光照驱动的钴催化剂高效区域选择性烯烃烷氧基羰基化反应

《Journal of the American Chemical Society》：Cobalt-Catalyzed Highly Regioselective Alkoxycarbonylation of Olefins Driven by Light

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烯烃的烷氧羰基化是生产酯类的关键转化过程；然而，在这种转化中实现高区域选择性，尤其是使用工业上重要的脂肪族烯烃时，仍然是一个巨大的挑战。到目前为止，这一目标仅通过在高压 CO 环境中集成昂贵的钯催化剂和磷配体并在高温度下实现。在这项研究中，我们提出了一种新型的钴催化光驱动方案，在温和条件下实现了优异的区域选择性。具体来说，我们证明了将丙烯以及末端和内部线性烯烃转化为相应的末端酯类的有效性，区域选择性超过 90%，并且可以处理多种醇类。对照实验和 DFT 计算表明，光照促进了关键物种 HCo(CO)3 的形成并保持了其浓度。

引言
羰基化反应使简单的烯烃/炔烃与 CO 转化为具有附加值的产品，如酯类、醛类、酰胺类和酸类，这些是现代化学工业的基本构建块。(1?3) 在这些转化中，烷氧羰基化是一种高效且原子经济的方法，用于生产酯类和羧酸，后者是聚合物、润滑剂和精细化学品生产中的关键中间体。(4,5) 一个著名的例子是通过所谓的 Lucite Alpha 工艺生产甲基丙烯酸甲酯，(6) 该工艺在新加坡的 Alpha 1 线和沙特阿拉伯的 Alpha 2 线的年产量合计约为 37 万吨。尽管如此，将较高的脂肪族烯烃选择性地转化为工业所需线性酯类仍然是一个长期存在的挑战。基于钯的催化剂，通常与磷配体结合使用，(7) 已成为广泛研究的对象。(8?11) 这些催化剂表现出显著的活性和高区域选择性，这是由于精心设计的配体结果。(8?11) 然而，使用昂贵的磷配体以及稀缺的钯对推动符合碳中和目标的可持续工艺的发展造成了重大限制。

图 1
图 1. (a–c) 选定的过渡金属催化的脂肪族烯烃烷氧羰基化。

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除了钯之外，(12?17) 其他过渡金属，如铑、(18) 铱、(19) 钌、(20) 铂、(21) 镍、(22?24) 和钴(25,26) 也被用于羰基化反应的研究。在这些金属中，钴因其地球上的丰富性和显著的催化活性而成为最有吸引力的候选者。钴羰基复合物是最早已知的用于烯烃羰基化和氢甲酰化的催化剂之一，(27) 这一过程历史上被称为“Oxo 合成”，用于工业生产醛类。然而，它们逐渐被铑复合物催化剂取代，后者具有更温和的反应条件和更高的选择性。尽管如此，鉴于对可持续化学工艺日益增长的需求，继续研究钴复合物在烷氧羰基化反应中的作用是很有必要的。
研究表明，加入氧磷配体可以显著提高钴催化剂的活性。然而，这些系统的操作需要高压 CO（>20 bar）和较高的反应温度（120–140 °C）以确保最佳性能。值得注意的是，生成线性酯类的区域选择性仍然有限（图 1b，路线 1），例如，1-辛烯的区域选择性不到 61%。(26)

近年来，光驱动的有机合成引起了相当大的关注，因为它能够在更温和的条件下实现多种转化，并可能减少能源投入。(28?33) 值得注意的是，早在 1990 年代就报道了光促进和钴催化的烯烃羰基化，即使在 1 bar CO 压力下也表现出高催化效率，尽管使用了高功率汞灯。(34,35) 基于 Alexanian 等人最近在光促进酰胺合成方面的开创性工作，在准备这篇手稿期间发表了重要成果。在他们的工作中，他们报告了光诱导和钴催化的分支/环状烯烃烷氧羰基化的高活性和选择性（图 1b，路线 2）。(36) 他们还展示了一个低环境影响的可扩展方案。这些结果进一步突显了光辅助羰基化策略的潜力。尽管取得了这些进展，在温和条件下实现非活化脂肪族烯烃的高区域选择性仍然是一个重大挑战。虽然 Alexanian 及其同事的开创性工作建立了光驱动的钴催化烷氧羰基化，但他们的系统主要是针对分支或环状烯烃优化的。当应用于像丙烯这样的线性脂肪族原料时，所需线性酯类的区域选择性仍然有限（例如，63%）。相比之下，我们在这里报告了一个通用且实用的系统，使用容易获得的、在实验室稳定的钴(II)盐和亚化学计量的 1,3-二酮添加剂。这种催化方法特别解决了“链行走”控制问题，在仅 2 bar CO 压力和 60 °C 的条件下，实现了广泛的末端和非活化烯烃的前所未有的高选择性（>90%）(图 1c)。这种对区域选择性的控制至关重要，因为异构体混合物的形成会降低合成效率并使下游应用复杂化。

