综述：铁死亡驱动的巨噬细胞代谢重编程：重塑葡萄糖利用格局

《Chinese Medical Journal》：Ferroptosis-driven metabolic reprogramming in macrophages: Reshaping glucose utilization landscapes

　　**摘要**
铁死亡（Ferroptosis）是一种依赖铁的程序性细胞死亡形式，在免疫代谢领域受到了广泛关注。作为关键免疫细胞，巨噬细胞会发生代谢重编程和极化，从而影响疾病的发展。本综述探讨了铁死亡信号传导与巨噬细胞糖代谢重编程之间的相互作用，强调了铁、脂质和氨基酸代谢在铁死亡中的作用，以及M1型和M2型巨噬细胞中不同的糖代谢途径。此外，还研究了糖异生、乳酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）、糖酵解、三羧酸循环（TCA循环）和戊糖磷酸途径对铁死亡的调节机制。最后，综述分析了巨噬细胞极化与铁死亡信号传导之间的反馈机制，并探讨了这些相互作用在癌症、代谢性疾病、感染、神经退行性疾病和心血管疾病中的意义。本文提出了针对铁死亡的治疗策略，以调节巨噬细胞极化，为疾病治疗提供了新的思路。

**通俗语言总结**
本综述探讨了铁依赖性的细胞死亡方式——铁死亡如何与巨噬细胞代谢相互作用，而巨噬细胞代谢对免疫反应和疾病进展至关重要。研究分析了铁、脂质和氨基酸代谢如何影响铁死亡，以及巨噬细胞中的不同代谢途径（如糖酵解和TCA循环）如何调控这一过程。同时讨论了巨噬细胞极化与铁死亡信号传导之间的反馈机制及其在癌症、代谢性疾病、感染、神经退行性疾病和心血管疾病中的影响。研究表明，通过靶向铁死亡可以改变巨噬细胞的行为，为疾病管理提供新的方法。

**引言**
铁死亡是一种由铁依赖性的脂质过氧化（LPO）驱动的程序性细胞死亡方式，自2012年Dixon首次提出其分子机制和生物学功能以来，已成为生命科学领域的研究热点。[1] 铁死亡由铁代谢紊乱、LPO和氧化还原失衡引发，在多种疾病的发病和发展中起着重要作用。作为先天免疫系统的核心成员，巨噬细胞通过代谢重编程和功能极化，在免疫调节、炎症反应和组织修复中发挥关键作用。[2] 最近的研究表明，铁死亡信号传导可显著影响巨噬细胞的代谢重编程，尤其是在葡萄糖、氨基酸、脂质和核苷酸代谢等多个层面。[2,3] 巨噬细胞的功能极化与其代谢特征密切相关。面对不同的微环境刺激，巨噬细胞可以分化为促炎性的M1表型或抗炎性的M2表型。M1型巨噬细胞主要依靠有氧糖酵解快速产生能量和中间代谢物来支持其促炎功能，而M2型巨噬细胞则主要依靠氧化磷酸化（OXPHOS）来满足其抗炎和组织修复需求。[4–6] 通过调节这些代谢途径，铁死亡信号传导能深刻影响巨噬细胞的功能极化和疾病进展。尽管我们对铁死亡和巨噬细胞代谢的理解取得了显著进展，但这两个过程之间的相互作用——特别是在不同疾病背景下它们如何通过代谢网络相互调控——仍需进一步研究。目前的研究主要关注单个分子或途径，导致对铁死亡信号如何整合到巨噬细胞整体代谢重编程中的机制理解不足。将这些基础机制转化为针对巨噬细胞相关疾病的治疗策略既面临挑战，也具有巨大潜力。

**铁死亡的分子机制**
铁死亡是一种受铁调节的细胞死亡方式，其特点与其他细胞死亡方式（如凋亡和自噬）不同。[2] 这是一个高度调控的过程，核心机制涉及铁离子过载、LPO、谷胱甘肽（GSH）代谢和乙酰辅酶A（acetyl-CoA）合成酶长链家族成员4（ACSL4）等关键过程和分子的调节。[7] 铁死亡受三个核心轴的相互作用驱动：(1) 促铁死亡驱动轴（铁和可氧化脂质），(2) 抗氧化防御轴（如GSH/GSH过氧化物酶4 [GPX4] 及其相关系统），以及(3) 整合调节轴（关键转录因子和酶）。[2,8] 这些组分的活性和构型并非固定不变，而是由细胞代谢状态和表型动态决定的，这对理解它们在巨噬细胞等特化细胞中的作用至关重要。

