综述：类器官模型：用于研究新药的开发法规与前景

《Chinese Medical Journal》：Organoid models: Regulations and prospects for the development of investigational new drugs

　　**摘要**

在过去十年中，与类器官相关的研究进入了一个黄金时代，标志着生物医学领域的重大转变。类器官已在工业领域得到广泛应用，并获得了监管机构的认可。然而，在这一快速发展的过程中，该领域的全面而精确的概述一直缺乏。我们的综述旨在填补这一空白，通过提供关于使用类器官进行 investigational new drugs (INDs) 开发的法规和前景的全面概述。基于我们在学术研究和工业应用中的丰富经验，我们从两个不同的角度详细分析了类器官领域。我们探讨了类器官与单细胞组学等尖端技术之间的协同作用，这些技术强调了类器官在定制个性化药物、改进高通量药物筛选以及建立生理相关疾病模型方面的关键作用。与传统的动物模型相比，类器官具有高通量、快速结果、成本效益高和临床相关性强的优势。我们的分析深入研究了欧洲药品管理局 (EMA)、美国食品药品监督管理局 (FDA) 和药品评价中心 (CDE) 等监管机构对类器官使用的支持政策。我们的综合分析和反思性讨论深入探讨了已获得 IND 状态的类器官衍生药物的当前现状以及随后的临床试验进展。我们谨慎地预见了类器官研究中的挑战和未来方向，特别是其在个性化患者护理、新型药物发现和临床研究方面的潜在影响。

**简单语言总结**

类器官是在实验室中培养出的微型器官，正在彻底改变生物医学研究和药物开发。本综述强调了它们在工业中的日益广泛应用以及 FDA 和 EMA 等监管机构的认可。与动物模型相比，类器官在个性化医疗、药物筛选和疾病建模方面具有高效率、成本效益和临床相关性。综述研究了支持类器官使用的政策，并讨论了已达到 investigational new drug (IND) 状态的类器官衍生药物。此外，还预见了类器官研究中的未来挑战和机遇，尤其是在个性化患者护理和药物发现方面。

**引言**

类器官是在体外三维环境中培养的，能够模拟正常或病变组织的三维 (3D) 结构和生理功能。这些 3D 细胞培养物来源于在 Matrigel 中培养的干细胞，并在小分子抑制剂/激活剂、细胞因子和培养基添加剂的影响下形成。类器官具有自我更新能力，能够保持其起源组织的生理结构和功能，因此被称为培养皿中的“微型器官”。通过利用干细胞的自我更新、分化和自我组织特性，类器官可以作为生物库保存或无限期扩增。类器官技术是一种在模拟速度和真实性之间取得最佳平衡的模型，被认为是最具伦理前景的器官和疾病模型之一。类器官技术代表了现代医学研究中的一个重要进步。

**类器官模型的基本技术**

类器官的开发是通过三维培养成体干细胞 (ASCs) 或多能干细胞 (PSCs) 而产生的，这些干细胞能够自我分化，表现出与人类器官相似的组织学特征。2009 年，Hans Clevers 的研究小组首次开发出肠道类器官，标志着基于类器官的疾病建模的开始。随后，人类多能干细胞和原代成体干细胞也被用于生成肠道类器官。同年，小鼠体内培养出了视网膜类器官，2012 年又培养出了人类多能干细胞来源的视网膜类器官。2013 年，研究人员成功培养出了大脑、肝脏、肾脏和胰腺类器官。此后几年，又开发出了前列腺和肺类器官，以及乳腺、输卵管和海马体类器官。2020 年，研究人员成功培养出了蛇毒腺类器官；2023 年，则诱导出了软骨肉瘤类器官。到目前为止，已经成功建立了食道、视网膜、大脑、肾脏、肝脏、前列腺和角膜的类器官模型，以及食道癌、乳腺癌和胶质瘤的类器官模型；这些模型比传统的细胞和动物模型更高效、更具仿生性和可靠性。

**类器官培养的方法**

培养类器官通常涉及将制备好的成体干细胞悬浮液嵌入细胞外基质 (ECM) 水凝胶中。例如，肠道类器官可以来源于小肠或结肠的隐窝细胞，或者直接从分离出的成体肠道干细胞中培养。上皮类器官的培养基富含与相应器官相关的生长因子。目前主要有三种共培养方法：第一种是在 ECM 中用重组细胞因子处理器官组织，以评估免疫原性细胞因子对上皮细胞的影响；第二种是将器官分解成单个细胞并与免疫细胞一起培养，以研究免疫细胞和细胞因子对器官生长和分化的影响；第三种是将免疫细胞（如 T 细胞或先天淋巴细胞）引入 ECM 或培养基中，以评估免疫细胞和上皮细胞之间的相互作用。