考虑到与 Co2(CO)8 相比成本更低且更容易处理，我们使用 Co(OAc)2 作为钴前体开始了我们的研究，Chow 等人之前也使用过这种方法。(34) 在 2 bar CO 气氛下，选择 0.2 mmol 的 1-辛烯和 2 当量的苯甲醇（0.4 mmol）作为 2 mL 甲苯中的模型底物。在无碱的情况下，经过 390 nm 光照射 20 小时后，底物保持不变，未检测到酯类（表 1，条目 1）。受到最近一篇关于光辅助和钴催化氨基羰基化的文献中提出的机制的启发（在该机制中，认为胺可以促进钴活性物种的形成，(30) 我们添加了等量的叔胺 N-甲基吡咯烷（NMPD），获得了 40% 的产率和 84% 的线性选择性（图 S2）。进一步减少碱的量（20 mol % NMPD）提高了反应活性（47%）和线性选择性（92%）。然而，进一步减少碱的量对效率更有害（图 S2）。

表 1. 钴催化和光驱动的 1-辛烯烷氧羰基化：关键反应参数
a. Co 催化剂（3 mol %）
b. 碱（20 mol %）
c. 溶剂
d. 配体（2 mol %）
e. 产率（%）

使用 0.5 mol % 的 L2 时，分离出的产率用括号表示。
f. 在无光条件下。

在研究了碱浓度的影响后，接下来我们考察了钴前体浓度（图 S3）在恒定碱添加量（20 mol %）下的影响，发现酯类的形成高度依赖于 Co(OAc)2 的浓度。在较低的 Co(OAc)2 浓度（0.5 mol %）下，只获得了 17% 的 3 产率。随着 Co(OAc)2 浓度的逐渐增加，酯类产量提高，当 Co(OAc)2 浓度为 3 mol % 时达到最大产率 62%（表 1，条目 2 和图 S3）。然而，进一步增加 Co 浓度会导致酯类产量下降。接下来，评估了各种钴前体。Co2(CO)8 的产率适中（38%），尽管线性选择性非常好（95%）（表 1，条目 3）。相比之下，Co(acac)2 的酯类产率最高（72%），但线性选择性下降到 76%（表 1，条目 4）。其他钴盐，包括 CoCl2、CoI2 和 CO(BF4)2·4H2O，在所应用的条件下活性较差（表 1，条目 5–7）。此外，还测试了一系列碱（包括有机和无机碱）（表 1 条目 8–17），发现 NMPD 对此转化最有效。进一步的碱筛选显示，NMPD 可能不是高区域选择性的原因，而是提高了羰基化反应的效率。还测试了不同的溶剂（例如 MTBE、THF、Mesitylene、DMF 和乙腈）（表 S1）；然而，没有一种溶剂在酯类产量方面超过甲苯。由于产生酯类产品的溶液颜色在反应后从紫色变为棕色，而在未检测到活性的溶剂中原始的紫色一直保持到反应结束，我们推测在后者系统中 Co2+ 未还原为活性物种。

鉴于 Co(acac)2 的活性最高但选择性较低（图 S4），可以推测结合使用 Co(OAc)2 和 Co(acac)2 可以实现高产率和高选择性。研究发现，调整 Co(OAc)2 和 Co(acac)2 的比例可以提高产率并具有良好的选择性（表 S2）。有趣的是，向 Co(OAc)2 中加入亚化学计量的乙酰乙酮（L1）也对反应结果产生了类似的积极影响，例如，加入 2 mol % 的 L1 产生了 79% 的 3 产率和 81% 的线性选择性（表 1，条目 18）。