**巨噬细胞代谢在铁死亡中的作用**
在人类铁代谢的复杂网络中，巨噬细胞通过吞噬衰老的红细胞在铁的循环中起着核心作用。[9] 肠道吸收或红细胞降解产生的亚铁离子（Fe2+）可被蓝铜蛋白氧化为铁离子（Fe3+），后者与转铁蛋白（TF）结合形成TF–Fe3+复合物，通过转铁蛋白受体1（TFR1）进入细胞，随后被还原为Fe2+，储存在不稳定铁池或铁蛋白中。[10,11] Fe2+也可被铁转运蛋白氧化并排出细胞，从而严格控制细胞内的铁稳态。[10,11] 当Fe2+过量产生时，游离的Fe2+可通过Fenton反应生成多种有毒的自由基，通过酶促或非酶促途径诱导细胞铁死亡。[12] 因此，巨噬细胞对铁的处理能力是其是否易发生铁死亡的关键因素。许多铁离子螯合剂（如Ferrostatin-1、Liproxstatin-1、DFO、Cyclopirox和Deferoxamine）已被发现能调节铁代谢并抑制LPO，揭示了铁稳态在细胞死亡和疾病中的关键作用。[13,14]

**脂质代谢在铁死亡中的作用**
在脂质代谢中，LPO是铁死亡的主要驱动因素，主要发生在细胞膜上的多不饱和脂肪酸（PUFAs）上。[17] PUFAs在Fe2+和过氧化氢（H2O2）的催化下发生Fenton反应，生成高活性的羟基自由基（·OH），从而触发LPO。[18] 羟基自由基是一种化学活性很强的活性氧（ROS），可与细胞内的Fe2+反应生成·OH，引发LPO。[19] 这一过程由多种酶调控，尤其是脂氧合酶和细胞色素P450氧化还原酶，它们催化PUFAs的过氧化，导致细胞膜脂质（PLs）的氧化，最终引起细胞死亡。[20,21] LPO酶（如花生四烯酸15-脂氧合酶[ALOX15]）的表达和活性受细胞类型调控，例如在活化巨噬细胞中受到一氧化氮（NO）的抑制。[23] LPO产物会破坏细胞膜结构。GPX4可减少脂质过氧化物，从而抑制铁死亡。FSP1通过减少辅酶Q10（CoQ10）来抑制LPO，提供一种独立于GPX4的防御机制。[25,26] 与铁死亡相关的信号通路调控LPO，进而决定细胞对铁死亡的敏感性。

**氨基酸代谢与铁死亡的关系**
氨基酸代谢与铁死亡调控密切相关。GPX4利用GSH作为底物，清除LPO并缓解氧化应激（OS），在铁死亡调控中起关键作用。[3,27] GSH水平的降低会抑制GPX4活性，导致脂质过氧化物积累，进而引发铁死亡。通过耗尽GSH、敲除GPX4或使用GPX4抑制剂可使其失活。[28] 半胱氨酸和谷氨酸在铁死亡调控中起重要作用。半胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白（System Xc–）是细胞内半胱氨酸摄取的关键转运蛋白，半胱氨酸被还原为半胱氨酸后用于GSH合成。[29]抑制System Xc–会减少半胱氨酸摄取和GSH合成，引发铁死亡。Erasatin这种铁死亡诱导剂通过抑制System Xc–来消耗GSH。

**其他调节分子**
ACSL4和LPCAT3等分子通过催化PUFAs的酯化及其插入细胞膜PLs，增加膜脂质对过氧化的敏感性，从而促进铁死亡。[33,34] Nrf2作为抗氧化反应的主要调节因子，可上调多种抗氧化基因的表达，增强细胞抗氧化能力并抑制铁死亡。[35] Nrf2将代谢变化（如异柠檬酸的积累）与增强铁死亡抗性联系起来，尤其是在炎症巨噬细胞中。[36,37] 相反，p53作为重要的肿瘤抑制蛋白，通过下调System Xc–的活性来降低细胞对铁死亡的敏感性，抑制半胱氨酸摄取和GSH合成，并阻碍糖酵解过程中碳的摄取和乳酸的排出。[38,39] 电压依赖性阴离子通道（VDACs）的功能改变可能导致糖酵解变化，因为VDACs的开放可加速线粒体物质交换，提高有氧呼吸效率。[40,41] heme氧合酶-1（HO-1）的表达受Nrf2调控，直接影响细胞内铁含量，进而影响铁死亡过程。HO-1在肿瘤细胞中表达增强，其产物会加重Erasatin诱导的LPO，导致细胞死亡。[42] FSP1最初被定义为p53响应基因，可抑制GPX4诱导的铁死亡，与经典的GSH依赖性GPX4通路共同作用。[25] FSP1通过作为NADH依赖性的辅酶Q（CoQ）氧化还原酶发挥作用，有效抑制LPO。

