基于大环二芳基碘鎓盐的共价键导向旋圈化合物合成

《Organic Letters》：Covalent-Bond-Directed Synthesis of Rotaxanes from Macrocyclic Diaryliodonium Salts

　　高分辨率图像
下载Microsoft PowerPoint幻灯片

我们通过将一个大体积的酚盐与一个大环碘鎓盐反应，合成了[2]轮烷。该碘鎓盐作为共价键连接的前体。连接的断裂和轴组分的形成同时进行，从而以较高的产率获得了轮烷。这种方法的多功能性通过[3]轮烷的合成以及从药物中合成[2]轮烷得到了证明。

轮烷是一种互锁化合物，其中带有大体积取代基的轴组分穿入一个大环组分中。由于这些组分之间没有共价键连接，轮烷可以采取多种构象，表现出典型的动态行为。由于这些独特的性质，轮烷被认为是有前景的结构模块，可用于分子机器和分子开关。在 reported 的轮烷合成方法中，使用共价键对组分进行预组织（共价键导向合成）是一种有吸引力的方法（图1）。在这种方法中，一个反应基团通过共价键暂时连接到大环上。在将用于稳定轮烷的封端基团连接到反应基团后，临时共价键被断裂，从而形成轮烷。尽管Schill在1969年使用了这种方法来合成轮烷（参考文献3），并且基于这一概念的轮烷合成也由多个研究小组报道（参考文献4-6），但这种方法在轮烷合成中的使用并不常见。

图1. [2]轮烷的共价键导向合成

与共价键导向合成相关的一种有前景的方法涉及共价键连接前体的同时成键和断裂（图2）。Hiratani等人首次使用BINOL衍生物作为前体，报告了基于这种方法的一个实例（参考文献7）。Hirose等人将这种方法应用于从冠醚衍生物合成轮烷（参考文献8）。虽然上述研究扩展了轮烷的化学性质，但相关实例仍然有限，且主要利用了酯的氨解反应作为关键反应。

图2. 通过同时成键/断裂连接前体进行[2]轮烷的共价键导向合成

我们设想，可以将大环二芳基碘鎓盐作为共价键导向合成轮烷的新起始材料（图3）。碘鎓盐是一种强亲电子试剂，能够与多种亲核试剂发生反应。碘鎓盐与亲核试剂反应生成的T形中间体（λ3-碘烷）具有有利于形成互锁结构的结构特性（参考文献9）。通过调整芳基的结构，还可以实现二芳基碘鎓盐中一个芳基的选择性反应。例如，2,4,6-三甲氧基苯基已被报道为一种有用的假配体，它不会与亲核试剂发生反应（参考文献9d,10）。大环碘鎓盐与亲核试剂的反应会优先在大环的腔内进行，从而高效合成轮烷。在这里，我们报道了从大环二芳基碘鎓盐中合成轮烷的前所未有的共价键导向方法。我们设计并合成了大环碘鎓盐1，其中包含一个大环2,6-二烷氧基苯基作为假配体。为了防止碘鎓部分与芳香部分可能发生的反应，在大环中引入了氟原子和羰基。使用2,2-双(4-羧基苯基)六氟丙烷作为起始材料，有助于合成具有所需稳定“扩展”构象的大环。碘鎓盐1可以通过过氧乙酸氧化相应的环状碘芳烃来轻松制备，然后在BF3·OEt存在下加入硼酸得到（参考文献10）。

接下来，我们研究了1与酚2的反应（表1）。当在甲苯中室温下搅拌1、2（1.0当量）和t-BuOK（1.0当量）15分钟后，以45%的产率获得了[2]轮烷3，同时还获得了非互锁的耦合产物4（34%产率，条目1）。当使用DMF作为溶剂时，3的产率没有显著提高（条目2）。当在甲苯中使用NaHMDS作为碱时，3的产率提高到59%（条目3）。将溶剂更换为DMF后，产率进一步提高至65%（条目4），但同时产生了大量副产物4（31%）。在甲苯中使用t-BuOLi作为碱时，3的产率为55%（条目5）。当溶剂换成DMF时，3的产率最高，达到了78%（条目6）。轮烷的高产率生成强烈表明该反应是通过T形中间体进行的，而不是某些反应中提出的芳烃中间体。

表1. [2]轮烷的合成
| 序号 | 基团 | 溶剂 | 3的产率（%） | 4的产率（%） |
|------|------|--------|------------|------------|
| 1 | t-BuOK/THF | 甲苯 | 45 | 34 |
| 2 | DMF | 甲苯 | 47 | 93 |
| 3 | NaHMDS | 甲苯 | 59 | 28 |
| 4 | t-BuOLi/THF | 甲苯 | 55 | 37 |
| 5 | DMF | 甲苯 | 78 | 10 |

比较了大环5、[2]轮烷3和轴组分4的NMR谱（图1）。所有属于大环上质子的信号（Ha–f）在轮烷3中的化学位移均向高场方向移动（0.07–0.49 ppm）。同样，在轮烷中，属于轴组分中的质子Hg–i和Hk的信号也出现了高场位移（0.54–0.72 ppm）。值得注意的例外是属于Hj的信号，其化学位移差异很小（在3中为4.29 ppm，在4中为4.31 ppm）。这一结果可以用轮烷中的空间排斥作用来解释；由于Hj附近存在大体积基团，环组分无法接近Hj。

图1. [2]轮烷及相关化合物的部分1H NMR谱（500 MHz，室温，CDCl3）

这种方法的多功能性通过[3]轮烷的简洁合成得到了证明（图4）。二硼酸6在BF3·OEt2存在下与大环碘苯二醋酸酯衍生物7反应，生成双碘鎓盐8（参考文献13）。在DMF中，8与2（2.0当量）在t-BuOLi（2.0当量）存在下反应，以30%的产率获得了[3]轮烷9（参考文献4）。

这种合成策略的另一个应用是从药物中一步合成[2]轮烷（图5）。Ezetimibe是一种临床使用的降胆固醇药物（参考文献14）。在DMF中，碘鎓盐1与ezetimibe在t-BuOLi存在下在室温下反应，以75%的产率获得了相应的[2]轮烷11，同时生成了16%的非互锁化合物12。酚基团与1发生了反应，而其他官能团保持惰性，显示出该反应的高选择性。

总之，我们报道了一种新的、高效且简单的轮烷合成方法。该方法的有用性通过实现[3]轮烷的合成以及从药物中一步合成[2]轮烷得到了证明。此处描述的化学方法有助于开发多种互锁结构。