从适当取代的邻羟基甲苯胺中超快形成芳酰醌甲醚涉及更高能量的激发态

《Journal of the American Chemical Society》：Ultrafast Formation of Aza-Quinone Methides from Suitably Substituted o-Hydroxymethylanilines Involves Higher Excited States

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阿扎-醌甲酮（aza-QMs）是合成阿扎杂环化合物的重要中间体，但目前适用于其生成的温和方法仍然很少。在此，我们结合实验和理论研究来指导高效光反应中阿扎-QM 前体的合理设计。从 2-氨基苯甲醇（1）中光化学去除 H2O 可作为有前景的起点。我们发现，从 1 生成阿扎-QM 是一个相对缓慢的多步骤过程，涉及第一单重激发态（S1）的异裂解、接触离子对的形成、弛豫到基态（S0）以及最终的去质子化。在新设计的 N-Boc-O-Ac-氨基苯甲醇（5）中，Boc 基团增加了 NH 的酸性并促成了一个反应性构象，而将 OH 替换为乙酰基引入了一个低能量的 nπ* 态。苯基 C–O 键的伸展稳定了这一状态，促进了 OAc 的消除，从而实现了一条高效的途径。从 5 生成阿扎-QM 是一个超快速且无中间体的过程，通过从 5（S1）到 S0 的圆锥交叉实现。值得注意的是，在 5 中，可能在 1 中，苯基 C–O 键的断裂最终发生在各自的解离 nσ* 态。我们希望这些机制见解能够帮助在多步骤有机合成和生物应用中合理设计阿扎-QM 前体，在这些应用中精确控制反应中间体对于避免与生物分子底物的不希望的相互作用至关重要。

**引言**
醌甲酮（QMs）是酚类物质化学和光化学中常见的反应中间体，（1,2）在过去十年中因在有机合成中的各种应用而重新受到关注。（3?5）虽然它们的阿扎类似物——阿扎-醌甲酮（aza-QM）目前尚未得到充分开发，但它们是制备阿扎杂环化合物的优异合成子。（6?8）例如，它们已被用于 [4 + 2] 环加成反应以构建二氢喹啉，（9,10）与腙的 [4 + 3] 环加成反应，（11）用于制备吲哚，（12）或三芳基甲烷和螺吲哚。（13）然而，由于缺乏在室温下温和条件下制备它们的新方法，它们的化学应用尚未蓬勃发展。（14）通常情况下，在基态生成阿扎-QM 需要破坏芳香性，这需要苛刻的条件。（6?13）在过去十年中，光化学合成，（15）特别是光催化（16?18）一直是合成有机化学家的研究重点，因为许多复杂的分子结构都是通过光化学作为关键步骤来实现的。（19,20）在这方面，开发用于制备阿扎-QM 的光化学方法是重要的，这些阿扎-QM 可以进一步用于有机合成或生物学研究。与热化学方法相比，光化学方法要温和得多，因为它们仅依赖光子（无需试剂），并且可以在常温下进行，同时具有空间和时间控制能力。然而，迄今为止只有少数几种用于生成阿扎-QM 的光化学策略被报道。最常用的方法是 Kutetaladze 等人开发的方法，该方法基于从胺到苯环邻位羰基的激发态分子内质子转移（ESIPT）。（21）该反应已被用于复杂杂环系统的合成。（22?26）另一种较少研究的策略是 o-羟基甲苯胺（图 1 中的 1）的光脱水。（27）几年前研究了阿扎-QM·1（方案 1）及其质子化形式的反应性、稳定性和水中的酸性（28），但此后该课题未得到进一步探索。一个可能的原因是阿扎-QM·1 与苯胺前体作为亲核试剂时容易生成寡聚产物。然而，需要新的反应来从简单的前体生成复杂的结构，因为这大大扩展了化学空间，（29）特别是在药物化学领域尤为重要。（30,31）在这里，我们展示了从 1 生成阿扎-QM 是可以系统改进的。

**图 1**
图 1. 经过光消除转化为阿扎-QMs 的苯胺衍生物 1–5 和 5a′

**方案 1**
方案 1. 在 CH3OH 溶液中，1–5 的光甲醇解反应及其在照射后形成甲醇解产物 OCH3·1–OCH3·4 的量子产率（ΦR）

**数据说明**
照射在 CH3OH 溶液中，波长为 254 nm，使用 KI/KIO3 作为光强度计（Φ254 = 0.74）。（47,48）通过 HPLC 分析了照射溶液的组成。
（数据来源：参考文献（27））

**化学取代作用**
化学取代是调节光反应性的标准策略。（32?34）取代效果可以大致分为惯性效应、空间效应或电子效应。惯性效应源于取代基的质量，它可能减缓核运动（如扭转运动）（35）或肽键的锥形化（36）。空间效应允许控制分子构象，大体积基团限制系统处于更活跃或更不活跃的几何构型。因此，NEER 效应（激发态转子未达到平衡）是光化学中一个众所周知的影响反应性的效应。（37,38）电子效应源于引入给电子或取电子的基团，可以改变相关势能面（PESs）的形状，如在腺嘌呤和 9-甲基腺嘌呤中所示（39），以及在较小的有机系统中，如丙二醛、乙酰丙酮或六氟乙酰丙酮中（40?43）。然而，这些策略单独使用都不足以控制 1 的光化学反应。
在这里，我们在 1 中引入了化学取代基，通过引入新的电子态来改变反应的固有机制。这使得能够通过从苯胺衍生物 5 中消除小分子（AcOH）来高效生成阿扎-QM（图 1）。具体而言，Ac 基团引入了一个位于 –OAc 部分的低能量 nπ* 态。尽管这个状态位于最初激发的 ππ* 态之上，但小的几何形变可以使 nπ* 低于 ππ* 态，从而提供了一条超快速生成阿扎-QM 的额外途径。除了研究母体分子 1 和衍生物 5 外，我们还研究了其他氮和氧取代如何影响光消除反应的效率。氮原子被取代为吸电子的乙酰基（Ac，在 2 和 3 中）或叔丁氧基羰基（Boc，在 4 和 5 中）以增加 NH 的酸性并影响分子构象，同时将醇 OH 替换为 Ac 基团以提高离去基团的性能（在 3 和 5 中）。
通过在 CH3OH 中进行制备性照射来研究光化学反应性，其中甲醇解产物的生成表明光化学反应是通过阿扎-QM 中间体进行的。为了更深入地了解激发态中的过程并检测阿扎-QMs 和其他中间体，进行了稳态和时间分辨荧光光谱以及瞬态吸收光谱（TAS）研究。基于 TAS 测量和计算提出了阿扎-QM 生成的光化学反应机制，这些机制与实验结果一致。我们证明了高效的超快速光消除确实发生，尽管机制有所不同。苯胺 1 产生碳正离子，随后去质子化为阿扎-QM；而对于 5，则直接在基态通过容易到达的圆锥交叉（CI）形成阿扎-QM 中间体。（44?46）然而，除了这一总体情况外，理解通往阿扎-QM 的所有中间体的机制细节对于它们的实际应用非常重要，特别是在生物系统中。