**结论**
本综述系统整合了现有研究，详细分析了铁死亡与巨噬细胞糖酵解重编程之间的相互作用，不仅概述了已知的相关性，还深入探讨了多个核心问题。它阐明了M1型和M2型巨噬细胞对铁死亡的不同敏感性背后的代谢和分子机制，探讨了关键代谢节点如何被表观遗传和翻译后机制调节，并分析了这种相互作用在癌症、代谢性疾病、感染和神经退行性疾病中的具体作用。本文提出了针对这一相互作用轴的治疗策略，评估了转化过程中的技术和生物学挑战，为理解免疫代谢提供了新的视角，并为开发基于巨噬细胞代谢重编程的创新治疗策略奠定了理论基础。前面概述的分子机制为铁死亡（ferroptosis）建立了一个通用框架；然而，这些机制的表现形式在细胞类型之间具有高度特异性，这由细胞身份和代谢编程决定。巨噬细胞就是一个典型的例子，其中功能极化（M1型与M2型）会导致这些核心组分的显著重组。M1型和M2型巨噬细胞在铁的吸收、储存和输出方面存在差异，从而影响驱动轴：它们参与的代谢途径不同，这些途径改变了GSH–GPX4防御轴所需的还原等价物（如NADPH）的供应，并且它们对关键调控分子（如诱导型一氧化氮合成酶（iNOS，产生NO以抑制ALOX15）和Nrf2激活代谢物）的表达也存在差异。因此，后续部分将探讨巨噬细胞极化如何通过代谢重编程来主动配置铁死亡机制，从而在M1型和M2型表型之间形成截然不同的易感性阈值。这种细胞特异性的配置将铁死亡的一般原理转化为一种动态机制，影响免疫反应和疾病进展[图1]。

图1：铁死亡的分子机制
该图展示了驱动铁死亡的三个轴：促进铁死亡的驱动轴（铁和可氧化脂质）、抗氧化防御轴（例如谷胱甘肽/GPX4系统）以及整合调控轴（关键转录因子和酶）。它详细说明了铁代谢（吸收、储存和芬顿反应）、脂质代谢（PUFAs的过氧化）、氨基酸代谢（半胱氨酸吸收和谷胱甘肽合成）以及其他关键调控分子之间的相互网络，这些因素共同决定了细胞对铁死亡的敏感性。α-KG：α-酮戊二酸；Acetyl-CoA：乙酰辅酶A；ACSL4：长链乙酰辅酶A合成酶4；AFT4：激活转录因子4；CoA：辅酶A；CoQ10：辅酶Q10；FSP1：铁死亡抑制蛋白1；FTL：铁蛋白轻链；GLS2：谷氨酰胺酶2；GPX4：GSH过氧化物酶4；GR：谷胱甘肽还原酶；GSS：谷胱甘肽合成酶；GSSG：谷胱甘肽二硫化物（氧化型谷胱甘肽）；GSH：谷胱甘肽；HMG：高迁移率；HMG-CoA：β-羟基；IPP：异戊烯焦磷酸；Iso-Cit：异柠檬酸；LPCAT3：溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3；Mal：苹果酸；NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；Nrf2：核因子红系2相关因子2；PPP：戊糖磷酸途径；PUFA：多不饱和脂肪酸；PL-PUFA-OH：磷脂-多不饱和脂肪酸-羟基；SLC1A5：溶质转运蛋白家族1成员5；SLC3A2：溶质转运蛋白家族3成员2；SLC38A1：溶质转运蛋白家族38成员1；SLC7A11：溶质转运蛋白家族7成员11；STEAP3：前列腺六跨膜上皮抗原3；TF：转铁蛋白；TFR1：转铁蛋白受体1；YAP：Yes相关蛋白。

