儿童早期人际逆境与持续/反复性疼痛的累积影响：一项基于ABCD研究队列的纵向规范建模研究

《PAIN》：Cumulative impacts of early-life interpersonal adversity and persistent/recurrent pain in children: a longitudinal normative modelling study from the ABCD study cohort

　　**摘要**

经历持续/反复疼痛（PRP）的儿童报告称在生命早期面临更多的逆境（ELA），这通常伴随着更严重的疼痛和更差的心理健康结果。关于PRP和ELA的独立研究表明，大脑形态存在类似的改变，但它们各自及累积的影响仍不甚明了。本研究利用了“青少年大脑认知发展”队列（N = 1671）在基线和2年随访时的结构磁共振成像数据。线性混合模型被用来确定组别（对照组、仅PRP组、仅ELA组以及PRP+ELA组）以及组别与时间交互作用对皮层下体积、皮层厚度和表面积测量指标的主要影响。除了确定各组之间的大脑形态差异外，还应用支持向量机基于大脑测量结果进行组别分类，以评估这些发现的转化相关性。与所有其他组相比，PRP+ELA组的左海马体积和感觉运动表面积显著减少，而左楔前叶和右额极表面积增加。此外，无论时间如何，仅ELA组的伏隔核总体较小，右前额叶较厚，左中央回较薄。使用所有大脑测量指标，支持向量机模型的分类准确率不超过66.8%。我们的发现提供了证据，表明PRP和ELA在儿童发育过程中的累积效应具有独特的大脑特征。识别这些大脑标志物可以为这一人群的干预措施选择提供依据。经历疼痛并暴露于不良生活事件的儿童在情绪和疼痛相关区域显示出加速的大脑成熟，这表明对大脑发育有叠加效应。

### 1. 引言

儿童疼痛影响了全球约20%的儿童和青少年。令人担忧的是，约80%的持续/反复疼痛（PRP）患儿的相关疼痛会持续到成年，且常伴有更严重的疼痛和心理健康问题。这增加了个人、家庭和社会的健康和经济负担。超过70%的PRP患儿还报告在生命早期经历了逆境（ELA），包括家庭暴力和不利的成长环境，而不会经历PRP的儿童这一比例为48%。尽管PRP和ELA的高共患病率以及相关神经解剖学表型的相似性已有独立研究报道，但我们对儿童PRP和ELA对大脑完整性的累积影响的理解仍然有限。儿童时期是大脑发育和成熟迅速变化的阶段。大脑发育本质上是适应性的，并对外部和环境变化作出反应。神经元网络内的特定突触增减以及渐进的细胞过程（髓鞘化）可能受到社会经济地位、营养和不良生活经历等因素的影响。虽然儿童期的神经可塑性具有适应性，但在“不利”条件下可能会对大脑造成永久性改变。患有慢性疼痛疾病（如偏头痛、肠易激综合症）的儿童在疼痛相关网络中的灰质体积较小。这些网络包括默认模式网络（由后扣带回/楔前叶、双侧颞叶-顶叶交界区和海马组成）、感觉运动网络（包括初级和次级体感皮层、丘脑和运动区）、显著性网络（由前岛叶、背侧前扣带回和杏仁核组成）以及中枢执行网络（由背外侧前额叶和后顶叶皮层组成）。

先前的独立研究表明，PRP和ELA会导致类似的大脑改变。与PRP的研究结果类似，暴露于ELA的儿童在显著性网络（如背侧前扣带回）、默认模式网络（如海马）和中枢执行网络（如背外侧前额叶皮层）的灰质体积较小。ELA与PRP之间的关系在儿童中早已确立，ELA暴露增加了患PRP的风险。重要的是，那些暴露于ELA后发展为PRP的儿童表现出更糟糕的结果，包括疼痛强度增加、疼痛相关残疾和情绪困难。然而，关于PRP和ELA对大脑累积影响的研究仍然有限。本研究旨在确定人际经历中的ELA对经历PRP的儿童大脑形态的累积影响。与未暴露于ELA或未经历PRP的儿童相比，经历PRP并暴露于ELA的儿童在疼痛相关网络中的应激敏感节点（如岛叶、海马、背外侧前额叶皮层）的形态变化更为明显。使用支持向量机模型对大脑形态的变化进行分类，以评估这些发现的转化相关性。同时研究PRP和ELA有助于区分它们对大脑的潜在混淆/交互作用，从而为敏感发育期的针对性预防和治疗策略提供信息。