**结果**
2–5 的制备基于一种简单的合成方法，将 Ac 或 Boc 基团引入商业上可获得的母体分子 1（见支持信息中的方案 S1–S6）。
通过照射 CH3OH 溶液来探讨 1–5 的光化学反应性，其中甲醇解产物（OCH3·1–OCH3·4）的形成间接表明通过阿扎-QM 中间体（aza-QM·1–aza-QM·4，方案 1）发生了消除反应。（27）正如 Yang 和 Wan 所报告的，1 的光甲醇解反应并不干净。（27）除了预期的产物 OCH3·1 外，还形成了许多其他产物（见支持信息中的图 S1），这是因为胺对阿扎-QM 结构的亲核攻击。（27）相反，2 的光解主要产生了 OCH3·2（63%），但需要照射 46 小时（见支持信息中的表 S3）。此外，3 和 4 的光解产生了预期的 OCH3·2（43%）和 OCH3·4（11%），并且长时间照射时还形成了一些副产物（见支持信息中的方案 S9 和 S10），这是由于 N-Ac、N-Boc 或 O-Ac 基团的竞争性裂解反应。相比之下，5 的光甲醇解非常干净且高效。在 CH3OH–H2O（3:1 v/v，4h，300 nm）中照射 5，得到了完全转化，并生成了两种溶剂解产物 OCH3·4 和 4，其产率分别为 39% 和 20%。
使用 KI/KIO3 作为光强度计（Φ254 = 0.74）测量了光甲醇解反应的量子产率（ΦR）。（47,48）1（0.40）和 5（0.49）的 ΦR 值相似，而 2–4 的 ΦR 值明显较低（见方案 1）。不过需要注意的是，5 的甲醇解反应是干净的，而 1 的反应则不是。
还将在 CH3CN 中照射 5，并添加了乙基乙烯醚（EVE），这是一种已知的 QMs 减敏剂，在 Diels–Alder 环加成反应中与 QMs 发生反应。（3,49?51）照射产生了四氢喹啉环加合物 6，产率为 51%（见方案 2）。6 的分离强烈表明在 5 中的酸光消除过程中形成了阿扎-QM 中间体。