巨噬细胞的葡萄糖代谢途径
代谢适应对于巨噬细胞表型的转变至关重要。M1型巨噬细胞主要通过糖酵解和PPP途径代谢葡萄糖，而M2型巨噬细胞则倾向于向氧化磷酸化（OXPHOS）转变[43]。
M1型巨噬细胞的糖代谢途径
在正常情况下，静息的M1型巨噬细胞利用OXPHOS产生三磷酸腺苷（ATP）以维持生理活动。然而，M1型巨噬细胞经历了类似于肿瘤细胞的瓦尔堡效应（Warburg effect），其中三羧酸循环（TCA cycle）的活性降低。它们的糖代谢被重新编程为需氧糖酵解途径[44]。M1型巨噬细胞对糖酵解的依赖性增加，导致葡萄糖消耗和乳酸生成增多。在此过程中，TCA循环的两个主要阻断点如下：首先是异柠檬酸脱氢酶（IDH）的表达和活性下调，这会使柠檬酸在细胞内积累；其次是琥珀酸脱氢酶（SDH）的表达和活性受到抑制，导致细胞内琥珀酸积累[45]。
向M1型表型极化的巨噬细胞表现出更强的糖酵解依赖性、更高的葡萄糖消耗和乳酸生成[46]。丙酮酸激酶M2型（PKM2）在瓦尔堡效应中起关键作用，其活性增强促进了丙酮酸向乳酸的转化[47]，为细胞功能提供能量。此外，磷酸果糖激酶2被转化为更活跃的形式——普遍存在的磷酸果糖激酶2形式，从而增强了糖酵解通量[48]。己糖激酶（HK）催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸（G6P）[49]，随后G6P通过G6P异构酶转化为果糖-6-磷酸（F6P），并进入进一步的代谢途径以产生能量。此外，F6P可以通过G6P脱氢酶（G6PD）绕过这一途径，直接进入PPP途径，在那里完全氧化生成还原型NADPH，确保了高水平的GSH供应[50]。

M2型巨噬细胞的葡萄糖代谢途径
M2型巨噬细胞的葡萄糖代谢途径主要依赖OXPHOS和脂肪酸氧化（FAO）。与依赖糖酵解快速供能的M1型巨噬细胞不同，M2型巨噬细胞的葡萄糖消耗率较低。由白细胞介素（IL）-4或-13诱导的M2型巨噬细胞具有完整的三羧酸循环，这有利于通过线粒体呼吸和OXPHOS完全代谢葡萄糖[50,51]。葡萄糖通过糖酵解转化为丙酮酸，然后进入TCA循环，最终通过OXPHOS生成ATP。此外，M2型巨噬细胞通过谷氨酰胺分解产生的TCA循环中间产物（如α-酮戊二酸）来支持OXPHOS。TCA循环中产生的ROS以及OXPHOS的代谢产物也作为次级信号分子调节细胞活性[52]。此外，M2型巨噬细胞严重依赖FAO将脂肪酸通过β-氧化转化为乙酰辅酶A。这种乙酰辅酶A随后进入TCA循环并通过OXPHOS生成ATP。FAO不仅提供能量，还生成NADH和黄素腺嘌呤二核苷酸，进一步支持OXPHOS[53]。
M2型巨噬细胞通过摄取游离脂肪酸（如棕榈酸、油酸）或储存的脂滴分解来执行FAO。这些代谢过程由信号通路和转录因子（如腺苷单磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）、过氧化物酶体增殖活化受体γ（PPARγ）、过氧化物酶体增殖活化受体δ（PPARδ）和过氧化物酶体增殖活化受体γ共活化因子1α（PGC-1α）调控[54,55]。AMPK的激活促进OXPHOS并抑制糖酵解；PPARγ和PGC-1α促进线粒体生物发生和OXPHOS相关基因的表达；PPARδ和PPARγ调节FAO相关基因的表达并促进脂肪酸的摄取和氧化；而肉碱棕榈酰转移酶1（一种关键的FAO酶）负责将脂肪酸转运到线粒体中进行β-氧化[56]。