测试其他相关配体后发现，带有电子给体基团的 L2 可略微提高活性和选择性（分别约为 80% 和 84%），而带有电子拉电子基团的 L3 基团几乎不影响活性或选择性（表 1，条目 19–20）。还测试了其他含有电子拉电子或给电子基团的 1,3-二酮配体以及亚胺-酮配体，但没有一种在产率上超过配体 L2（表 S3）。最终优化 L2 的用量获得了 75% 的 3 产率和 90% 的优异线性选择性（表 1，条目 21 和图 S5）。进一步的对照实验表明，在没有光照射或钴的情况下没有发生反应（见表 1，条目 22 和 23）。也进行了使用化学计量量苯甲醇的实验，获得了略低的 3 产率（60%，表 1，条目 24）。最后，在不同波长下的实验表明，在 427 nm 下没有形成 3，而在 380 nm 和 390 nm 下分别获得了 38% 和 390% 的产率以及 96% 和 90% 的线性选择性（表 S4）。

确定了最佳条件后，接下来评估了这种转化的底物范围（图 2）。一般来说，所有测试的线性 α-烯烃，包括 1-己烯、1-十一烯、1-十三烯和 1-十四烯，都以良好的产率（70–81%）和优异的线性选择性（90–92%）得到了所需的产品 4–8。特别是丙烯，一种非常重要的工业烯烃，以 81% 的产率和 91% 的线性选择性产生了 4（高于最近报道的类似转化的 63%）。(36) 此外，3,3-二甲基-1-丁烯以 85% 的产率和超过 99% 的线性选择性产生了产品 9。对于二取代的末端烯烃，2,4,4-三甲基-1-戊烯以 93% 的产率和高达 99% 的线性选择性转化为了产品 10。此外，(-)-β-蒎烯，一种天然存在的双环烯烃，成功地以 45% 的产率和 99% 的线性选择性转化为了末端酯类 11。

图 2. 烃烃和醇类用于区域选择性烷氧羰基化的范围。反应条件：烯烃（0.2 mmol，1 当量），醇类（0.4 mmol，2 当量），Co(OAc)2（3 mol %），NMPD（20 mol %），甲苯（2 mL），L2（0.5 mol %），CO（2.0 bar），光（LED 390 nm），反应时间（20 h），反应温度（60 °C）。[a] 未使用配体，丙烯（1 mmol）。[b] 反应时间 40 h。分离出的产率，以十六烷为内标物进行气相色谱（GC）测定。[c] 线性选择性通过气相色谱（GC）确定。

此外，二取代的内部烯烃也顺利转化为相应的末端酯类（12–15），产率良好（50–62%），区域选择性优异。此外，环己烯以 61% 的分离产率产生了 16。值得注意的是，即使在空间受阻的情况下，三取代烯烃也成功地转化为相应的酯类 17–21，产率良好（58–74%），区域选择性优异。应当提到，从 2-甲基-2-戊烯获得了两种末端酯类 21–1 和 21–2（比例为 60/40%），这略微有利于在空间阻碍较小的末端位置进行官能化。

直接使用内部和末端烯烃混合物作为选择性转化的原料对于大宗化学品的工业制造非常重要，因为这些烯烃在大规模过程中（如蒸汽裂解和催化裂解）通常以混合物的形式产生。因此，我们测试了内部和末端烯烃的混合物，并优选获得了具有优异区域选择性的末端酯类（90%，图 3a）。值得注意的是，二异丁烯混合物产生了 94% 的产率和超过 99% 的区域选择性的酯类产物 10（图 3b）。此外，使用10毫摩尔的1-辛烯进行的克级实验以67%的产率（1.66克）和91%的线性选择性获得了产物3，证明了这种开发策略的可行性。图3显示了从(a)末端和内部己烯混合物以及(b)二异丁烯混合物中得到的高度选择性的端酯产物。(c)在60°C和40巴CO压力下使用Pd-Likatphos系统的产率和区域选择性。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片