**类器官的基因组筛选**

在实验之前，需要对类器官进行分析。通常使用短串联重复序列 (STR) 检测或基因组测序分析来进行样本追踪，其中 STR 检测是一种方便且低成本的首选方法。通过苏木精-伊红 (H&E) 染色、免疫组化和免疫荧光技术可以识别类器官中的肿瘤细胞成分。重要的是，患者来源的肿瘤类器官应保留起源组织的基因组、转录组、形态学和功能特征。验证肿瘤类器官的方法包括通过组织学和免疫组化学分析以及转录组和基因组分析将其特征与起源组织进行比较。此外，类器官的基因表达谱应与起源肿瘤一致。

**类器官在药物筛选中的应用**

最近的进步解决了快速高通量筛选 3D 类器官的技术挑战。已经使用不同的方法在患者来源的卵巢或腹膜肿瘤类器官中筛选了 240 种酪氨酸激酶抑制剂，从而在手术后一周内提供了个性化的药物敏感性谱。利用肿瘤类器官，可以识别出有效的药物，并探索各种药物组合的协同效应。类器官还可以使用表达针对多种新型抗原的嵌合抗原受体的免疫细胞库进行筛选。此外，还可以在类器官模型中筛选免疫检查点抑制剂和其他免疫治疗剂。类器官保留了肿瘤的原始生物特性，并可以通过稳定世代进行繁殖，从而在肿瘤药物开发和筛选中提供独特优势。

**类器官在临床应用中的潜力**

目前，各种类型的药物（包括化疗药物、小分子靶向药物和基于抗体的药物）都可以使用类器官进行评估。药物筛选的核心指标通常是 IC50 和细胞抑制率。全球有超过 40 项涉及类器官的临床研究，大多数研究机构是医院，临床试验也在医院进行。在中国注册的临床试验中，类器官的主要应用是评估对化疗的敏感性，而使用类器官来评估靶向药物和免疫疗法的敏感性具有巨大潜力。[82] 肿瘤类器官芯片已被证明是精准医学的临床前预测模型的可靠工具。[83,84] 越来越多的证据表明，原始肿瘤组织和生成的肿瘤类器官的表型和基因型是相同的。[85] 临床研究表明，肿瘤类器官在预测结直肠癌和胃食管癌患者对治疗的反应方面具有很高的成功率 [图2]。[86,87]