### 2. 方法与材料

#### 2.1. 研究队列

本研究是对“青少年大脑认知发展”（ABCD）研究的二次分析，该研究是一项基于美国的持续纵向项目，从22个站点收集了约11,880名9至10岁儿童在基线时的神经影像数据（每半年一次）和其他行为和认知数据（每年一次）。本研究获得了美国国家心理健康研究所（NIMH）的许可/批准（DAR ID：18826）。数据来自2018年至2023年收集的NIMH Data Archive ABCD第5.1版。排除以下参与者：(1) 在基线和2年随访时都没有影像数据；(2) 缺少计算ELA、PRP和协变量（年龄、性别、种族身份、青春期状态、心理健康诊断）所需的完整变量或不符合分组定义；(3) 有神经系统疾病（如脑肿瘤、脑动脉瘤、脑出血、脑瘫、中风、硬膜下血肿）和/或脑损伤，以减少研究前或研究期间发生的不同脑病理的偏见。在有兄弟姐妹的情况下，根据参与者ID顺序，保留第一个入组的儿童。分析中使用了基线和2年随访时的影像和协变量数据，而PRP和ELA相关数据仅用于确定资格和分组。

#### 2.2. 人口统计信息

儿童的出生性别、年龄和种族身份由父母报告。区域剥夺指数（ADI）根据收入、教育、就业和住房质量等指标来衡量青少年的社会经济地位。ADI是基于美国社区调查数据得出的综合指数。父母/看护者报告了包括抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、创伤后应激障碍和焦虑障碍在内的终生心理健康诊断。心理健康状况的存在与否用二元变量（No/Yes）编码。每年进行一次青春期发展量表评估来衡量青春期状态。该量表包含每个性别的5项身体发育指标，总和用于计算5个等级的序数分数（1=青春期前，2=早期青春期，3=中期青春期，4=晚期青春期，5=青春期后）以指示青春期状态。

#### 2.3. 持续/反复疼痛

每年（基线、1年和2年随访）使用家长报告的儿童行为清单（CBCL）躯体子量表来测量青少年的疼痛频率。父母/看护者被要求对过去6个月内青少年的3项疼痛投诉进行评分：一般疼痛或头痛、胃痛（3点量表：0=不属实；1=有些/有时属实；2=非常属实/经常属实）。CBCL疼痛项的结构有效性已得到多项针对不同疼痛障碍儿童的研究支持。与ABCD队列中关于PRP的研究一致，PRP的存在定义为连续3次访问中至少有一项疼痛项目的评分为有些/有时属实或非常属实/经常属实（年度疼痛频率得分≥1）。报告疼痛但不符合PRP定义的儿童（即连续3次访问中疼痛持续时间少于3次）被排除在进一步分析之外。

#### 2.4. 早期生活逆境的人际经历

使用一系列家长和儿童报告的问卷每年（基线、1年和2年随访）测量早期生活逆境的人际经历：《儿童情感障碍和精神分裂症诊断与统计手册》（KSADS）创伤后应激障碍模块、儿童父母行为量表（CRPBI）和父母监测调查。根据之前的ABCD研究，衍生出了5个领域的人际逆境暴露指标（详见参考文献1和57）：身体虐待、性虐待、情感虐待以及身体和情感忽视。身体虐待、性虐待和情感虐待分别使用KSADS-PTSD模块中的2个二元（Yes/No）项进行评估。情感忽视使用CRPBI中的一个项目在3点量表上评估（1=“不像他/她”，2=“有点像他/她”，3=“很像他/她”），而身体忽视使用父母监测调查中的2个项目在5点量表上评估（1=从未；2=几乎从未；3=有时；4=经常；5=总是或几乎总是）。忽视项采用正面表述，并转化为二元变量，分数1表示暴露于相应的逆境领域，分数大于1表示未暴露。然后将对每个时间点所有5个领域的二元分数求和，得出儿童经历的人际逆境领域数量。在任何时间点报告至少一个领域的暴露的儿童被归类为暴露于ELA（各时间点的ELA暴露详情见补充表S2）。报告没有持续疼痛经历（对所有疼痛相关问题回答“不属实”）且没有ELA暴露的儿童被分配到对照组；报告有持续疼痛但没有ELA暴露的儿童被分配到仅PRP组；报告有ELA暴露但没有持续疼痛经历的儿童被分配到仅ELA组；同时报告PRP和ELA的儿童被分配到PRP+ELA组。