图2：巨噬细胞极化过程中糖代谢的编程
巨噬细胞激活后，其代谢会发生与其功能表型相匹配的重编程。促炎型M1型巨噬细胞转向需氧糖酵解（瓦尔堡效应），其特征是高葡萄糖摄取、乳酸生成以及TCA循环中IDH和SDH的阻断，导致柠檬酸/琥珀酸积累。相比之下，抗炎型M2型巨噬细胞主要依赖OXPHOS，并且有完整的TCA循环和FAO支持。α-KG：α-酮戊二酸；Acetyl-CoA：乙酰辅酶A；CPT1：肉碱棕榈酰转移酶1；F6P：果糖-6-磷酸；FAO：脂肪酸氧化；GLS：谷氨酰胺酶；G-6-P：葡萄糖-6-磷酸；HIF-1α：缺氧诱导因子-1α；IDH：异柠檬酸脱氢酶；NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；OXPHOS：氧化磷酸化；PDH：丙酮酸脱氢酶；PKM2：丙酮酸激酶M2；PPP：戊糖磷酸途径；SDH：琥珀酸脱氢酶；TCA：三羧酸循环。图由Figdraw绘制。

将葡萄糖代谢与铁死亡联系起来的基本原理
葡萄糖代谢和铁死亡之间的相互作用远不止是简单的能量供给。从葡萄糖分解中获得的关键中间体和辅因子对决定细胞对铁死亡敏感性的氧化还原平衡和生物合成途径有着重要影响。本节概述了主要葡萄糖利用途径（糖酵解、PPP和TCA循环）在广泛的细胞背景下调节铁死亡的基本机制，为理解细胞类型特异性表现（如巨噬细胞中的表现）提供了概念框架。
关键代谢产物和辅因子的作用：
乳酸和NADPH
除了在能量供给中的作用外，葡萄糖代谢还产生关键效应分子——乳酸和NADPH，它们形成了对抗铁死亡的核心代谢防御。尽管乳酸主要来自糖酵解，NADPH主要来自PPP，但它们通过多种机制协同作用以维持氧化还原平衡并抑制致命的脂质过氧化（LPO）。乳酸作为糖酵解的最终产物，已从代谢副产物进化为重要的抗氧化信号分子。它可以通过多种机制抑制铁死亡[57]：首先，乳酸通过抑制ROS生成来减少LPO；其次，它通过激活Nrf2信号通路并上调GPX4表达来增强细胞的抗氧化能力[58]；第三，乳酸通过调节线粒体功能及减少ROS生成来抑制铁死亡。研究表明，乳酸水平的升高与铁死亡的抑制密切相关，尤其是在肿瘤细胞中，乳酸通过调节ROS和抗氧化系统来抑制铁死亡[59]。
NADPH作为主要的细胞还原等价物，在防御铁死亡的网络中起着核心作用。其核心功能包括：(1) 维持GPX4介导的防御轴：作为谷胱甘肽还原酶的必需辅因子，NADPH推动还原型GSH的持续再生，从而维持GPX4的活性[60,61]；(2) 支持非GPX4依赖的途径：NADPH是FSP1所必需的，FSP1将CoQ10还原为抗氧化剂，提供另一种防御机制[25]；(3) 增强整合抗氧化网络：NADPH还有助于维持硫醇还原系统并再生四氢生物蝶呤，从而全面增强细胞的还原能力[62,63]。
NADPH的产生主要由PPP的限速酶G6PD调节[64]。在代谢压力条件下（如半胱氨酸缺乏），细胞对NADPH的依赖性变得至关重要，其耗尽会迅速触发铁死亡[65,66]。