【类器官模型的监管】
新药开发过程中存在许多限制，包括开发难度和成本的不断增加 [图3和补充表1，https://links.lww.com/CM9/C845]。[88–90] 在药物开发过程中，会在动物模型上进行初步的体内药理学研究。这些研究构成了对开发中药物的药理学测试。[91] 然而，随着法规的变化，类器官和器官芯片（OoC）技术可能会改变行业的现状。
**图3：监管机构对类器官模型的规定**
**美国食品药品监督管理局（FDA）**
2010年，美国国家转化科学中心与FDA、美国国立卫生研究院和国防高级研究计划局合作启动了组织芯片药物筛选计划。该计划旨在开发模拟人体器官的芯片，以加速基础研究向临床应用的转化并推动监管科学的发展。该计划为器官芯片研发平台颁发了多项奖项，包括哈佛大学在内的10多所领先大学参与了其中并获得了资金支持。[92,93]
**FDA于2017年发布了其预测毒理学路线图，强调了该机构通过利用21世纪科学来减少动物实验的承诺。该路线图包括开发和评估新兴的毒理学方法和技术，以用于FDA的监管审查。**[94] 2019年，FDA与哈佛大学的Wyss研究所合作，开发了用于辐射损伤对策的器官芯片模型，重点关注骨髓、肠道和肺部模型。[95]
**2016年的《21世纪治愈法案》授权FDA开发有助于新药开发和监管审查的工具（DDTs）。**[96,97] 2020年11月，FDA推出了新药创新科学技术方法试点计划，以鼓励开发微生理系统（MPS）等创新工具，以解决安全性和有效性问题。[98,99]
**2022年9月通过的FDA现代化法案重新定义了非临床试验，并认可了基于科学的替代方法，如MPS、生物打印或计算机建模，作为验证药物安全性和有效性的有效方法。**[100–102]
**在研究方面，FDA药物评估与研究中心（CDER）的科学家们目前正在验证OoC和MPS等新技术的可靠性，用于药物毒性和药代动力学评估。他们还在为这些平台上使用的细胞制定质量控制标准，并持续扩展到其他器官模型，如肾脏和肺部。**[103,104] 这些研究对FDA的监管决策至关重要，并将有助于建立评估标准并确保这些技术的可重复性。[105]
**FDA现代化法案的出台标志着减少对动物模型的依赖，并强调了iPSC等替代方法的潜力。**当与生物工程3D技术和测序结合时，iPSC可以为疾病机制和药物反应提供生理学相关的见解，从而促进疗法从临床前阶段向临床阶段的过渡。[106–110]
**欧洲药品管理局（EMA）**
自1997年以来，EMA实施了各种法规来促进和监管类器官和OoC技术。欧盟对动物福利的承诺导致了1997年的指南“用体外模型替代动物实验”，该指南引入了动物研究的3R原则：替代、减少和改进。2016年，该指南更新为《3R（替代、减少和改进）测试方法学的监管接受原则指南》，鼓励开发和接受3R技术。[111,112]
**2010/63/EU欧盟指令》关于用于科学目的的动物保护的规定在2019年进行了修订，强调动物福利是欧盟的基本价值。**[113] 2018年，EMA关于非遗传毒性杂质安全的草案文件讨论了使用体外方法（包括2D和3D细胞系统及MPS）进行安全性评估。2023年1月，EMA发布了工作计划，概述了与类器官相关的具体行动，例如起草关于OoC技术监管接受的反思文件，并创建了一个全球监管者联盟，以协调新的方法。[114,115]
**国家药品监督管理局（NMPA）**
中国的NMPA表示，可以考虑将类器官用于药品注册审查，尽管用类器官替代动物实验需要逐一评估。尽管动物实验仍然是非临床评估的标准，尤其是毒理学方面，但类器官和OoC技术为研究药物机制和毒性提供了有价值的替代方法。[116,117]
**2021年，中国的药品评估中心发布了指导方针，鼓励使用二维（2D）或三维（3D）组织模型、类器官和微流控模型进行动物建模和概念验证研究。**这些政策反映了中国对创新仿生模型技术的支持。[118]
**2024年10月，CDE发布了关于罕见疾病模型指导药物开发的技术指南（草案）。**该草案特别提到了基因、分子、细胞、类器官、器官微阵列和动物研究数据作为非临床研究数据的来源。其中，作为新技术的类器官建模被明确列为定量药理学的资料来源。**