#### 2.5. MRI采集与处理

ABCD成像协议适用于3种3T MRI扫描系统（西门子Prisma和Prisma Fit、通用电气MR 750以及飞利浦Achieva dStream和Ingenia），并使用多通道线圈进行多带echo平面成像采集。三维T1加权结构扫描根据标准化处理流程进行（详细信息见参考文献24）。三维T1加权结构扫描结果使用FreeSurfer（基线时版本5.3，2年随访时版本7.1）进行预处理。根据发布说明，FreeSurfer版本变化导致的差异通常很小，且无系统性偏差。

#### 2.6. 大脑成像指标的协调

使用R语言中的“combat.enigma”包中的修改版经验贝叶斯方法“ComBat”（v1.1.1）来协调不同扫描站点的大脑指标，以减少站点相关性差异，提高多站点结构成像数据的统计功效。使用代表对照组与其他组（仅PRP组、仅ELA组、PRP+ELA组）的汇总组变量进行协调，以确保所有站点的病例和对照组的代表性。此外，年龄、性别、种族身份、ADI、青春期状态和心理健康诊断被用作协变量，以保留它们在焦点分析中的变异。

#### 2.7. 大脑结构测量的标准化建模

获取了这些时间点有数据参与者的基线（8-11岁）和2年随访（11-13岁）的结构性T1加权数据。提取了所有感兴趣区域（ROI）的皮层表面积和厚度指数（Desikan-Killiany图谱）以及皮层下体积（自动分割，aseg）。使用CentileBrain生成了基线和2年随访时每个测量的性别特定标准化模型，CentileBrain是一个由Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis（ENIGMA）生命周期工作组开发的神经成像测量标准化建模框架（代码和模型可在https://centilebrain.org获取）。作者利用来自欧洲、澳大利亚、美国、南非和东亚的87个数据集的区域形态测量数据开发了该框架，这些数据集包含37,407名健康个体（53%为女性；年龄在3至90岁之间）。研究确定多元分数多项式回归为最佳算法，其协变量包括站点标准化、颅内体积（在皮下体积模型中）、平均皮质厚度（在皮质厚度模型中）和平均表面积（在皮质表面积模型中）。为了降低计算负担，在将数据输入CentileBrain模型之前，先使用提供的模板对数据进行了标准化处理。为每位参与者生成了所有区域测量的个体偏差z分数（即与标准化样本的偏差值）。

2.8 统计分析
使用线性混合模型分析纵向结构成像数据。将组别（对照组、仅接受PRP治疗、仅接受ELA治疗、PRP + ELA治疗）和时间（基线、2年随访）作为固定效应进行建模，而受试者作为随机效应。为了控制潜在的混淆因素，协变量包括性别、ADI（年龄 deprivation index）、是否存在心理健康诊断以及青春期状态。由于不同组别中某些类别样本数量较少或缺失，因此并未将种族身份作为协变量纳入分析；为了评估结果的稳健性，仅对最大的类别（即“白人”）进行了敏感性分析（详见补充表格S5-S7，https://links.lww.com/PAIN/C493）。除了假设的ROI（例如岛叶、海马体、背外侧前额叶皮层）外，还使用R语言中的“nlme”包中的“lme”函数对整个大脑的所有ROI进行了分析。焦点分析包括组别的主要效应和发展轨迹的斜率（组别与时间的交互效应）。应用Benjamini–Hochberg方法进行了假发现率（FDR）校正，以考虑每个分析项中研究的ROI数量（皮质厚度和皮质表面积模型中有68个ROI；皮下体积模型中有14个ROI）。在每个时间点，每个皮下ROI的体积都根据总颅内体积进行了调整（ROI/TIV × 100）。当组别与时间的交互作用与ROI测量结果无显著关联时，模型的交互项被省略以确定主要效应。统计显著性阈值设定为经过FDR校正后的p值（pFDR）< 0.05。