接下来，我们评估了醇组分的适用范围，使用脂肪族线性烯烃（1-辛烯）和支链烯烃（2,4,4-三甲基-1-戊烯）作为标准偶联伙伴。具体来说，以1-辛烯作为偶联伙伴，几种含有吸电子基团或给电子基团的苄醇衍生物被高效转化为相应的酯22-28，产率良好（54-85%），且线性选择性极佳（87%至93%）。值得注意的是，2-氯苄醇也以69%的产率获得了相应的酯30，其线性选择性为91%，尽管与4-氯苄醇相比空间位阻更大。此外，芳香基取代的苄醇二苯基-4-甲醇以52%的产率获得了酯29，区域选择性为90%。另外，2-苯乙醇和1-萘甲醇分别以47-50%的产率成功地转化为相应的酯31和32，线性区域选择性为90%。对于2,4,4-三甲基-1-戊烯，所有产物都表现出超过99%的线性区域选择性。具体来说，脂肪族醇以良好的产率（33-35%，52-65%）生成了酯产物。含有苯基、氯基、酚氧基和三甲基硅基取代基的乙醇以41-67%的产率生成了相应的酯。最后，1-萘甲醇和硼酸酯化的苄醇分别以44%和45%的产率生成了酯36和37。

除了醇之外，我们还测试了水作为亲核试剂；然而，未检测到相应的酸产物。由于在烷氧基羰基化反应中需要碱来实现高活性，酸的形成可能会中和碱，从而使得系统失活。值得注意的是，与之前报道的类似的光激活钴催化剂在羰基化反应中的结果相比，我们获得的1-辛烯、丙烯和3,3-二甲基-1-丁烯的烷氧基羰基化的区域选择性接近于氨基羰基化的结果（90/10 vs 94/6；90/10 vs 88/12；以及>99/1 vs 96/4）。然而，对于4-辛烯（43/57）和丙烯（63/37）的烷氧基羰基化，我们的区域选择性显著更高，而对于3,3-二甲基-1-丁烯则仅略有提高（96/4）。这些催化系统之间产物区域选择性的显著差异的起源仍然是一个关键问题。Bistoni等人的最新计算研究提供了一个有力的解释，即DMAP在之前的系统中充当亲核催化剂。DMAP可能捕获了来自线性烯烃的酰钴中间体，从而在完全异构化发生之前有效地阻止了这一过程。

我们还将我们的新方法与使用1-辛烯作为底物的先进钯催化烷氧基羰基化方法进行了比较。（38）在Likatphos配体（1,2-双((叔丁基(吡啶-2-基)-膦基)-甲基)苯）存在下，使用相同量的钯负载，并在40巴CO压力下，仅观察到55%的产率及91%的线性选择性（见图3c和关于基于钯的系统的详细反应条件的支持信息）。相比之下，我们的方法在更温和的条件下运行，并避免了贵金属和昂贵配体的使用。

为了阐明反应机理，特别关注光、配体和碱的作用，我们进行了一系列对照实验，并辅以原位FTIR测量和DFT计算。首先研究了光的作用，无论是仅仅预激活钴催化剂还是在整个催化过程中都是不可或缺的。为此，在标准条件下监测了产物3的形成过程（见图S7）。观察到大约2小时的诱导期，随后酯的形成趋于稳定，表明活性物种是在最初的2到3小时内通过苄醇还原Co2+生成的。通过GC-MS检测并使用GC定量得到的苯甲醛量约为8微摩尔，这与Co(II)前体的量（6微摩尔）相当。发生的形式还原反应2Co(OAc)2 + 8CO + 3PhCH2OH ═2HCo(CO)4 + 4HOAc + 3PhCHO，导致 thermodynamically 所倾向的（放热24.31千卡/摩尔）HCo(CO)4作为关键中间体之一的形成。

基于上述结果，进行了三个对照实验（见方案S1）。首先，反应混合物在黑暗中预照射3小时，然后在60°C下加入1-辛烯。20小时后未观察到产物形成。其次，含有1-辛烯的反应混合物预照射3小时，仅生成了0.8%的产物3，并且在黑暗中继续在60°C下反应20小时也没有进一步增加。第三，反应混合物预照射3小时，然后在光照条件下加入1-辛烯。在光照下保持20小时，产物3的产率为56%，线性选性为91%。此外，在恒定外部加热至60°C的条件下进行了光照开关实验（见图S8）。在光照反应的前4小时内，产物3的产率为大约8%，在随后的2小时黑暗条件下仅增加了0.2%。第二次和第三次2小时光照条件下，总产率分别增加到20%和29%，而相应的黑暗间隔期间产率仅增加了0.2%，这表明预催化剂在第一次运行中被激活。