【用于研究性新药（INDs）的类器官的最新发展】
**类器官在新药研究中的应用进展**
非临床研究对于评估新药的有效性和安全性至关重要。然而，超过90%的药物候选者在进入临床试验阶段后失败，主要是由于2D细胞模型和动物模型在非临床阶段的局限性，它们无法准确预测人体中的药物效果。[86,119,120] 为应对这些挑战，近年来出现了模拟人体器官关键功能的创新技术，如类器官和OoC技术。这些技术越来越多地应用于新药的评估中。[121–123] 类器官和OoC技术已经从简单的细胞结构模拟发展到复制器官的复杂生理功能，应用范围扩展到包括药物筛选、作用机制和毒性研究、疾病建模、精准医学以及生物标志物的识别和新毒性评估终点。[124–126]
**在靶点发现方面，类器官和器官芯片可以真实地模拟人体内的生理和病理反应，为复杂和罕见疾病提供可靠的模型。**借助规律间隔短回文重复（CRISPR）技术，类器官为靶点发现提供了新的方法。[127,128] 例如，Hendricks等人[129]使用CRISPR技术和肝脏类器官鉴定出非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的潜在药物靶点；作者确定了FADS2基因为有希望的候选基因。在高通量筛选领域，类器官提供了遗传稳定性和可扩展性。[130,131] FDA对源自人类多能干细胞（PSC）的肺和结肠类器官进行了高通量筛选，鉴定出伊马替尼、霉酚酸和喹纳克林二盐酸盐等能够阻止严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）进入肺类器官并抑制结肠类器官中病毒感染的药物；这些研究验证了类器官模型在识别2019冠状病毒病（COVID-19）候选药物中的作用。[132,133]
**在安全性评估方面，**肝脏类器官与384孔高速实时成像平台结合使用，评估了238种上市药物的肝毒性，显示出高于传统非啮齿动物（63%）、啮齿动物（43%）和原代人肝细胞3D球体（69%）模型的高预测准确性（88.7%）。[134] 同样，Renner等人[135]在脑类器官中评估了84种化合物的神经毒性，并报告称3D脑类器官模型的敏感性超过了传统2D培养模型。此外，人类PSC已被用于开发肾脏类器官，以分段方式模拟药物引起的肾小管和肾小球损伤，从而提供了一种评估药物肾毒性的新工具。[136]
**FDA指出，**基于生理学的药代动力学（PBPK）模型的一个局限性是在探针底物模型中无法描述消除或处置途径。通过将类器官或OoC技术与PBPK模型数据整合，可以解决这一空白，从而提高我们对药物吸收、分布、代谢和排泄的理解。[137,138]
**关于类器官的临床应用研究迅速扩展。**使用“中国临床试验注册库”和clinicaltrials.gov网站搜索“类器官”关键词，截至2026年1月，分别在中国和国际上注册了94项和187项与类器官相关的临床试验。大多数研究集中在肿瘤相关类器官上，涉及肠道、大脑、肺、肾脏、子宫内膜和胚胎类器官的研究较少。这些试验的主要目的是探索和建立各种人类类器官模型，以评估药物敏感性、疗效、预后和疾病机制，最终指导个性化治疗计划的选择。[139]
**基于类器官研究的IND申请**
基于类器官研究的IND申请对于推进尚未获得市场批准的新药至关重要 [图4]。IND申请的主要目的是向监管机构证明药物在临床试验中的安全性和合理性。[140,141] 由于类器官比传统模型更准确地模拟内部环境，因此越来越多地用于分子和细胞生物学分析。它们在肿瘤研究、药物筛选和再生医学等领域架起了动物模型和细胞模型之间的桥梁。类器官技术在功能性组织诱导、疾病建模和临床研究等领域展示了有前景的应用前景，其应用范围不断扩展到各种组织和器官。[142]
**图4：通过类器官结果获得研究性新药（IND）的药物。**CAR-T：嵌合抗原受体T细胞。
**重要的里程碑包括2018年9月开展的世界上首个多中心肺癌类器官临床试验的启动，以及2021年1月类器官基恶性肿瘤疾病模型被纳入中国的“十四个五年规划”国家重点研发计划。此外，2021年11月，中国的CDE首次认可类器官用于基因治疗产品的非临床药理学研究。[143]**
**类器官开发的最新进展促进了多种创新药物的IND批准，这些药物现已进入临床试验阶段。**例如，Hesperos[144,145]使用结合了人类iPSC衍生的运动神经元和施万细胞的OoC模型，支持Sanofi（法国巴黎）的SAR445088（ClinicalTrials.gov ID：NCT04658472）IND申请，这是一种无法在动物模型中复制的罕见疾病治疗方法。2022年，北京Aeonvital（北京中国）通过类器官高通量平台筛选了“Tumor infiltrating T lymphocyte TIL AVL-201”药物用于妇科和其他实体瘤，并申请了IND（CXSL2200399）状态。此外，2023年4月，Merus（荷兰乌得勒支）报告了通过肿瘤类器官筛选鉴定的MCLA-158的1/2期试验数据，该药物用于治疗晚期头颈鳞状细胞癌。2023年5月，Hengrui Medicine（连云港中国）的HRS-1893（针对肥厚型心肌病和心力衰竭）在经过广泛的临床前筛选后进入临床试验阶段，使用了心脏类器官模型。[144]
**2023年6月，**北京Imunopharm自主开发的IM83嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞注射液获得了临床试验批准，成为中国首个使用类器官数据获得IND批准的细胞和基因治疗（CGT）药物。进一步证明类器官有效性的证据包括2023年济南Qilu Pharmaceutical批准的QLF3108用于晚期实体瘤，类器官在展示药物机制和疗效方面发挥了关键作用；因此，类器官显著促进了成功的IND申请。此外，2024年2月，Juncell Therapeutics（上海中国）的GC203（一种使用类器官免疫共培养平台开发的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）细胞疗法）获得了临床试验批准，这是世界上首个使用类器官数据开发的TIL药物。[144]
**基于类器官研究的IND后续结果**
**Hesperos发表在《Advanced Therapeutics》上的研究“‘人类芯片’模型中的经典补体通路抑制”验证了类器官的实用性，并展示了慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变（CIDP）和多灶性运动神经病变（MMN）的神经生理特征，支持了Sanofi的SAR445088的IND申请。**这项治疗在一项1b期临床试验中显示出有希望的结果，具有良好的耐受性，并且血红蛋白和胆红素水平显著改善，没有出现严重的不良反应[146]。根据美国临床信息数据库（www.clinicaltrials.gov）的资料，SAR445088的2期临床试验仍在进行中[147]。此外，最近发表在《自然·癌症》（Nature Cancer）上的一篇文章强调了MCLA-158的成功所在，这是一种表皮生长因子受体（EGFR）与富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5（LGR5）的双特异性抗体，它是通过在类器官筛选中发现的。这一发现代表了从药物发现到临床试验过程中使用类器官的突破性进展，因为这种抗体在治疗上皮肿瘤方面表现出了显著的效果[148]。这些例子不仅展示了类器官在新药研究中的潜力，还表明了类器官在罕见疾病药物开发中的潜力，特别是在缺乏合适动物模型的情况下提供了新的治疗途径。

