24和7.19）在任何测试条件下都没有形成凝胶。这些发现表明，胶凝剂本身的亲脂性在决定其在选定绿色溶剂中自组装成凝胶的能力方面起着核心作用。相反，溶剂本身的logP值与凝胶化结果之间没有明显或系统的关联。在溶剂面板中的一个异常是GVL，在这种溶剂中没有胶凝剂形成凝胶；所有胶凝剂都完全可溶，其中许多在室温下也是如此。这种行为可能归因于其负的logP值，以及其他独特的物理化学特性，包括其相对较高的介电常数（见表S1）。为了解决这一局限性，我们进一步研究了GVL/H2O混合物中的凝胶形成情况，具体内容见下文相应章节。据我们所知，这些结果是首次在使用低分子量增稠剂（LMWGs）在所测试的纯绿色溶剂中（iPrOH除外）获得凝胶的例子。数据清楚地显示，增加烷基链的长度可以增强凝胶形成的能力：从Boc保护的衍生物（A和D）到棕榈酸和壬二酸衍生物（B、C、E和F），两种氨基酸系列的凝胶形成数量都有所增加。这一趋势与logP值的相应增加相呼应，突出了疏水链延长对这些系统的自组装和凝胶形成特性的有益影响。

**凝胶表征**
所有样品都在其各自的最低凝胶化浓度（MGC）下进行了表征（表1和图S1）：B3和C3为1.2% w/v；B2和C2为1.0% w/v；B5和C4为0.6% w/v；B4和C5为0.4% w/v。虽然A4和A5也形成了凝胶，但它们没有包括在本分析中。A4的物理化学和机械性能已在之前的研究中描述过[16]，因此在此不再赘述。尽管A5能够形成凝胶，但其机械强度不足以与其他系统进行有意义的比较，因此被排除在详细评估之外。关于A5的更多信息以及凝胶F4的表征见支持信息（图S2），因为F4是唯一从Tyr衍生物中获得的凝胶（图S3）。这使得后续讨论可以集中在B和C衍生物形成的凝胶上。

使用B和C得到的样品的振幅扫描结果见图3，这些系统的全面表征数据见表S4。总体而言，所有凝胶都具有很好的重复性，标准偏差（SD）较小。它们的G′值高于G″值，证实了它们的凝胶性质，具有较大的LVE（线性粘弹性）范围，即使在低浓度（0.4% w/v）下，G′值也从未低于103 Pa。

**高频扫描分析**
所有样品在其MGC下的凝胶状行为通过频率扫描分析得到了确认（图S4）。由于样品B4、B5、C4和C5的MGC最低，因此在1.0% w/v浓度下也重复进行了振幅扫描分析，结果显示样品的硬度显著提高（图S5），达到了约10? Pa。

**机械和热恢复**
通过流变仪对样品的触变行为进行了评估，将每种材料依次置于静止、变形和恢复阶段（图4）。在恢复阶段，所有样品都在LVE范围内重新建立了粘弹性网络，表现为G′值超过G″值。然而，只有一部分材料的储能模量恢复到了未变形状态时的水平。这种恢复性能的差异突显了凝胶网络弹性的显著差异，并提供了对各种样品在剪切诱导破坏下的结构稳定性的洞察。

**热稳定性和热可逆性评估**
在加热板上加热密封小瓶中的样品，并进行搅拌，以初步评估其热稳定性和热可逆性。使用滴球法确定了熔化温度（Tgel），即凝胶完全溶解的温度：将1毫米的玻璃珠放在凝胶表面上，记录其落到小瓶底部的温度作为Tgel。如果在试管倒置后凝胶网络外部没有观察到溶剂，则将其归类为热可逆的。所有使用增稠剂B和C得到的样品都是热可逆的：这一结果表明加热会导致完全溶解，而冷却到室温后凝胶网络会恢复并完全吸收溶剂。表2汇报了所有八个样品的Tgel值及其相应的溶剂沸点。值得注意的是，样品B4和C4在iPrOH中的熔化温度接近溶剂沸点，由于溶剂蒸发，Tgel的测定不可靠。因此，后续的热可逆性流变分析仅限于样品B2、C2、B3、C3、B5和C5。样品A5和F4的相关数据见表S5。

**使用流变仪的更精确评估**
使用流变仪（实验参数见表S3）更精确地评估了热可逆性，该仪器通过集成的Peltier系统控制加热和冷却，同时监测机械性能（图5和S7）。温度扫描实验揭示了两种不同的行为。只有样品B2和B5在加热时表现出明显的熔化（G″ > G′），随后在冷却时凝胶网络完全恢复。相比之下，其他系统没有明显的熔化转变：在整个温度范围内G′值始终高于G″值，加热过程中模量仅有部分下降，而在冷却过程中完全恢复。由于流变温度扫描是在开放几何结构中进行的，当最大温度接近溶剂沸点时可能发生部分溶剂蒸发（见表S2），这可能会影响机械响应。