**光物理性质**
在 CH3CN 溶液中研究了 1–5 的光物理性质（所有数据见图 S6–S15 和表 S4 与 S5）。1 的吸收光谱特征为两个低能量吸收带，分别位于约 290 nm 和约 240 nm（见支持信息中的图 S6 和表 S4），根据计算，这些吸收带对应于 ππ* 转移（见下文）。与 1 相比，2–5 的吸收光谱（见图 S7–S10）中最低能量的吸收带向长波方向移动（约 10 nm），振动态低，并且以肩峰形式出现，而约 240 nm 的主吸收带几乎没有变化。因此，由于引入了吸电子的 Ac 或 Boc 基团，2–5 的 S1 态能量升高，根据计算可以将其归因于 ππ* 转移（见下文）。需要注意的是，Ac 和 Boc 基团影响了低激发态（S2–S4）的性质和能量排序，因为它们在 2–5 的羰基上引入了 nπ* 和 ππ* 态。
在 CH3CN 中测量了荧光光谱，并使用 N-乙酰色胺酰胺在水中的荧光量子产率作为参考（Φf = 0.12）。（52）1 和 4 在 CH3CN 中的荧光光谱最大值分别为 332 nm 和 303 nm。相比之下，2、3 和 5 的光谱显示出典型的双峰荧光，主峰位于 305–325 nm，以及在约 450–490 nm 处的较弱次峰。后者的发射可能来自最初处于较高激发态的分子，在弛豫过程中下降到较低的 ππ* 态（见下文）。此外，1 的 Φf 显著高于 2–5（特别是 2、3 和 5，它们也显示双峰荧光），其中荧光强度接近检测限（Φf < 0.01，见支持信息中的表 S4）。因此，N- 和/或 O-取代基团的引入通过增加非辐射失活途径的可行性影响了分子的发光性质，并且对于 2、3 和 5，还通过产生另一种弱发光物种来影响它们。
在 CH3CN 中测量了 1–5 的荧光衰减时间相关单光子计数（见支持信息中的图 S11–S15 和表 S5）。衰减不能用单一指数函数拟合；使用了两个或三个指数的总和。1 的衰减可以用两个指数拟合，其中包含一个非常快的衰减组分（约 150 ps），该组分在所用设备上无法精确估计，而主要衰减组分为 2.6 ns。这种双峰荧光可能来源于 1 的两种 H-键连接构象（见下文）。类似地，在衍生物 4 中，双峰荧光可能归因于两种不同的发射构象。另一方面，对于分子2、3和5，在320纳米处检测到的荧光可以拟合为三个具有非常短（约100-150皮秒）主要衰减组分的指数之和。这种快速衰减与高效的非辐射失活（因此φf较低）有关，可能还与发射较高波长光谱的物种的种群有关。使用MP2/cc-pVDZ优化得到的1-5的最稳定构象的几何结构和相对能量，以及它们的ADC(2)/cc-pVZD垂直激发能和贡献于两个最低激发电子态的主要自然跃迁轨道（NTOs）对，在支持信息中的图S16-S28和表S6-S18中给出了。所有相关结构的笛卡尔坐标在支持信息的第7节中给出。我们在这里重点关注化合物1和5，因为它们在研究的系列中经历了更有效的H2O或AcOH消除反应（方案1）。与化合物2-4的比较在讨论部分提出。在电子基态下，1的最低能量构象1a具有O···H–NH氢键（参见图S16了解原子的几何排列和编号），而O–H···NH2构象1b在气相（CH3CN）中的能量高出0.45（0.42）千卡/摩尔（表S6）。我们注意到，只有从构象1a开始，通过氨基向羟基捐赠质子，才能实现H2O的同步消除来生成 aza-QM（d(N–H···O) ≈ 2.11 ?）。然而，H2O的消除不一定通过同步机制进行（见下文），正如先前的文献中所报道的。（28）在5的最稳定构象5a中，酰胺基团的氢键与Ac基团的羰基氧原子形成（见图S26和表S16）。酰胺基团的氢原子与提到的氧原子之间的距离为1.97 ?，比1a中的距离短0.14 ?，这意味着AcOH的同步消除可能性更大。构象5b中相应的N–H···O距离增加到2.09 ?，从而降低了AcOH同步消除的可能性。1a的垂直激发能列在表S7中。两个最低激发的单态分别位于4.78 eV（S1）和5.83 eV（S2）。在CH3CN中，这些态分别变为4.79 eV（S1）和5.78 eV，与实验值非常吻合。这两个跃迁源自苯环上的两个ππ*激发的线性组合。图S17显示了对应于这些跃迁的主要NTOs。除了苯环上的激发外，对S1或S2的激发还会引起氮和氧原子的电荷重分布。因此，这些态可以被视为OH脱落的前体（见下文），因为这些态中的核运动可能会延长C–O键，并有可能与在Franck Condon（FC）几何结构中能量非常高的解离nσ*态发生交叉。（53,54）5a在气相中的两个最低激发态分别位于4.85（4.86）eV和5.60（5.59）eV（表S16）。在FC几何结构中，第三个电子态仅比第二个单态高0.28 eV。通过对主要NTOs的分析（见图S27），可以看出S1和S2可以描述为ππ*态，而S3态具有nπ*特性，其激发位于Ac基团上。C–O键的伸展（见下文）稳定了S3(nπ*)态，后者随后变为S1(nπ*)态。在5b中，nπ*态位于5.79 eV，比两个ππ*态高0.89和0.20 eV。这解释了稳态光谱中出现的双重荧光，这是由于S1 PES上同时存在ππ*和nπ*最小值所致。为了阐明光诱导的C–O键断裂机制并帮助进行TAS分配（见下文），使用最少切换算法（见支持信息中的计算方法和第5节）对化合物1和5进行了气相表面跳跃非绝热动力学模拟（NAD）。（55）这些气相模拟旨在揭示合理的光化学反应路径，并不旨在与在纯溶剂或混合溶剂中进行的实验进行直接定量比较。所提出的机制通过在水中的分子动力学模拟和在隐式溶剂中的反应路径计算得到了验证和进一步完善。NAD模拟针对1的最稳定构象1a和模型化合物5a′进行，其中5的叔丁基被甲基取代（见图1）。由于叔丁基在270-282纳米的激发范围内不具有光化学活性，因此用甲基取代对其光动力学影响可以忽略不计（比较表S18中的垂直激发能和图S27和S28中最低激发态的特性），同时加速了计算。SH轨迹从1a和5a′的S1态开始，在三个激发态（S1–S3）和基态（S0）的流形中传播1皮秒。在模拟结束时，10%的1a轨迹（8/80）和28%的5a′轨迹（20/78）达到了基态，表明5a′的松弛和光化学反应更快（见图S30）。对于1a，达到基态的轨迹数量太少，无法得出关于主要失活机制的结论。图S31和S32分析了两个示例性SH轨迹，显示了通过S1/S0 CI消除H2O和在S1态中C–O键断裂形成接触离子对（CIP）的过程。如前所述，大多数轨迹仍被困在S1态，这与其高荧光量子产率1一致。图1：顶部显示了5a′的三个最低单态激发态（橙色、紫色、蓝色）和基态（黑色）的势能随时间的演变。红点表示给定时间时占据的当前态。插图显示了在10、70和74飞秒时描述活跃电子态的主要NTO对。中间部分显示了C11–O14键随时间的演变。底部显示了S1态的振荡器强度。最初占据的S1(ππ*)态与S1(nσ*)态之间的CI发生在大约75飞秒时。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片5a′的松弛更快（见图S30）。通过将其种群衰减拟合到单指数函数，确定了5a′的激发态寿命约为3100飞秒。主要的松弛机制是苯环C–O键的断裂（见图1）。然而，分析显示5a′通过两种不同的机制发生碎裂。第一种机制与在1中发现的机制类似，如图1所示。顶部面板显示了三个最低单态激发态和基态的势能演变。活跃态，即在动力学过程中占据的态，由红点表示。轨迹在绝热S1态中演变，并在95飞秒时通过C11–O14键断裂达到S1/S0 CI（中间面板）。这伴随着N15–H16···O14距离从动力学开始时的2.29 ?减小到S1/S0 CI时的1.88 ?。在我们的模拟中，离开的片段是•OAc而不是AcOH。H转移可能发生在CI区域或在达到基态之后；然而，由于ADC(2)是一种单参考方法，系统在S1/S0 CI附近或之后的演变无法可靠追踪。在插图中，我们显示了当前态的主要NTO对。直到75飞秒，轨迹仍保持ππ*态，之后它与nσ*态发生CI并切换到该态。一旦处于nσ*态，在20飞秒内就达到了S1/S0 CI。该态特性的变化也从图1底部面板中显示的S1态振荡器强度的急剧变化中可以看出。图2显示了5a′的较慢轨迹，在大约750飞秒时通过C11–O14键断裂达到S1/S0 CI（顶部）。与前一种情况的主要区别在于在大约20飞秒时振荡器强度的迅速丧失（底部），这是由于从最初激发的ππ*态到nπ*态（FC几何结构中的S3，见表S17和S18）的非绝热跃迁，激发位于OAc基团（中间插图）。这种S1态特性的变化伴随着基态势能增加了约3 eV（黑色曲线）。然而，系统没有在S1(nπ*)态下达到与S0的CI，因为C11–O14键没有充分伸展。在大约740飞秒时，与nσ*态发生了CI（见图S33）。这导致了C11–O14键的突然伸展和与基态的CI。图2：顶部显示了5a′的三个最低单态激发态（橙色、紫色、蓝色）和基态（黑色）的势能随时间的演变。红点表示给定时间时占据的当前态。中间部分显示了C11–O14键的随时间演变。底部显示了S1态的振荡器强度。最初占据的ππ*态与暗nσ*态之间的CI发生在大约20飞秒时。在740飞秒时达到了与nσ*态的CI。插图和图S33显示了t = 0、150和740飞秒时S1态的主要NTO对。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片从1和5形成aza-QM的反应路径可以通过静态框架更好地理解NAD模拟提出的反应机制。在气相中，NAD模拟表明1a和5a′都经历了苯环C–O键的均裂，尽管效率不同。这一过程涉及显著的几何重排，根据模拟，可能通过多个电子态进行。然而，这些结果需要仔细考虑，因为溶剂效应可以显著改变反应，通过修改相关的PESs。此外，实验是在CH3CN中进行的，但不能排除存在微量水。由于水可以与1a和5a形成分子间氢键并直接影响它们的光化学反应，因此在显式水中进行了分子动力学模拟。结果（支持信息中的图S29）显示这两种化合物经历了不同的溶剂环境。对于1a，氨基氮和水的氢键（N16···O ≈ 2.8 ?）以及羟基氧和水的氢键（O14···O ≈ 2.7 ?）形成，这促使在反应路径计算中包含一个显式氢键的水分子，该分子桥接了氨基和羟基。相比之下，5a通过分子内氢键稳定，这大大阻止了与水的持久分子间氢键的形成。图3和S34展示了使用COSMO模型在CH3CN中优化的1a·H2O和1a的C–O键断裂的反应路径。为了与在气相中优化的反应路径进行比较，请参见支持信息中的图S35–S37。乍一看，从各自的FC几何结构（深蓝线）出发，通过ππ*态的最小值，并涉及相对于FC结构的约0.4 eV的势垒达到S2(nσ*)/S1(ππ*) CI，然后是S1(nσ*)/S0 CI（1a为4.43 eV，1a·H2O为3.96 eV）的反应路径在质量上是相似的。它们表明，即使考虑到基态零点能的贡献（约0.2 eV），也只有微不足道的1a或1a·H2O部分能够克服这一势垒。然而，两个系统在S2(nσ*)/S1(ππ*) CI之后的反应路径主要有显著差异。在两种系统中，ππ*和nσ*态之间的非绝热种群转移可能是无效的，但在1a·H2O中，ππ*态的扩展平台表明可能在实验条件下形成自由基对——可能是CIP。这意味着可以通过TAS检测到CIP-1和碳正离子中间体（cat-1）的特征。总体而言，根据目前的计算结果，1中的C–O键快速分解的可能性不大。图3显示了CH3CN中C–O键断裂的势能曲线1a·H2O。反应路径分为三个阶段：从FC几何结构（从左到右的计算点1）到S1(ππ*)最低点（从左到右的点5），然后到ππ*/nσ*最低能量CI（点11），最后到S1(nσ*)/S0 CI（点22）。图中展示了三种局部激发的ππ*态（蓝色）和两种分解性的nσ*态（红色），以及基态（橙色）。每个几何结构的垂直激发能量都是使用ADC(2)/cc-pVDZ方法计算的。插图显示了最低ππ*态和分解性nσ*态的主要NTO对，以及S1/S0 CI处的分子几何结构。与1a的对比见图S34，气相反应路径见支持信息中的图S35–S37。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片。