2.9 多变量分类
使用支持向量机（配备径向基函数RBF核，“e1071”包）并在R中进行10折交叉验证（70%训练数据；30%测试数据），以基线和/或2年随访时的所有区域测量的标准化z分数和观测值作为输入数据，对组别状态（对照组、仅接受PRP治疗、仅接受ELA治疗和PRP + ELA治疗）进行分类，以评估特定神经特征的稳健性和转化相关性。选择支持向量机是因为它们能有效处理高维神经成像数据，并且之前已被用于标准化神经成像数据集中的组别分类。选择RBF核是为了使模型能够捕捉数据中的潜在线性和非线性关系。鉴于特征与样本的比例适中，RBF核的典型缺点（如过拟合、计算负担）在此场景中不太成问题。应用了上采样来纠正数据中的类别不平衡。

3. 结果
3.1 参与者特征
表1总结了基线时参与者的 demographic 特征。在总样本（N = 1671人）中，957人（57.3%；38%为女性）被分配到对照组，590人（35.3%；45%为女性）被分配到仅接受PRP治疗组，75人（4.5%；24%为女性）被分配到仅接受ELA治疗组，49人（2.9%；37%为女性）被分配到PRP + ELA治疗组。各组在年龄、性别、ADI、心理健康诊断、种族身份和青春期状态方面存在显著差异；所有显著比较的效果方向总结在表1中（详情请参见补充表格S8，https://links.lww.com/PAIN/C493）。表1 - 基线时的 demographic 信息。向左或向右滚动可查看完整表格。
特征
对照组（n = 957）
仅接受PRP治疗（n = 590）
仅接受ELA治疗（n = 75）
PRP + ELA治疗（n = 49）
性别（男/女）
df
P
年龄（SD）
9.52 (0.51)
9.51 (0.50)
9.31 (0.46)
9.53 (0.50)
4.28
3
0.005
HC > ELA** PRP > ELA**
性别（男/女）
15.96
3
0.001
男性，N (%)
592 (62)
324 (55)
57 (76)
31 (63)
HC > PRP* PRP < ELA**
女性，N (%)
365 (38)
266 (45)
18 (24)
18 (37)
HC < PRP* PRP > ELA**
ADI（百分位数）
35.0
39.4
48.7
45.7
10.86
3
<0.001
HC < PRP** HC < ELA*** HC < PRP + ELA* PRP < ELA*
心理健康诊断，N (%）
87.65
6
<0.001
无过去/现在的诊断
497 (52%)
190 (32%)
39 (52%)
13 (27%)
HC > PRP*** HC > PRP + ELA** PRP < ELA** PRP > ELA*
一个或多个过去的/现在的诊断
301 (31%)
303 (51%)
23 (31%)
33 (67%)
HC < PRP*** HC < PRP + ELA*** PRP > ELA** ELA < PRP + ELA***
不愿意回答
159 (17%)
97 (16%)
13 (17%)
3 (6%)
种族身份
53.42
21
<0.001
白人
699 (73%)
422 (72%)
47 (63%)
25 (51%)
HC > PRP + ELA** PRP > PRP + ELA**
黑人
88 (9%)
56 (9%)
13 (17%)
7 (14%)
——
美洲原住民
7 (0.7%)
6 (0.1%)
1 (0.1%)
0 (0%)
——
阿拉斯加人
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
——
太平洋岛民
1
1
0 (0%)
0 (0%)
——
亚洲人
27 (3%)
3 (0.5%)
2 (3%)
0 (0%)
HC > PRP*
多种族
89 (9%)
73 (12%)
9 (12%)
17 (35%)
HC < PRP + ELA*** PRP < PRP + ELA*** ELA < PRP + ELA*
其他
38 (4%)
25 (4%)
3 (4%)
0 (0%)
——
拒绝回答
8 (0.8%)
4 (0.7%)
0 (0%)
0 (0%)
——
青春期状态
1.98 (0.79)
2.12 (0.83)
2.26 (0.88)
2.33 (0.87)
10.17
<0.001
HC < PRP*** HC < ELA** HC < PRP + ELA**

***P < 0.001，**P < 0.01，*P < 0.05。?1 表示最不利的情况。?1 = 发育前期，2 = 发育早期，3 = 发育中期，4 = 发育晚期，5 = 发育后期。ADI，面积剥夺指数；ELA，早年逆境；HC，对照组；M/F，男性数量/女性数量；PRP + ELA，PRP + ELA治疗；PRP，持续/复发性疼痛；SD = 标准差。