所有这些结果表明，光对于高效生成酯产物是不可或缺的，而在关闭光照后，系统在60°C的恒定温度下几乎不再有产物形成。这种残余活性可以通过高活性物种HCo(CO)3的低稳定性来解释，它在没有1-辛烯的情况下可以在黑暗条件下重新转化为HCo(CO)4（见下文），或者与可用的1-辛烯反应生成有限的产物3。这表明光照射不仅对于通过还原Co2+产生催化活性物种是必需的，而且在整个反应循环中维持活性物种的必要浓度也是必不可少的，这在后续的IR实验中有所讨论。

通过密封的Young NMR管中的1H NMR实验进一步验证了光照射在通过还原Co2+产生催化活性物种中的作用（见图S9）。在427纳米LED光照射下，1-辛烯和苄醇的1H NMR光谱在5小时和23小时后保持不变，没有发生反应。此外，光谱中观察到的明显峰宽化证实了反应后溶液中存在顺磁性的Co2+。然而，当使用390纳米LED光源时，在5小时和23小时后都观察到了产物3的稳定形成。同时，观察到苯甲醛的形成，表明通过Co2+的还原形成了催化活性物种。在之前使用苄醇作为还原剂的Co2+还原测试中也发现了相同的物种（见表S1）。

我们还有兴趣确定质子来源以及导致末端酯产物的异构化（链行走）的发生。为此，我们使用了氘代苄醇-D1（BnOD）与两种烯烃底物：1-辛烯（其双键具有移动性）和3,3-二甲基丁烯（其双键不具有移动性）（见图S10）。不同位置的氘掺入清楚地表明质子来源于醇，并且钴氢化物物种促进了异构化。

随后，利用原位FTIR光谱来阐明催化剂激活的过程。初步研究集中在典型反应条件下Co2(CO)8作为前催化剂的转化上。如图S11所示，在依次加入苄醇、1-辛烯和碱后，反应混合物显示了Co2(CO)8的特征CO伸缩带（2070、2040和1858厘米-1），但桥接CO带的强度降低，表明形成了钴中间体。当用1.3巴CO替代氩气时，观察到显著的变化；立即出现了三个新的带在2065、2054和1898厘米-1，同时桥接CO带消失了。这表明形成了具有降低的CO伸缩频率的单金属复合物。（39,40）

在390纳米光照射下（见图4a），这些单金属复合物的振动带随着反应时间的增加而逐渐减弱，直到20小时，同时出现了三个新的振动带在2020、1934和1898厘米-1，且强度逐渐增加。对所有可能的活性物种和催化中间体的IR光谱进行了DFT计算，并与实验数据进行了比较（见图S12-S17与图4）。1898厘米-1处的吸收带主要归因于[Co(CO)4]?阴离子（41,42）（计算值1886厘米-1），可能还有来自催化中间体[Co(CO)2(COC8H17)(BnO)]?的第一个带（计算值1881厘米-1）的贡献。1934厘米-1处的带可能是[Co(CO)3(COC8H17)(BnO)]?（计算值1917和1960厘米-1）和[Co(CO)2(COC8H17)(BnO)]?（第二个带，计算值1950厘米-1）的共同贡献。2020厘米-1处的吸收带可能来自三种不同的潜在关键物种，包括HCo(CO)4（计算值2036和2057厘米-1）、HCo(CO)3（计算值2031和2038厘米-1）和催化中间体[Co(CO)3(COC8H17)(BnO)]?（计算值2018厘米-1）。由于HCo(CO)4、HCo(CO)3和[Co(CO)3(COC8H17)(BnO)]?是所提出的催化循环中的中间体，我们假设它们与催化活性直接相关。此外，还观察到了具有特征C═O振动带的酯产物，其振动频率约为1740厘米-1（见图4）。