**类器官在药物开发中的未来前景**
新药开发的过程极其复杂，通常从最初的化合物筛选到临床应用需要十年或更长时间[88–90,149]。传统的临床前研究模型基于细胞和动物模型，但这些方法速度慢、成本高且效率低[150–152]。由于类器官的固有特性，它们能够更好地模拟体内肿瘤的结构和药物敏感性，为药物测试提供了更真实的环境，大大缩短了药物试验周期并降低了成本[6,153,154]。毛等人[153]开发了一种基于类器官的药物筛选系统，该系统整合了重新利用的药物库和计算药物预测方法，能够筛选335种药物，并识别出34种具有抗结直肠癌活性的候选药物。类器官模型还可以用于药代动力学（PK）/药效动力学（PD）分析，以确定其疗效和安全性。Westerling-Bui等人[155]利用移植和灌注的人类肾类器官对GFB-887进行了PK/PD研究，结果表明人类类器官可以用于临床前PD研究，从而克服了传统动物模型的局限性。最近，马等人[156]通过空间转录组学技术对类器官进行了表征，这促进了类器官技术的标准化，并有望改变当前的药物治疗范式。

**再生医学**
目前，器官移植面临严重的供体短缺和免疫排斥问题[157,158]，而类器官在器官修复和移植领域具有广泛的应用前景。胡等人[159]证明了人类肝细胞类器官植入小鼠后能够进行再生。2020年，Kruitwagen等人[160]成功地将自体基因修复的犬肝类器官细胞移植到患有COMMD1基因缺陷的犬只体内，这些细胞在遗传性铜中毒的犬模型中存活了长达两年。尽管研究人员使用类器官技术在再生医学领域进行了许多探索，但仍面临许多挑战，距离类器官技术真正应用于临床患者以解决器官移植的临床问题还有很长的路要走[161,162]。

**个性化精准医疗**
目前，基因检测和特定蛋白质的免疫组化染色是指导肿瘤精准治疗的主要技术[163,164]；然而，这些方法存在重大局限性，因为在某些患者中并不总能检测到明确的药物靶点，即使检测到靶点，由于肿瘤生物学的复杂性，实际用药也可能无效。然而，基于肿瘤类器官模型的药物敏感性测试在指导肿瘤的个性化治疗方面具有巨大潜力[70,165]。季等人[166]通过多组学分析建立了患者来源的肝癌类器官生物库（LICOB），包括基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组学分析。通过对LICOB中的药物-蛋白质组学数据的全面分析，他们确定了与药物反应相关的分子特征，并预测了适用于个性化患者治疗的潜在药物组合——这一成就无疑推动了精准医疗的发展。目前，类器官指导的干预性临床试验仍处于初步阶段，我们认为随着类器官技术的发展和临床流程的优化，这种新型临床研究模型值得进一步探索。最近，由类器官领域的先驱Hans Clevers领导的研究团队以及其他研究机构使用CRISPR-Cas9技术关闭了脑类器官中与胶质母细胞瘤相关的三个基因（TP53、PTEN和NF1），并观察了这些突变类器官对现有抗癌药物的反应；这项研究的结果有望为脑肿瘤患者提供精准用药和个性化治疗的新的选择[167]。