3.2 皮下体积
皮下体积分析的完整结果总结在补充表格S9中，https://links.lww.com/PAIN/C493。在左侧和右侧伏隔核中发现组间差异显著的偏差z分数（图1A）。与对照组相比，仅接受ELA治疗的组在左侧（Cohen's d = ?0.60）和右侧（Cohen's d = ?0.82）伏隔核的偏差z分数较低。除了组别的主要效应外，组别与时间的交互作用与左侧海马体的偏差z分数显著相关（图1B）。特别是，PRP + ELA组随时间的偏差z分数发生了显著负变化。图1：不同组别和时间段内重要区域的皮下体积偏差z分数。(A) 对照组（红色）、仅接受PRP治疗组（绿色）、仅接受ELA治疗组（青绿色）和PRP + ELA治疗组（紫色）的伏隔核体积平均偏差z分数（调整后考虑了总颅内体积）。(B) 左侧面板：基线和2年随访时对照组（红色）、仅接受PRP治疗组（绿色）、仅接受ELA治疗组（青绿色）和PRP + ELA治疗组（紫色）的左侧海马体体积组别偏差z分数；右侧面板：随时间变化的偏差z分数。*pFDR < 0.05；虚线代表标准化轨迹。ELA，早年逆境；PRP，持续/复发性疼痛。

3.3 皮质厚度
皮质厚度分析的完整结果总结在补充表格S10中，https://links.lww.com/PAIN/C493。在左侧后中央回和右侧上额叶、前中额叶、前额叶极和三角叶回中发现组间差异显著的偏差z分数（图2）。与对照组和仅接受PRP治疗的组相比，仅接受ELA治疗的组在右侧上额叶（与对照组相比Cohen's d = 0.75；与仅接受PRP治疗的组相比Cohen's d = 0.87）、前中额叶（与对照组相比Cohen's d = 0.56；与仅接受PRP治疗的组相比Cohen's d = 0.65）的偏差z分数较高，在左侧后中央回的偏差z分数较低（与对照组相比Cohen's d = ?0.98；与仅接受PRP治疗的组相比Cohen's d = ?1.00）。与对照组相比，仅接受ELA治疗的组在右侧前额叶极（Cohen's d = 0.75）和三角叶回（Cohen's d = 0.62）的偏差z分数较高。图2：不同组别的重要区域皮质厚度偏差z分数。对照组（红色）、仅接受PRP治疗组（绿色）、仅接受ELA治疗组（青绿色）和PRP + ELA治疗组（紫色）的皮质厚度偏差z分数。**pFDR < 0.01，*pFDR < 0.05；虚线代表标准化轨迹。ELA，早年逆境；PRP，持续/复发性疼痛。

3.4 皮质表面积
表面积分析的完整结果总结在补充表格S11中，https://links.lww.com/PAIN/C493。各组之间的皮质表面积测量值差异无统计学意义。然而，组别与时间的交互作用与左侧楔前叶和前中央回以及右侧前额叶极和后中央回的偏差z分数显著相关（图3）。对于左侧楔前叶，PRP + ELA组随时间的偏差z分数与对照组和仅接受PRP治疗的组相比发生了显著负变化。与对照组和仅接受PRP治疗的组相比，PRP + ELA组在右侧后中央回的偏差z分数随时间发生了显著负变化，而在左侧楔前叶则发生了正变化。最后，对于右侧前额叶极，PRP + ELA组仅在与仅接受PRP治疗的组相比时显示出偏差z分数随时间的正变化。图3：不同组别基线和2年随访时重要区域的皮质表面积偏差z分数。左侧面板：基线和2年随访时对照组（红色）、仅接受PRP治疗组（绿色）、仅接受ELA治疗组（青绿色）和PRP + ELA治疗组（紫色）的表面积组别偏差z分数；右侧面板：随时间变化的偏差z分数。***pFDR < 0.001，**pFDR < 0.01，*pFDR < 0.05；虚线代表标准化轨迹。ELA，早年逆境；PRP，持续/复发性疼痛。