糖酵解与铁死亡
根据其产物的代谢命运和细胞环境，糖酵解通量可以对铁死亡产生相反的影响。在异常代谢状态下（如快速增殖的细胞中），增强的糖酵解通常被用来维持氧化还原平衡。该过程涉及众多限速酶的催化和调节，包括HK、PFK、丙酮酸激酶（PK）、乳酸脱氢酶（LDH）、葡萄糖转运蛋白（GLUT）和PKM2，以及丙酮酸和乳酸的生成[67,68]。一方面，增强的糖酵解可以通过促进乳酸生成并通过PPP增加NADPH的产生来抑制铁死亡。NADPH对于再生还原型GSH和维持GPX4及FSP1的活性至关重要。糖酵解的中间产物（如G6P）也可以通过供能给PPP来增强细胞的抗氧化能力[69,70]。研究表明，增强的糖酵解与铁死亡的抑制密切相关，特别是在肿瘤细胞中，它通过增加乳酸和NADPH的产生来抑制铁死亡[2,71]。另一方面，在某些条件下，糖酵解可能促进铁死亡。线粒体丙酮酸载体的抑制或丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）的激活会限制丙酮酸进入TCA循环，这可能反而增强氧化应激（OS）[72,73]。此外，糖酵解的破坏还可以增强线粒体OXPHOS，从而促进铁死亡[40]。丙酮酸和乳酸本身也直接参与铁死亡过程，例如，阻断细胞对乳酸的摄取可以激活AMPK，从而下调硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）的表达，进而促进铁死亡[74]。
这种双重作用表明，糖酵解对铁死亡的净效应并非固定不变，而是由整合的代谢网络和环境信号决定的。关键决定因素包括：(1) 糖酵解中间产物的代谢命运：如果它们进入PPP生成NADPH，则具有抗性；如果与乳酸过度生成和线粒体功能受损相结合，则可能增加脆弱性；(2) 细胞的氧化还原状态和抗氧化能力：强大的抗氧化系统（如高水平的FSP1）可以减轻糖酵解的促氧化潜力；(3) 转录和翻译后调控：转录因子（如缺氧诱导因子1α（HIF-1α；由糖酵解代谢稳定）和p53）可以重新编程代谢网络。例如，p53可以抑制糖酵解并耗尽NADPH，使细胞更容易受到铁死亡的影响[39]。关键酶（如己糖激酶2（HK2）和PKM2）的表达和活性也受到表观遗传和翻译后修饰的精细调节（如PKM2的乳酸化和乙酰化），这些修饰与其对铁死亡的敏感性相关[75–78]；(4) 细胞环境和类型：结果高度依赖于具体情境。在肿瘤细胞中，瓦尔堡效应通常与抗性相关，因为NADPH的产生；而在激活的免疫细胞（如巨噬细胞）中，糖酵解是复杂的促炎程序的一部分，并伴有诱导的抗氧化防御[79]。
这种综合观点解释了为什么简单的概括是不够的。研究工具（如铁死亡诱导剂Ras选择性致死3（RSL3），它可以失活GPX4并通过降低HK2、磷酸果糖激酶、血小板型和PKM2的表达来干扰糖酵解，突显了这些途径的相互关联性[80,81]。未来的研究应进一步阐明特定细胞类型（如巨噬细胞）中糖酵解酶的动态变化如何整合到调节网络中，以决定铁死亡的易感性。

TCA循环和铁死亡
TCA循环是细胞能量代谢的核心途径，其关键酶包括柠檬酸合成酶、IDH和SDH。TCA循环的增强会提高ROS的产生，从而促进铁死亡（ferroptosis）[82]。TCA循环的中间产物（例如α-KG和琥珀酸）可以通过调节线粒体功能和ROS的产生来影响循环的进程，进而影响铁死亡的发生[83]。例如，α-KG可以通过激活Nrf2信号通路和上调GPX4的表达来抑制铁死亡。研究表明，TCA循环的增强与铁死亡的促进密切相关，尤其是在肿瘤细胞中，它增加了ROS的产生，从而促进了铁死亡[84]。此外，参与线粒体呼吸的酶，如鹅膏酸酶（aconitase）、柠檬酸合酶（citrate synthase）、细胞色素c氧化酶（COX）和延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH），也在调节铁死亡中发挥作用[85]。FH已被证明具有肿瘤抑制作用，可以增强细胞对半胱氨酸缺乏引起的铁死亡的敏感性[72]。

PPP和铁死亡
作为主要的抗氧化和生物合成中心，PPP通过多种相互连接的机制促进铁死亡的防御。作为重要的分支途径，PPP主要生成NADPH和核酮糖-5-磷酸（ribulose-5-phosphate），并通过NADPH的生成维持GSH水平以及抗氧化系统的功能，以抑制铁死亡[86]。其核心作用是供应NADPH，这是再生还原型GSH和维持GPX4活性所不可或缺的——GPX4是对抗PL过氧化（PL peroxidation）的关键酶。此外，PPP生成的NADPH还为其他抗氧化系统（如硫氧还蛋白系统）提供能量，并为FSP1在CoQ10介导的自由基捕获活动中提供必要的还原当量[87]。关键酶G6PD催化PPP的氧化阶段，生成NADPH，这不仅是GSH再生的关键辅因子，还可以通过清除ROS和还原LPO来支持其他抗氧化系统[88]。在代谢压力下，如半胱氨酸缺乏时，完整的、可诱导的PPP成为细胞生存的救命稻草：细胞依赖PPP生成NADPH并维持GSH水平。如果PPP活性不足，NADPH的产生将受到限制，GSH水平下降，GPX4活性被抑制，导致脂质过氧化物的积累并触发铁死亡[64,66]。PPP在病理环境中的调节重要性进一步凸显出来。例如，许多癌细胞会上调PPP流量以维持高水平的NADPH，从而不仅支持合成需求，还增强对铁死亡的抵抗力[70]。研究表明，PPP在肿瘤细胞中通常表现出增强的活性，以满足其高NADPH需求，并支持合成和抗氧化反应，从而抑制铁死亡并促进肿瘤生长和存活[89] [图3]。