**排除蒸发效应**
为了排除蒸发效应，对在封闭试管中加热后转移到流变仪中的样品进行了振幅扫描（图S6）。这些测量结果确认所有凝胶都是完全可逆的：它们在热循环后能够重新形成并主要保持其初始机械性能。

**GVL-H2O混合物中的凝胶**
由于GVL是唯一能够完全溶解所有研究分子的溶剂，而纯水无效，因此考察了GVL-水混合物以诱导凝胶形成。首先将每种增稠剂在纯GVL中通过加热完全溶解（见表S2），然后以控制的体积比例加入水作为反溶剂。评估了一系列GVL/水组成，从GVL富集混合物到水富集混合物，以确定增加水量是否可以促进分子自组装和超分子网络的形成。这种系统变化使得能够评估溶剂极性和溶解能力的变化如何影响凝胶形成以及所得材料的机械稳定性。结果行为被分类为凝胶、部分凝胶、沉淀或溶液，总结在表3和图6中，提供了化合物系列中溶剂依赖性凝胶形成的比较概述。所有结果均参考了1.6% w/v的增稠剂浓度，因为较低浓度（1.2% w/v）在某些情况下不足以诱导凝胶形成。

**结论**
总体而言，混合GVL-水系统中观察到的凝胶形成行为可以根据增稠剂的logP值进行合理解释，如表3所示。这个参数提供了溶解度和聚集平衡的有用描述，最终决定了凝胶的形成。增稠剂D的logP值最低（6.24 < 7），在所有测试条件下都完全溶解。在这种情况下，加入水不会导致溶解度降低，从而无法促进自组装成纤维。即使在高水分含量下，少量的GVL也足以保持D的溶解状态，从而防止凝胶形成和沉淀。相比之下，增稠剂C的logP值最高（9.27 > 9），因此在GVL中的溶解度非常有限（logP值约为-0.46）。因此，即使少量的水也足以触发自组装和纤维形成，最终在任何GVL/水比例下都会形成凝胶。增稠剂E、A、F和B显示出中间的logP值（7至9），表现出更复杂的行为。只有最亲脂的B能够在GVL富集混合物中形成凝胶，表明在其他情况下，在这种溶剂环境中的溶解度仍然过高。然而，随着水分含量的增加，溶解度逐渐下降，导致凝胶形成或沉淀，具体取决于组成。对于增稠剂A、F、B和C，GVL和水的1:1混合物是形成凝胶的良好平衡，而当水占主导时，则形成沉淀或部分凝胶。特别具有代表性的是增稠剂A，它仅在GVL和水的等摩尔比下形成凝胶。当GVL占主导时，A保持完全溶解；而在水富集混合物中，其溶解度急剧下降。这种快速脱溶可能阻碍了扩展凝胶网络所需的渐进式纤维生长。

**GVL-水凝胶的表征**
两种溶剂的混合物可以制备成连续的组成范围，可能产生具有不同结构和机械特性的多种凝胶。在这项研究中，探索了一组代表性的GVL-水混合物，其中GVL或水占主导，以及两种组分含量相等的混合物。为了确保一致性并便于样品之间的有意义比较，凝胶表征仅限于凝胶7，其中增稠剂置于等摩尔的GVL-水混合物中。选择这种组成作为参考系统，因为它代表了一个平衡的溶剂环境，有效突出了增稠剂行为的差异。所有凝胶都在其各自的最低凝胶化浓度下进行了表征，如表3所示：A7为1.2% w/v，C7为1.0% w/v，B7为1.6% w/v，F7为0.6% w/v。样品的振幅扫描和步长应变测量结果见图7，全面的流变表征总结在表S6中。样品之间的比较显示增稠剂C是表现最好的系统。这种增稠剂具有最高的logP值，能够在所有三种测试溶剂比例下形成凝胶。此外，C7显示出出色的重复性，标准偏差低，MGC下的储能模量超过10? Pa，并且在步长应变实验中完全恢复。样品A7和B7的G′值也高于10? Pa；然而，它们的重复性相对较低，且没有显示出适当的线性粘弹性范围。样品F7的MGC最低，表现出相当好的重复性，G′值约为103 Pa。所有样品在其MGC下的凝胶状行为还通过频率扫描分析得到了进一步确认（图S8）。总体而言，这些结果表明增稠剂C是最适合实际应用的系统，因为它结合了高机械强度、出色的重复性和在广泛溶剂组成下形成稳定凝胶的能力，从而为潜在的技术和配方应用提供了更大的稳健性和可靠性。振幅扫描（上图）和阶跃应变实验（下图）是在GVL:H2O 1:1混合物中，当凝胶达到其最大凝胶化浓度（MGC）时进行的。高分辨率图像下载 MS PowerPoint 幻灯片