3.5 使用标准化z分数和观察到的区域结构测量结果进行组别状态分类
基线、2年随访时的标准化z分数和观察到的形态测量结果均无法估计组别状态。图4显示了支持向量分类模型对每个类别对的准确性（曲线下面积[AUC]）。所有类别对的准确性大致处于随机水平（范围 = 47.1-66.8%）。值得注意的是，使用标准化z分数作为输入时，PRP + ELA组（即对照组 vs PRP + ELA [AUC = 61.9-66.8%]、仅接受PRP治疗 vs PRP + ELA [AUC = 58.2-63.0%]、仅接受ELA vs PRP + ELA [AUC = 58.1-64.1%]）的准确性始终优于其他类别对（范围 = 47.1-55.3%）。图4：使用支持向量分类估计组别状态。AUC表示曲线下面积。A-C 使用基线和2年随访时的标准化z分数的接收者操作特征（ROC）曲线。D-F 使用基线和随访时的观察到的区域结构测量结果的ROC曲线。

4. 讨论
本研究提供了证据，表明PRP和ELA在儿童发育过程中的累积效应导致大脑特征独特的变化。PRP + ELA组在基线、2年随访时前中央回、后中央回、楔前叶、前额叶极和海马体体积的偏差z分数随时间发生变化，这可能表明对疼痛和情绪处理至关重要的区域成熟加速。独立于时间因素，仅接受ELA治疗的组在前额叶区域的厚度上显示出显著较高的偏差z分数，在后中央回体积和伏隔核体积上显示出较低的偏差z分数，这与对照组和仅接受PRP治疗的组相比。研究结果表明，ELA相关的感觉运动和情绪处理区域的脆弱性可能不仅限于特定的发育窗口。最后，支持向量机基于组别偏差z分数的组别状态分类准确性最高仅为66.8%，表明仅依赖基于大脑的标记的模型的转化相关性可能有限。与我们的假设部分一致的是，PRP + ELA 组随着时间的推移，在前中央沟、后中央沟、楔前叶、额极回和海马体显示出更明显的大脑变化。前中央沟和后中央沟是感觉运动网络的核心节点，分别处理运动和体感信息。楔前叶、额极和海马体对记忆和情绪调节至关重要，属于默认模式网络的节点。这些发现与之前的研究结果部分一致，那些研究显示长期疼痛并接受 ELA 治疗的儿童的广泛感觉运动网络和默认模式网络的灰质体积较小。然而，这些研究在研究 PRP 时没有控制 ELA 的影响，反之亦然，这表明在这些研究中观察到的“独立效应”可能是混杂的。正常的大脑发育轨迹表明，大脑皮层表面积和皮下体积通常在儿童时期增加，并在大约 11 到 12 岁达到峰值，其中初级感觉区域最早达到峰值，而额颞区域最晚达到峰值。本研究观察到的灰质随时间的变化可能反映了与未经历 PRP 和/或 ELA 的同龄儿童相比，与疼痛和情绪处理相关的区域成熟加速。持续或反复的疼痛以及早年的逆境都是令人不快的感官和情绪体验。长期暴露于 ELA 可能会使威胁检测系统敏感化，从而引发涉及战斗或逃跑反应的边缘系统、运动系统和疼痛调节回路的异常活动。慢性疼痛的特点是中枢敏化，表现为中枢神经系统的过度敏感和疼痛反应增强。因此，PRP 和 ELA 的叠加效应可能会加剧它们对大脑发育的影响，表现为成熟加速。重要的是，仅考虑 PRP 或 ELA 时，这些区域随时间的变化与对照组相比没有显著差异。这表明，在控制了两者的情况下，暴露于 ELA 或单独经历 PRP 并未影响这些区域的成熟，至少在这个发育时间窗口内是这样。组别与时间交互作用与皮层厚度之间没有关联可能反映了皮层厚度在发育过程中的微小变化，与表面积不同，皮层厚度在大约 2 岁时达到峰值，并且随时间保持稳定。这些累积变化可能是更好地理解暴露于 ELA 后疼痛慢性化的关键，并为使用针对创伤和/或网络的治疗方法（如基于创伤的认知行为疗法和眼动脱敏和再处理）提供依据。在敏感期，神经可塑性增强，早期干预有可能“逆转”或至少最小化与 PRP 和 ELA 累积效应相关的大脑变化。