值得注意的是，对于以Co(OAc)2作为前体的反应，观察到了相同的反应中间体（见图4b）。然而，没有观察到与Co(0)二聚体相对应的带，表明Co(0)二聚体不是活性物种的中间体。这些活性物种的浓度在反应过程中增加（见图4b）。同时，产物浓度也有所增加。添加0.5摩尔%的L2并未产生新的带，表明L2不参与活性Co物种的形成（见图4c）。L2的非配位通过计算的放热反应吉布斯自由能[HCo(CO)4 + L2 = HCo(CO)2L2 + 2CO, ΔG = 11.11千卡/摩尔]得到确认。由于L1和L2可以增强酯的生成活性（见表1，条目23-26），而L3不会，我们计算了配体交换反应[Co(OAc)2 + 2L– = CoL2 + 2OAc–]，发现L1和L2的交换是放热的（分别为?31.14和?31.95千卡/摩尔），而L3是吸热的（24.23千卡/摩尔），表明L1和L2容易与复合物形成复杂物。由于Co(acac)2易溶于甲苯而Co(OAc)2不易溶，因此可以合理地得出结论，添加L1和L2可以提高复合物在甲苯中的溶解度，而L3则不会。这与使用L1、L2和L3时观察到的Co(OAc)2的活性结果一致。

记录了潜在中间体的UV–vis吸收光谱，并通过TDDFT计算进行了补充。如图S18所示，在照射前，溶液在300纳米处有吸收峰，在400纳米附近有弱吸收峰。随着反应时间的增加，吸收峰的起始位置逐渐红移，表明形成了钴中间体。进一步的TDDFT计算显示，HCo(CO)4在389.9纳米处有弱吸收，如先前报道的（35,43），而[Co(CO)4]?在369.5和378.7纳米处有更弱的吸收（见图S19和S20）。这解释了实验观察到的吸收谱形。光激发钴四羰基物种可能导致一个CO配体的解离，并形成催化活性物种HCo(CO)3或[Co(CO)3]?，如先前所提出的。（30）由于理论上的HCo(CO)4吸收与实验数据（LED 390纳米）更吻合，因此前者可能比后者对观察到的活性贡献更大。这些结果确实通过使用NaCo(CO)4作为催化剂前体的对照实验得到了验证，在其他条件完全相同的情况下进行实验。经过20小时的反应后，仅获得了16%的产品3产量，而使用Co(OAc)2作为前体时产量为62%（详见支持信息第3.3节的反应条件）。使用NaCo(CO)4作为前体导致较低产量的一个简单解释是，在这些条件下缺乏活性物种形成的初始质子源。相比之下，Co(OAc)2的还原过程（方案1中的方程式）的计算值为放热反应，自由能为24.31 kcal/mol，因此在热力学上更受青睐。基于实验和光谱结果，我们提出催化循环是由HCo(CO)4和/或Co(CO)4–启动的，它们是由Co2+在光、碱和CO气氛下的还原形成的。

有了这些结果，我们提出了一个以HCo(CO)3（IM1）作为活性物种的催化循环，该物种是由HCo(CO)4在光的作用下分解产生的CO形成的（见方案1），这与Bistoni等人提出的过程类似（37）。然后，反应按照公认的连续基本步骤进行，即烯烃配位（IM2）和氢负离子插入（IM3），生成两种不同的烷基复合物，这也是区分区域选择性的步骤，随后是进一步的CO配位（IM4）和插入，形成相应的酰基复合物（IM5）。基于IM5，有两种可能的循环闭合途径：一种是传统的途径，通过醇的氧化加成（TS3′）和随后的还原消除；另一种是通过烷氧基的亲核取代（TS3）。