基于NAD模拟，为5a中的C11–O14键分解构建了两个反应路径（见图4）。图4a中显示的路径与1a和1a·H2O的路径有相似之处，因为它涉及一个障碍（5a中的0.37 eV），该障碍通向S2(nσ*)/S1(ππ*) CI。然而，1a和5a之间的关键区别在于这个交叉点之后ππ*态的形状。在5a中，ππ*表面在S2(nσ*)/S1(ππ*) CI之后急剧上升。这增加了非绝热跃迁到分解性nσ*态的概率，并有望促进5a的更快和更有效的断裂。图4显示了CH3CN中C–O键断裂的势能曲线。反应路径包括：（a）从FC几何结构（点1）到ππ*/nσ* CI（点9），然后到S1/S0 CI；（b）从FC几何结构（点1）到nπ*最低点（点7），然后通过S2(nσ*)/S1(nπ*) CI到达S1/S0 CI。图中展示了两种ππ*态（蓝色）、两种nπ*态（绿色）和两种分解性nσ*态（红色），以及基态（橙色）。每个几何结构的垂直激发能量都是使用ADC(2)/cc-pVDZ方法在隐式溶剂中计算的。插图展示了关键电子跃迁的主要NTO对，以及FC、ππ*/nπ* CI和S1/S0 CI处的几何结构，突出了激发定位的色素。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片。