图3：葡萄糖代谢与铁死亡之间的相互作用机制。该图概述了关键的葡萄糖利用途径——糖酵解（glycolysis）、PPP和TCA循环——如何调节铁死亡的核心组成部分。糖酵解通过产生乳酸（可以激活抗氧化防御）和为生成NADPH的PPP提供底物，双向影响铁死亡。PPP对于生成NADPH以维持谷胱甘肽（GSH）-GPX4和FSP1-CoQH2抗氧化轴至关重要。TCA循环影响线粒体ROS的产生，并提供可以调节铁死亡相关信号的代谢产物（例如α-KG、琥珀酸）。α-KG：α-酮戊二酸；乙酰辅酶A：Acetyl–coenzyme A；CoQ10：辅酶Q10；CoQH2：泛醌醇；CPT1：肉碱棕榈酰转移酶1；F-6-P：果糖-6-磷酸；FAO：脂肪酸氧化；G-6-P：葡萄糖-6-磷酸；GLS：谷氨酰胺酶；GPX4：GSH过氧化物酶4；HIF-1α：缺氧诱导因子-1α；FSP1：铁死亡抑制蛋白1；IDH：异柠檬酸脱氢酶；NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；OXPHOS：氧化磷酸化；PDH：丙酮酸脱氢酶；PKM2：丙酮酸激酶M2；PPP：戊糖磷酸途径；ROS：活性氧；SDH：琥珀酸脱氢酶；TCA：三羧酸循环。由Figdraw绘制。

铁死亡信号与巨噬细胞糖酵解重编程的相互作用
铁死亡是由Dixon等人首次定义的一种新的细胞死亡方式，它依赖于铁，并由细胞膜上的脂质过氧化物过载驱动。细胞内的Fe2+与H2O2在Fenton反应中反应形成Fe3+和强氧化性的羟基自由基，这些自由基不可避免地会产生ROS并催化PLs中的多不饱和脂肪酸（PUFAs）的过氧化[3]。当磷脂过氧化物不能被有效中和时，它们会积累，破坏细胞膜完整性，导致细胞发生铁死亡[91]。因此，铁死亡的本质在于细胞内ROS的增加超过了细胞铁死亡防御系统的缓冲能力，以及细胞膜中脂质过氧化物的过度积累导致膜破裂和细胞死亡。在庆祝铁死亡发现10周年的《Cell》杂志综述中提出，这一过程的核心分子机制是LPO对膜的损伤与抗氧化防御之间的不平衡。阻止由细胞内铁过载引起的氧化脂质的积累是一种有效调节铁死亡发生的方法[92]。目前，System Xc–/GPX4、鸟苷三磷酸环化酶1/四氢生物蝶呤（guanosine triphosphate cyclohydrolase 1/tetrahydrobiopterin）和FSP1/泛醌醇（FSP1/ubiquinol）是已被广泛报道参与调节巨噬细胞铁死亡信号的抗氧化系统[25,93,94]。铁死亡诱导剂RSL3已被证明可以增加Nrf2的表达，从而抑制BV2小胶质细胞中的脂多糖（LPS）刺激的炎症反应。腹腔巨噬细胞也被发现对RSL3刺激具有抗性[95]。RSL3刺激降低了M1和M2小胶质细胞的活力，其中M2小胶质细胞对RSL3诱导的细胞死亡更为敏感；这可能与M2小胶质细胞中促进氧化的ALOX15增加和抗氧化剂HO-1减少有关[96]。当M2巨噬细胞的磷脂过氧化物特异性GSH过氧化物酶被RSL3抑制时，它们更容易发生铁死亡[97]。值得注意的是，铁死亡诱导剂还可以主动塑造巨噬细胞的极化。例如，二氢青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）诱导的铁死亡已被证明可以使肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向抗肿瘤的M1表型转变[98]。这表明铁死亡过程或其相关的LPO产物可能会释放特定的信号分子或损伤相关分子模式（DAMPs），这些分子作用于邻近或存活的巨噬细胞，或者改变微环境的代谢景观，从而通过多种潜在机制驱动表型重编程。这些机制包括DAMPs（如氧化脂质、ATP和高迁移率箱1蛋白 [HMGB1]）从铁死亡细胞中释放，直接重塑巨噬细胞的代谢和极化；通过改变局部代谢物（如半胱氨酸、谷氨酸和铁）的浓度；以及通过铁死亡对表观遗传修饰因子的作用重新编程基因表达[99,100]。