基于这一机制，我们计算了1-辛烯的催化循环。如图5所示，氢负离子插入（TS1）代表了势能曲线上的最高点，并区分了区域选择性，计算出的能量差为1.17 kcal/mol，给出了84/16的n/iso选择性，接近实验确定的90/10（表1，条目26）。作为对比（表S5），我们计算了丙烯（ΔΔG = 1.13 kcal/mol，n/iso = 83/17）和3,3-二甲基-1-丁烯（ΔΔG = 2.04 kcal/mol，n/iso = 95/5）的区域选择性，发现与实验值非常吻合（图2分别为90/10和>99/1）。对于最后一步，醇的氧化加成（TS3′）需要超过44 kcal/mol的吉布斯自由能障碍，在温和的反应条件下是无法实现的。相反，苯氧基可以结合到IM5上形成中间体IM5-R1，后者可以进一步失去一个CO配体生成IM5-R2（图5）。基于IM5-R1，还原消除（TS3）的吉布斯自由能障碍较低（23.13 kcal/mol），并且是放热反应，生成产物和[Co(CO)3]?（IM6）。实际上，TS3也可以被视为一个直接的亲核取代过程，而不需要苯氧基的配位，正如之前的研究所建议的（37,44）。尽管IM5-R2比IM5-R1更稳定，但通向产物和[Co(CO)2]?（IM8）的替代步骤是吸热反应，自由能为30.91 kcal/mol，因此在热力学上不具备竞争力。

应当注意的是，方案1中提出的阴离子和中性钴物种[Co(CO)4]?/HCo(CO)4和[Co(CO)3]?/HCo(CO)3之间的转化和质子化平衡的能量变化没有在讨论中涉及，因为目前的计算方法无法正确估计涉及正负电荷分离的系统的反应能量。为了展示这种局限性，我们有意考虑了HCo(CO)4和吡啶（Py）在THF溶液中的实验确定反应作为基准[HCo(CO)4 + Py = [Co(CO)4]? + HPy+]（45），其中只观察到了[Co(CO)4]?离子，表明了HCo(CO)4被吡啶脱质子，从而揭示了热力学上的可行性。然而，这个反应被计算为吸热反应（表S6），与在THF溶液中观察到自由[Co(CO)4]?离子的实验结果相反。图5中的吉布斯自由能曲面显示，从HCo(CO)3（IM1）到[Co(CO)3]?（IM6）的最有利反应是放热反应，自由能为36.15 kcal/mol。然而，这个能量差并不完全反映它们之间的转化，还包括了烷氧羰基化的反应能量。实际上，从IM6到IM1的转化应该经过方案1中提出的质子化过程；但由于上述计算方法的问题，我们无法讨论这种能量变化（表S6）。从[Co(CO)4]?（IM7）到HCo(CO)4（CAT）或[Co(CO)3]?（IM6），然后再到HCo(CO)3（IM1）的转化具有更大的能量差，应该由光驱动，如方案1中所提出的。

总的来说，我们的密度泛函理论（DFT）计算（图5）表明，光不仅激活了催化剂，还对维持配位未饱和的HCo(CO)3（IM1）物种的稳态浓度至关重要。这种物种通过连续的氢负离子插入/消除步骤（TS1）促进了快速的“链行走”。关键的是，我们的能量曲线显示，氢负离子插入（TS1）是决定区域选择性的步骤，计算出的能量差（分别为1.17、1.13和2.04 kcal/mol，表S5）有利于1-辛烯、丙烯和3,3-二甲基-1-丁烯的线性路径。这种能量偏好，加上IM1的连续光再生，使得末端和内部烯烃都能高效地转化为单一的末端酯（>90%），这种对异构化-羰基化序列的控制程度在之前的DMAP介导的系统中未曾观察到（表S7，63%），这可以通过DMAP亲核添加剂在完全异构化之前快速拦截酰基钴中间体来解释。

结论：总之，我们开发了一种光促进的钴催化策略，用于高度区域选择性的烯烃烷氧羰基化。本文提出的合成方案使用Co(OAc)2作为催化剂，这种催化剂既简单又易于处理，在光照和温和的反应条件（60°C和2 bar CO）下操作。底物范围证明了该方法对末端和内部脂肪族烯烃的广泛适用性，能够以>90%的区域选择性获得末端酯产物。此外，使用各种醇亲核试剂实现了中等至良好的酯产率。原位FTIR分析和DFT计算显示，光的存在促进了Co(OAc)2的还原，生成了HCo(CO)4和Co(CO)4–物种。这一过程还被观察到促进了HCo(CO)3的后续形成，后者已被确认为烷氧羰基化的活性催化剂。结果表明，使用实验室稳定的钴(II)盐作为催化剂前体，在温和条件下可以实现钴催化的烷氧羰基化中区域选择性的精确控制，解决了之前报道系统中的一个关键限制。