图4b中显示的反应路径首先是从初始占据的ππ*态（表示为π1π1*，深蓝色）到nπ*态（表示为n1π3*，FC几何结构中的S3，绿色）的低障碍跃迁。到达n1π3*态的最低点后，C11–O14键的轻微伸长导致分解性n1σ*态的峰状CI的形成。相对于FC几何结构，n1π3*/n1σ* CI的障碍为0.43 eV，略高于第一种路径。然而，这个狭窄的障碍和峰状的CI地形表明，从n1π3*到n1σ*态的非绝热跃迁更可能发生，从而导致更有效的断裂。

根据图3和图4中显示的反应路径，这些路径连接了选定的最小值和CI点，自然会质疑所提出机制的稳健性。然而，支持信息中的图S39–S41中呈现的优化反应路径表明，这些反应不需要通过最低能量CI点。相反，它们通过扩展的避免交叉区域进行，在这些区域中，两个电子态之间的能量差高达约1 eV，它们强烈相互作用并逐渐交换电子特性。这种扩展的ππ*/nσ*避免交叉区域使得该机制比图3和图4单独显示的更为稳健。

飞秒和纳秒时间分辨的光谱（TA）测量使用了TAS来探测氮杂QM和其他反应中间体的形成。激光闪光光解（LFP）测量在Ar或O2净化过的溶液中进行，预期O2会淬灭三重态和自由基（但不淬灭氮杂QM）。此外，测量还在CH3CN和CH3CN–PBS（4:1 v/v）中进行，其中加入质子溶剂可能会影响可能参与H2O或AcOH消除的质子转移路径。在水溶液中，还在不同的pH值（存在50 mM磷酸盐或PBS缓冲液）下测量了光谱和衰减动力学。据报道，1中的氮杂QM是通过两步过程形成的，首先消除OH–，然后是从碳正离子中去质子化氮杂QM（报道的氮杂QM的pKa为10.6）。为了对瞬态进行分类，将实验数据与模拟光谱进行了比较。对于1和5，ADC(2)/cc-pVDZ电子吸收光谱（见图S44和S45）与实验的UV–vis光谱吻合良好，偏差分别为25 nm和3 nm。根据1和5的实验和计算结果之间的比较（支持信息中的表S7、S17、S18以及图S44和S45），大多数飞秒瞬态吸收（fs-TA）实验使用的是266 nm的泵浦光源，该光源将分子激发到S1态。此外，一些测量使用的是245 nm和300 nm的激发光源。

使用266 nm的激光照射，1在CH3CN中被激发到S1态的FC几何结构（见图S46），显示出在约370 nm和550–700 nm的吸收。之后，它非常迅速地转变为IM1，典型信号在440 nm和550 nm。在CH3CN–PBS溶液中的fs-TA（见图5a–d）与纯CH3CN中的几乎相同，而在质子溶剂中，从FC S1到IM1的转变更快。在非质子溶剂中，IM1的特征信号在77 ps内观察到，而在质子溶剂中则在677 fs内观察到。CH3CN–PBS溶液中IM1的峰位与CH3CN中的相同，但强度不同（见图5a–d和S46）。根据NAD模拟（见图S32）计算的反应能量曲线（见图3）和计算的TA光谱（见支持信息中的图S48和S53），IM1被归类为由OH–在激发态下的异裂形成的单重激发态CIP（表示为CIP-1 (S1)）。随后，CIP-1 (S1)转变为在407 nm附近吸收的新物种IM2，以及吸收在360 nm和505 nm的其他物种IM3和IM3。据推测，CIP-1 (S1)通过NH2基团的轻微扭转变分为CIP-1 (S0)。我们的计算（见图S49）预测CIP-1 (S0)在350到400 nm之间吸收。因此，我们将407 nm处检测到的IM2归类为CIP-1 (S0)。在基态下，CIP-1 (S0)分解生成cat-1 (S0)，其计算吸收在440 nm附近（见图S50）。这个物种随后在较长的时间尺度上脱质子化，形成在360 nm吸收的氮杂QM·1 (S0)（见图S51），这与毫秒时间尺度上检测到的物种相对应。值得注意的是，1还具有纳秒级的荧光寿命（见表S5）。在S1(ππ*)最低点计算的1a的TA光谱显示在360 nm和505 nm有两个强烈的跃迁（见图S52）。因此，应该考虑纳秒时间尺度上TA光谱中来自多种物种的贡献。因此，纳秒时间尺度上通过fs-TA检测到的最持久的瞬态被归类为在407 nm吸收的CIP-1 (S0)、在360 nm吸收的氮杂QM·1 (S0)以及在360 nm和505 nm吸收的放松态1a (S1)（有关所有计算出的中间体光谱与实验光谱的对比，请参见支持信息中的图S47–S54）。在CH3CN–PBS溶液中的fs-TA数据也进行了全局拟合。然而，由于太多物种的光谱特征重叠，无法获得可靠的模型来拟合数据（见支持信息中的图S55和S56）。

图5显示了CH3CN–PBS（4:1, v/v, pH = 7.4）中1的（a–d）fs-TA光谱（λex = 266 nm）。图（e）显示了在O2净化过的CH3CN–H2O（4:1, pH = 7.0, 50 mM磷酸钠缓冲液）中1的TA光谱（λex = 266 nm, A266 = 0.30, c = 5.48 × 10–4 M）。图（f）显示了没有NaSCN（0.11 M）存在和存在NaSCN时1在390 nm处的TA衰减。