与我们的假设相反，PRP + ELA 组在所有大脑指标上与对照组、仅 PRP 组或仅 ELA 组相比没有显著的整体差异。然而，仅 ELA 组在纹状体、额叶和感觉运动方面的变化与对照组和仅 PRP 组不同。这些结果与之前的 ABCD 研究部分一致，那些研究没有考虑 PRP，报告称 ELA 会导致边缘系统/纹状体体积减小（双侧海马体、杏仁核和壳核），以及额叶、扣带回和感觉运动回变薄。这一发现表明，当不受 PRP 干扰时，ELA 暴露可能会影响这些区域的发育，增加后来出现与其完整性和更广泛神经回路相关的身体和心理问题的风险。重要的是，ELA 相关的改变可能不限于特定的发育窗口，并且随时间保持稳定，表明 ELA 可能会在大脑中引起持久的脆弱性，至少在本研究的 2 年时间跨度内如此。这突显了预防策略的重要性，例如体育锻炼和正念训练，这些策略可以激活额叶和体感区域，提高暴露于 ELA 的儿童的自我调节能力、认知功能和压力应对能力。这种解释仍然具有推测性，需要在未来的 ABCD 研究或随访至成年早期的研究中进行验证。只有一项使用 ABCD 队列的研究报告了 PRP 儿童在体感和运动皮层中的异常功能变化；然而，与本研究类似，也没有报告 9 到 10 岁时与 PRP 相关的结构变化。没有观察到与 PRP 相关的差异可能是由于 ABCD 样本由普通人群组成，而不是临床诊断的参与者。未来需要涉及临床定义人群的研究来更好地了解儿童中潜在的 PRP 相关变化。最后，PRP + ELA 组与本研究中的其他组没有显著差异。我们推测这可能是由于该组的样本量较小（即 1671 名儿童中的 49 名），这可能阻碍了较小效应的发现。未来需要更大样本量的研究来揭示这个年龄段儿童脑形态的潜在组间差异。本研究有几个局限性。首先，由于报告特定类型 ELA 暴露的儿童数量较少（见补充表 S12，https://links.lww.com/PAIN/C493），因此没有探讨 ELA 的不同类型（即身体虐待、性虐待、情感虐待以及身体和情感忽视）之间的差异。这一点很重要，因为情感忽视与大脑看起来更年轻有关，而身体创伤则与大脑看起来更年长有关。其次，本研究的另一个重要限制是使用二元响应来估计 ELA 暴露情况。这种方法只能提供关于这些事件暴露的信息，但不能推断其严重程度或发生的具体时间。该方法也没有考虑 ELA 暴露的累积效应，并假设无论发生次数和持续时间如何，这些经历都会对大脑产生类似的影响。由于创伤暴露的发育时间对儿童的症状结果和大脑有不同影响，本研究可能错过了特定类型 ELA 在特定发育窗口期间发生的重要变化。第三，本研究主要关注 ELA 的人际体验。社会环境背景是 ELA 更广泛定义中的另一个重要组成部分，但在操作化过程中没有被纳入。尽管使用 ADI 指数捕捉到了社会经济剥夺情况并进行了考虑，但研究结果无法完全反映 ELA 在人际和社会环境领域的复杂性。未来的研究应收集包括人际和社会经济方面的更全面的 ELA 测量数据，以更好地了解各种形式 ELA 的影响。第四，由于几个种族/民族类别的代表不足，分析中未考虑种族身份。未来需要更大、更多样化的样本的研究来探讨种族身份及其与 PRP 和 ELA 在儿童大脑测量中的潜在交互作用。最后，本研究仅限于 ABCD 研究第 5.1 版发布的信息。完整的 MRI 数据仅在基线和 2 年随访时可获得。虽然大脑在儿童时期经历快速发育，但在两年期间的脑变化可能不那么明显。这也可能解释了尽管发现了显著交互作用，但组别分类未能成功的原因。使用未来发布的涵盖更长时间跨度的数据进行研究可以更好地探讨 ELA 和 PRP 对儿童大脑的累积效应。本研究表明，与对照组、仅 PRP 组或仅 ELA 组相比，接受 PRP 和 ELA 治疗的儿童在前中央沟、后中央沟、楔前叶、额极回和海马体方面随着时间的推移显示出更明显的变化。总体而言，这些儿童与其他组之间没有发现组间差异。然而，在仅 ELA 组中，与对照组和仅 PRP 组相比，额叶区域、后中央沟和伏隔核存在差异。这些发现表明，除了个体特定效应外，PRP 和 ELA 可能对发育中的大脑有叠加效应，尤其是在额叶和感觉运动区域。了解 PRP 和 ELA 在特定发育窗口期间的累积效应有助于制定更好的治疗和预防策略来改善这一人群的结果。

声明：所有作者均无生物医学财务利益或潜在的利益冲突。