**传染病研究**
传染病是全球导致死亡和残疾的主要原因之一，随着社会的发展，传染病的频率和类型也在增加[168,169]。近年来，一种新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引发了新型冠状病毒感染（COVID-19）的大流行，而缺乏人源化病毒感染模型来研究COVID-19的病理和治疗方法一直是限制抗COVID-19药物开发的关键障碍之一。类器官模型在公共卫生和传染病研究中变得越来越重要[170–172]。研究人员发现，肠道上皮细胞支持SARS-CoV-2在类人小肠（hSIOs）中的复制，表明hSIOs可以作为冠状病毒感染和生物学的实验模型[173]。此外，Melissa H. Little的研究团队开发了一种用于模拟肾类器官中近端管状结构的后管分化技术，使其可用于毒力筛选和传染病建模[174]。2023年，Rybak-Wolf等人[175]通过结合单细胞RNA测序等技术，在脑类器官中模拟了由单纯疱疹病毒1型引起的病毒性脑炎。

**限制与挑战**
**类器官发展的局限性**
对于类器官（PDOs）而言，肿瘤样本的采集位置或来源对类器官构建的成功率有很大影响，不同部位的肿瘤在分子生物学特性和药物敏感性上可能存在差异，导致临床流程缺乏标准化[70,176,177]。其次，尚未建立标准的类器官培养流程，目前不同组织类型的肿瘤在构建成功率上存在显著差异。目前用于3D培养的基质凝胶和血清等物质通常来源于动物，这可能会影响细胞在药物筛选期间的性质和反应[70,178,179]。因此，开发无血清和无动物来源的基质凝胶是当前研究的重点。为了标准化类器官，可以借鉴动物模型管理的经验，为从样本采集到实验操作的整个类器官流程制定详细的标准和参数[180–182]。未来，随着类器官技术与3D生物打印[183,184]以及空间转录组学[156,185]等技术的进一步整合，类器官技术可能会朝标准化和规模化方向发展。

**类器官在模拟肿瘤体内环境方面的局限性**
肿瘤微环境（TME）指的是肿瘤细胞的局部环境，包括肿瘤细胞本身以及周围的支撑细胞、细胞外基质（ECM）、血管、免疫细胞和一系列信号分子，这些因素影响着肿瘤细胞的生长、侵袭和转移[188–190]。除了类器官在长期培养过程中可能出现新的突变外，完全模拟TME对类器官的影响也十分困难，这增加了类器官与原代肿瘤之间的差异，可能导致研究结果的偏差[11,191,192]。肿瘤的发展也可能受多个器官系统的共同调控；例如，近年来关于神经-免疫轴对肿瘤影响的研究逐渐增多[193–195]；然而，在体外建立完整的培养系统非常困难，同时类器官的血管化技术也相对较新[196,197]，这使得难以准确地模拟体内组织的形态和空间结构。优化体外培养技术是类器官研究的另一个重要方向。

**伦理问题**
类器官的收集、培养和体内移植也涉及伦理问题[136,198–200]。从患者身上采集肿瘤组织时，必须遵守涉及人类生命的科学和研究相关的伦理要求，并通过签署知情同意书获得患者的充分知情同意[198]。此外，关于从连续培养的原发肿瘤组织中获得的类器官是否可以交易以及其归属权归属也存在伦理风险[198,201]。最近，脑类器官中出现的自发电神经元振荡现象引发了关于类器官是否具有意识的问题[202,203]。因此，进一步完善相关法律法规将有助于避免使用类器官模型时的伦理风险。

**结论**
类器官显著减少了实验室模型与人类之间的遗传、生理和病理差异，从而克服了基于动物的药物测试模型的局限性。这类器官加快了药物测试速度，缩短了开发周期，并提高了临床前安全性和有效性评估的精度，从而降低了患者风险并减少了药物开发成本。类器官在模拟器官特有的生理结构和功能方面具有巨大潜力，因此为精准医疗、药物开发和肺癌等疾病的基礎研究做出了重要贡献。然而，类器官技术仍存在一些限制，如培养标准化程度低、难以完全模拟体内肿瘤微环境，以及细胞使用的伦理争议。未来，类器官将在药物开发、再生医学和个性化精准医疗领域取得进展，突破当前的局限性。

**资金支持**
本研究得到了浙江省医药卫生科学技术项目（项目编号2025KY1849）、浙江省自然科学基金（项目编号LMS25H270001）、国家重点研发计划（项目编号2023YFA1800403）、上海市科学技术委员会（项目编号21S11907800）、国家自然科学基金（项目编号82060663和82260716）、中央政府重点项目“可持续利用珍贵中医药资源能力建设”（项目编号2060302）、台州市“500精英人才计划”（B级）以及广东省中医药管理局的研究项目（项目编号20211182）的支持。