图3中计算的1的光消除（photoelimination）的PES表明存在能量障碍（见上文）。因此，不同波长的激发可能会产生不同的CIP-1 (S1)形成和随后的瞬态的观测速率常数。因此，我们对CH3CN–PBS溶液中的1在不同激发波长245 nm和300 nm下进行了fs-TA测量（见支持信息中的图S57和S58）。光谱在定性上相似。然而，在245 nm激发下没有观察到对应于1的FC几何结构的信号，表明它迅速形成了CIP-1 (S1)。相反，在300 nm激发下，1的FC到CIP-1 (S1)的转化较慢（在500–600 fs内）。然而，在不同激发波长下，CIP-1 (S0)和其他瞬态的形成动力学没有显著差异。

在Ar净化过的CH3CN中的1的纳秒时间分辨TA光谱（见支持信息中的图S60）中，检测到两个在300–450 nm吸收的瞬态，其衰减寿命分别为τ ≈ 1.4 ± 0.2 μs和τ ≈ 19 ± 1 ms，并且不会被O2淬灭，排除了它们属于分子的三重态激发态或自由基的可能性。在λ > 400 nm处吸收的短寿命瞬态暂时被归类为溶剂化的cat-1 (S0)，而在360 nm处吸收的长寿命瞬态暂时被归类为氮杂QM·1。尝试使用EVE淬灭瞬态未能成功，由于瞬态吸收的强度非常低，无法进行其他淬灭研究以验证这种归类。请注意，我们没有观察到一种物种向另一种物种的转化，其衰减与另一种物种的上升动力学相匹配，如Sung等人所报道的。（28）在pH 4的水溶液中，检测到两个瞬态（见支持信息中的图S62），它们在Ar和O2净化过的溶液中都有，其衰减寿命分别为τ ≈ 4.8 ± 0.3 μs和τ > 100 μs，且强度较弱，无法进一步研究。相反，在pH 7时，TA信号更强。在Ar和O2净化过的溶液中都检测到两个瞬态（见支持信息中的图5e和S64）；短寿命瞬态的最大吸收在约400 nm处，衰减寿命为τ ≈ 71 ± 1 μs；长寿命瞬态的最大吸收在360 nm处，衰减寿命为τ ≈ 300 ± 30 μs。O2的净化没有影响瞬态的强度或衰减动力学，表明没有涉及三重态激发态或自由基。为了对pH 7下检测到的瞬态进行归类，使用了NaN3和NaSCN作为淬灭剂（见支持信息中的图S65–S69），这些淬灭剂可以淬灭诸如阳离子、氮杂QM等物种。（28,49,49,50）这两种淬灭剂都淬灭了衰减较快的组分（速率常数见表1），将其归类为cat-1 (S0）。（56）较长寿命的衰减组分也被NaN3、NaSCN和EVE淬灭（见支持信息中的图S65–S69），但我们无法精确估计可靠的速率常数。因此，我们将寿命约为τ ≈ 71 ± 1 μs的瞬态归类为碳正离子cat-1 (S0)或质子化的氮杂QM，而寿命约为τ ≈ 300 ± 30 μs的瞬态归类为氮杂QM·1 (S0）。瞬态分子淬灭的速率常数（kq）通过ns-TA方法确定：

| 条件 | quencher | kq/M–1 | s–1 |
|--------------|----------|--------|------------|
| 1CH3CN–H2O (4:1), pH 7 | NaN3 | (1.3 ± 0.1) × 10^8 | |
| 1CH3CN–H2O (4:1), pH 7 | NaSCN | (1.0 ± 0.2) × 10^5 | |
| 5CH3CNEVE | 3 | 33 ± 15 | |
| 5CH3CN | ethanolamine | (5.8 ± 0.2) × 10^4 | |
| 5CH3CN–H2O (4:1), pH 7 | NaN3 | (3.48 ± 0.06) × 10^5 | |
| 5CH3CN–H2O (4:1), pH 7 | NaSCN | (1.00 ± 0.03) × 10^5 | |

在CH3CN–PBS溶液中的5的fs-TA光谱（图6）与纯CH3CN中的光谱（图S70）相同。在266 nm处激发时，会在346 nm和460 nm处出现信号（图6a），这些信号被归因于5（S1）。该信号在727 fs后停止上升，这与模型化合物5a′的非绝热模拟结果一致。随后，在400 nm处出现一个信号（图6b），根据计算光谱（支持信息中的图S72和S74），这个信号被归因于aza-QM·4（S0）。aza-QM·4（S0）的形成可能发生在1.57 ps之前，但由于5（S1）的强吸收，初始信号被掩盖了。对5的fs-TA数据进行全局拟合后，只发现了两种物种（相关的衰减光谱见支持信息中的图S75）。较短的时间常数被归因于5（S1）的寿命，而长寿命物种被归因于aza-QM·4（S0）。因此，激发后首先生成5的S1态，随后通过CI作用同步消除乙酸，生成aza-QM·4（S0），因为没有观察到其他中间体。

图6
(a,b) 在CH3CN–PBS (4:1, v/v) 中的5的fs-TA光谱（λex = 266 nm）。
(c) 在O2冲洗的CH3CN–H2O (4:1, pH = 7.0, 50 mM磷酸钠缓冲液) 中的5的TA光谱（λex = 266 nm, A266 = 0.30, c = 4.00 × 10–4 M）。插图：在CH3CN和CH3CN–H2O (4:1, pH 7) 中的O2冲洗溶液的5在390 nm处的衰减（c = 4.00 × 10–4 M）。
(d) 在CH3CN溶液中，有无EVE（c = 4.00 × 10–4 M）时，5在400 nm处的TA衰减。