显微镜和X射线表征
对这些凝胶的微观分析颇具挑战性。由于所选绿色溶剂的冰点较低，大多数样品无法进行冷冻干燥。我们仅成功收集了三种凝胶的冻干气凝胶：A5、B2 和 C2 在其最大凝胶化浓度时。对气凝胶的扫描电子显微镜（SEM）分析（图8）显示了两种不同的形态：A5 形成了长度可达数百微米、厚度达十微米的刚性微纤维。尽管观察到一定程度的聚集，但这些纤维并没有组装成连续的网络，表明形成了一种机械强度有限的脆性材料，这与流变学数据一致。相比之下，B2 和 C2 形成了由高度互联的纳米纤维组成的扩展片层。B2 的纳米纤维网络显得更加密集，而 C2 则表现出更为开放的结构，也有一些轻微的纤维聚集现象。

**图8**
图8. 冻干后凝胶 A5、B2 和 C2 的 SEM 图像。每种样品均提供了低倍率（左）和高倍率（右）的图像。高分辨率图像下载 MS PowerPoint 幻灯片

气凝胶还通过 XRD（X 射线粉末衍射）分析进行了研究，该分析揭示了这三种分子的三种不同衍射图案（图9 和表 S7）。根据峰形以及表 S7 中报告的晶粒大小，A5 是结晶性最高的材料，其次是 C2，最后是 B2。这一趋势也体现在可观察到的反射峰数量上：A5 的峰数最多，而 B2 的峰数最少。在 B2 中，9–12° 区域出现了一些微弱的特征，但由于强度低和宽度广，这些特征无法可靠地识别。

**图9**
图9. 冻干后凝胶的 X 射线粉末衍射图。高分辨率图像下载 MS PowerPoint 幻灯片

这种差异可以通过 A5 的弱凝胶化能力来解释：A5 不表现出液晶体积（LVE）范围，标准差（SD）较高，并且不具备热可逆性。加热后，A5 不能完全溶解，冷却后介质中仍残留有持久的聚集体，表明形成了一个结构不完善的超分子网络。SEM 分析也一致显示 A5 形成了规则且主要为结晶性的结构。这种形态表明其自组装倾向于形成热力学上更稳定的结晶区域，而不是通常需要以实现稳定和可逆凝胶系统的动力学控制的纤维网络。

特别值得关注的是凝胶剂 A、B 和 C 的分子结构在超分子组装中的作用，这可能有助于理解自组装实验的结果。一组特别有趣的反射峰位于 4° 至 7° 范圍内。这些峰对应于大约 19–14 ? 的 d-间距。这样的距离无法用 B 和 C 的完全伸展结构来解释，但与 A 的结构相符，A 也是另外两种分子共有的结构片段。在这一区域内，B 显示出一个宽峰，而 A 和 C 则显示出两个 distinct的反射峰。之前有研究报道过一种类似的化合物（51），其中羧酸未发生甲基化，也观察到了类似的宽峰现象。此外，早期对 A 的结构研究（54）揭示了该化合物在晶体晶格中存在两种不同的构象，这两个反射峰很可能来源于这些不同的构象。类比来说，C 的末端区域也可能采用两种不同的构象，且差异比 A 更大；而 B 的相应构象可能过于相似，或者其结晶性太低，无法产生独立的峰。总体而言，XRD 数据表明，分子的复杂性和尺寸的增加会导致结晶性降低和结构无序度增加，其中 A 代表了最为有序的系统。

**结论**
本研究强调了所选绿色溶剂中超分子凝胶化过程中结构与性质之间的一致性关系，表明凝胶剂的内在亲脂性（通过其对数渗透系数 logP 表征）在调节自组装行为方面起着重要作用。对数渗透系数 logP 值较高的凝胶剂，尤其是基于 l-多巴的球形两亲性衍生物，在所选的纯绿色溶剂中低浓度下倾向于形成机械强度高且热可逆的凝胶；而对数渗透系数 logP 值较低的凝胶剂则通常保持可溶性，或者导致沉淀或部分聚集。

对 γ-戊内酯/水混合物的研究进一步支持了这样的观点：有效的凝胶剂亲脂性而非溶剂极性决定了自组装的路径。总体而言，这些发现表明 gelator 的 logP 值是一个有用且易于获得的参数，可以指导在所报道的绿色溶剂中设计超分子凝胶。我们认为，这类化合物具有显著的优势，因为它们可以从生物相容性和可生物降解的构建块（氨基酸和脂肪酸）轻松合成，因此是制备可持续材料的理想候选者。其化学结构的高度可调性以及我们关于 logP 值作用的研究结果，可以为研究人员提供指导，帮助基于低分子量凝胶（LMWGs）和绿色溶剂制备各种应用材料，这些材料可用于艺术品修复、药物和化妆品配方、粘合剂、杀虫剂以及锂离子电池的制造等领域。