在CH3CN–PBS (4:1, v/v) 中的5的fs-TA光谱也在245 nm和300 nm处进行了测量（支持信息中的图S76和S77）。从质量上看，这些光谱与266 nm激发时的光谱相似。然而，动力学过程不同。在245 nm和266 nm激发时，归因于aza-QM·4（S0）的400 nm信号出现得较早（约1 ps）。但在300 nm激发时，信号有所不同。在fs-TA的早期阶段，346 nm、425 nm和460 nm同时出现信号。根据计算（支持信息中的图S73），425 nm的信号被归因于放松的5（S1）n,π*态。随后，346 nm的信号比425 nm的信号衰减得更快，aza-QM·4（S0）的生成首次在18.8 ps时观察到。因此，fs-TA测量结果与计算结果一致。在较长波长激发下，aza-QM·4（S0）的生成效率较低。

与1的ns-TA光谱相比，5的ns-TA仅检测到一个瞬态物种，该物种在激光脉冲内形成，吸收峰位于约400 nm（支持信息中的图6c和S79–S88）。该瞬态在CH3CN溶液中的寿命约为τ ≈ 0.5 ± 0.2 s，并且不受O2的影响（图S80和S83）。在水溶液中的衰减动力学较慢，寿命约为τ ≈ 0.21 ± 0.02 s（支持信息中的图S84），也不受O2的影响。基于对O2的不敏感性、光谱中吸收峰的位置以及与计算光谱的比较（支持信息中的图S72和S74），该瞬态被归因于aza-QM·4（S0）。为了验证这些归属，使用NaN3、NaSCN和乙醇胺以及EVE进行了淬灭研究。所有速率常数的值（表1）都与aza-QM·4的归属一致。特别是，EVE的淬灭实验（图6d）无疑证明了这一归属。尽管也可能形成其他可能的亲电物种（如碳正离子），但它们与亲核试剂的反应速度更快，且Diels–Alder反应不可能发生。因此，对于5的fs-TA和ns-TA实验明确生成了aza-QM·4，它是从5（S1）高效生成的。

讨论

基于实验和计算结果，可以提出一种从母体分子1中消除H2O以及从衍生物5中消除AcOH的机制。1中的H2O消除形成aza-QM·1（S0）的总体机制如图3所示。在1（S1）的初始状态下，它会发生苯环上的C–O键断裂。为了实现这一点，可能需要过渡到一个nσ*态——其中σ*轨道位于要断裂的键上，这可以通过连接FC区域和S1/S0 CI的计算PES看出。这一结果在生成QM或aza-QM的反应中值得注意。此外，NAD模拟和溶液中的反应路径扫描表明，由于从1（S1）FC到nσ* CI的路径上有较宽的能量障碍，OH·自由基和H2O的消除效率较低。因此，1的特征是Φf值较高，这也是由于存在两种构象（1a和1b），其中只有1a具有反应性，而1b不具反应性。

图3

溶液中的C–O键断裂很可能是异裂的，这一点通过fs-TA实验得到证实。实验与理论之间的差异可能反映了当前方法论的局限性，因为目前的计算方法无法可靠地描述气相或隐式溶剂模型中的异裂键解离。目前只有基于片段的量子化学方法能够区分均裂和异裂途径，并且主要应用于气相中的基态反应。尽管存在这些局限性，我们对1a·H2O的计算（在隐式CH3CN中进行，并包括一个明确连接NH2和OH基团的氢键水分子）总体上与fs-TA实验结果一致。与气相研究相比，我们发现溶剂化显著改变了S2(nσ*)/S1(ππ*) CI附近的PES拓扑，使得激发态OH–消除和CIP-1（S1）的形成更加有利，这与fs-TA观察结果一致，后者检测到了第一个中间体（IM1）的形成。随后，CIP-1（S0）通过一个容易到达的CI生成。之后，CIP-1（S0）通过解离形成自由溶剂化的碳正离子cat-1（S0），这在纳秒和微秒时间尺度上通过TAS观察到。N–H键的断裂形成aza-QM·1（S0）需要相对较长的时间（71 μs），这是由于其强碱性。我们还注意到基于计算PES和NAD，1（S1）可以直接形成aza-QM·1（S0）的可能性，但这是一条效率较低的小径。由于对O2的不敏感性、光谱中吸收峰的位置以及与计算光谱的比较，该瞬态被归因于aza-QM·4（S0）。为了验证这些归属，使用了NaN3、NaSCN和乙醇胺以及EVE进行了淬灭研究。所有速率常数的值（表1）都与aza-QM·4的归属一致。特别是EVE的淬灭实验（图6d）无疑证明了这一归属。也就是说，也可能形成其他可行的亲电物种（如碳正离子），它们可以与亲核试剂反应。然而，碳正离子与亲核试剂的反应速度更快，且Diels–Alder反应不可能发生。因此，对5的fs-TA和ns-TA实验明确产生了aza-QM·4，它是从5（S1）高效生成的。

讨论

基于实验和计算结果，可以提出从1中消除H2O以及从衍生物5中消除AcOH的机制。从1中消除H2O形成aza-QM·1（S0）的总体机制如图3所示。在1（S1）的初始状态下，它会发生苯环上的C–O键断裂。为此，可能需要过渡到一个nσ*态——其中σ*轨道位于要断裂的键上，这可以通过连接FC区域和S1/S0 CI的计算PES看出。这一结果在生成QM或aza-QM的反应中很重要。此外，NAD模拟和溶液中的反应路径扫描表明，由于从1（S1）FC到nσ* CI的路径上存在能量障碍，OH·自由基和H2O的消除效率较低。因此，1的Φf值较高，这也是由于存在两种构象（1a和1b）的结果，其中只有1a具有反应性，而1b不具反应性。

图3

溶液中C–O键的断裂很可能是异裂的，这一点通过fs-TA实验得到证实。实验与理论之间的差异可能反映了当前方法论的局限性，因为目前的计算方法无法可靠地描述气相或隐式溶剂模型中的异裂键解离。目前只有基于片段的量子化学方法能够区分均裂和异裂途径，并且主要应用于气相中的基态反应。尽管有这些局限性，我们对1a·H2O的计算（在隐式CH3CN中进行，并包括一个明确连接NH2和OH基团的氢键水分子）总体上与fs-TA实验结果一致。与气相研究相比，我们发现溶剂化显著改变了S2(nσ*)/S1(ππ*) CI附近的PES拓扑，使得激发态OH–消除和CIP-1（S1）的形成更加有利，这与fs-TA观察结果一致，后者检测到了第一个中间体（IM1）的形成。之后，CIP-1（S0）通过一个容易到达的CI生成。随后，CIP-1（S0）通过解离形成自由溶剂化的碳正离子cat-1（S0），这在纳秒和微秒时间尺度上通过TAS观察到。N–H键断裂形成aza-QM·1（S0）需要相对较长的时间（71 μs），这是由于其强碱性。我们还注意到基于计算PES和NAD，1（S1）可以直接形成aza-QM·1（S0）的可能性，但这是一条效率较低的小径。由于1（S1）可以直接形成aza-QM·1（S0），因此在cat-1（S0）衰减过程中没有检测到aza-QM·1（S0）的上升动力学。

对于5a在气相和隐式CH3CN溶液中的计算得出了相同的结论，这些结论与实验结果一致。在5的光化学过程中，用Boc和As基团取代氮和氧是有益的。Boc的立体阻碍迫使分子采取有利于AcOH同步消除的反应构象。此外，Ac基团引入了在Ac上局部激发的nπ*态。尽管nπ*态的能量高于FC区域的最低ππ*态，但随着C–O键的伸长，nπ*态的能量降低并变为S1。因此，5有两种超快松弛途径。第一种机制与1中的机制类似，涉及最初激发的ππ*态与解离的nσ*态之间的直接过渡（图4a）。第二种机制通过从ππ*态到局部化的nπ*态的内部转换进行，这通过荧光和fs-TA检测到，随后与nσ*态发生交叉（图4b）。在这两种情况下，AcOH的消除都需要nσ*态的参与。因此，5表现出双重荧光，发射来自ππ*和nπ*态。一旦达到nσ*态，C–O键的断裂就发生，通过S1/S0 CI产生aza-QM·4。无论如何，这两种途径都直接生成了aza-QM·4（S0），这通过fs-TA得到了实验验证（图4）。我们强调aza-QM的较长寿命，这使得它能够与各种亲核试剂反应，并参与相对较慢的Diels–Alder反应形成环加合物。因此，5或类似分子的光化学可以在有机合成中用于构建更复杂的aza杂环。此外，它在生物系统中也可能有用，例如在光笼的开发中（59），因为它直接涉及转化为aza-QM，同时消除潜在的生物活性物质（以羧酸的形式）。

图4

化合物2–4中aza-QM生成效率低的原因是激发态的排序和性质。在2和3中，氮被一个吸电子的Ac基团取代。虽然这增加了NH的酸性，但也在酰胺上引入了一个低能量的nπ*态。在2a中，这个状态在FC几何构型下是S2，并且如图S42所示，它可以从最初激发的ππ*态容易地形成，因为ππ*/nπ* CI的障碍低于0.1 eV。从nπ*最小值开始，系统通过酰胺的锥形化和C═O的伸长到达S1/S0 CI，保持–OH基团完整。在3a中，酰胺局部的nπ*态（S2）位于–OAc中心的nπ*态（S4）下方0.33 eV，同样将激发重定向到一个非反应性位点。在4a中，由于Boc取代，两个最低的激发态具有ππ*特性。然而，S1态中的电荷重新分布使得C–O–H部分的解离几乎不受电子激发的影响（见图S43中的电子密度差异），表明沿C–O坐标没有显著的驱动力。只有在5中，激发有效地局部化在解离位点，从而实现了高效的aza-QM生成。

结论

我们的综合实验和计算研究阐明了从适当取代的芳胺中光化学消除H2O或AcOH的机制细节，从而形成了aza-QM。从1中形成aza-QM是一个分步过程，涉及激发态中的OH–消除，产生相应的CIP并处于S1态。CIP脱活为S0并解离为ns-TA检测到的自由阳离子。随后的去质子化从1生成aza-QM。相比之下，从5中形成aza-QM是一个超快过程，没有可检测的中间体，从5（S1）通过锥形交叉直接生成相应的aza-QM（S0）。对于这两种分子，计算表明涉及解离的、能量较高的nσ*态的参与，随着苯环上C–O键的伸长和与最初激发的S1(ππ*)态（ππ* → nσ*）的交叉，能量降低。对于模型化合物5，计算还提示了一个可能的间接ππ* → nπ* → nσ*途径，其中涉及一个中间nπ*态，这通过荧光和fs-TA检测到。这里揭示的机制细节对于合理设计高效的aza-QM前体是必要的。特别是，N-Boc和O-Ac取代通过增加反应性构象的种群和提高容易到达的nπ*态的局部化，为分子的OAc片段的消除提供了额外的途径。全面理解这些机制特征对于在生物学背景下应用唑类醌（aza-QMs）也至关重要，因为在这些环境中，反应性中间体可能会与生物底物相互作用，导致不良后果。

**计算方法：**
在电子基态下，使用M?ller-Plesset二阶（MP2）方法和一系列相关一致性基组，研究了1–5分子的构象空间，这些研究是在气相和溶液中进行 的；其中，COSMO隐式溶剂化模型被用于近似表征CH3CN分子。（60,61）随后，采用绝热图解构造二阶（ADC(2)）方法分析了最稳定构象的光物理性质。（62?64）非绝热动力学模拟则是利用Quantics软件包中的Zagreb表面跳跃程序（65）和Tully的最小交换表面跳跃算法（55）进行的。（66,67）有关计算程序的详细信息，请参见支持信息中的第4节和第5节。