巨噬细胞极化对铁死亡信号的反馈调节
M1巨噬细胞倾向于阻止总铁的入侵，并具有较高的细胞内铁蛋白水平和较低的细胞膜铁转运蛋白水平。相比之下，M2巨噬细胞促进总铁的循环利用和释放；它们含有较低的铁蛋白水平和较高的膜铁转运蛋白水平[101]。M1巨噬细胞中的不稳定铁池（LIP）水平显著高于M0巨噬细胞，而M2巨噬细胞保持基础水平的LIP。值得注意的是，用铁死亡诱导剂erastin处理后，M1巨噬细胞中的LIP水平降低，这种现象与M1巨噬细胞初始LIP水平较高以及Fe2+作为对抗erastin诱导的细胞应激的自保护机制有关[102]。此外，去铁胺（desferrioxamine）预处理可以将M1巨噬细胞重编程为M2巨噬细胞[103]。处于不同极化状态的巨噬细胞对铁死亡诱导剂的敏感性存在显著差异。尽管具有较高的不稳定铁池——这是一个促铁死亡因素——M1巨噬细胞表现出对铁死亡的抵抗力。相反，M0和M2巨噬细胞对铁死亡信号特别敏感[104]。这种差异不是由单一因素造成的，而是由一个综合的代谢和信号网络决定的，该网络在不同表型之间平衡促铁死亡驱动因素和抗氧化防御，从而导致不同的铁死亡敏感性配置。M1巨噬细胞的抗铁死亡配置包括多方面的补偿机制：它们的标志性糖酵解重编程不仅迅速提供能量，还构建了强大的抗氧化屏障。高糖酵解流量为PPP提供底物，确保足够的NADPH生成以维持GSH水平和GPX4活性。至关重要的是，M1巨噬细胞产生的丰富iNOS及其衍生物NO通过抑制关键脂质过氧化物酶ALOX15的表达和活性有效抑制铁死亡[97]。此外，像异柠檬酸这样的代谢产物可以稳定Nrf2，从而增强细胞保护基因（包括HO-1和GSH系统成分）的表达[105,106]。因此，M1细胞中不稳定铁池增加的促铁死亡信号被这些强有力的、协同的抗氧化机制有效抵消。相反，M2巨噬细胞表现出对铁死亡敏感的配置。它们的代谢依赖于OXPHOS和完整的TCA循环，这支持抗炎功能，但也可能导致更高的线粒体ROS水平，为LPO提供底物。更重要的是，它们缺乏强大的iNOS/NO介导的ALOX15抑制作用。尽管它们的代谢设置有利于能量生产和生物合成，但并不优先生成与M1巨噬细胞相当的NADPH水平以进行抗氧化防御。研究证实，iNOS缺陷的M2巨噬细胞对铁死亡高度敏感，但NO补充可以保护M2巨噬细胞免受铁死亡[107]。相反，抑制iNOS不会在M1巨噬细胞中诱导铁死亡[107]。因此，当受到针对GPX4系统（如RSL3）或半胱氨酸摄取（如erastin）的铁死亡诱导剂的挑战时，M2巨噬细胞在中和和积累脂质过氧化物方面的能力较弱，表现出更高的脆弱性。这一框架表明，巨噬细胞的极化决定了铁死亡的综合代谢表型，M1极化倾向于抵抗，而M2极化倾向于敏感。

巨噬细胞中的代谢重编程决定了铁死亡的敏感性
将葡萄糖代谢与铁死亡联系起来的基本原理在具有显著极化的巨噬细胞中表现得非常明显。M1和M2巨噬细胞的独特代谢程序不是被动适应，而是积极重塑细胞内的氧化还原平衡和核心铁死亡组分的机能状态，从而设定不同的铁死亡死亡阈值。本节讨论了这种巨噬细胞特异性的代谢重组如何直接调节铁死亡信号。M1和M2巨噬细胞中不同的糖酵解重组
巨噬细胞的极化过程涉及糖酵解酶的异构体切换和功能重塑，这直接影响铁死亡的敏感性。在M1极化过程中，HK从低亲和力的HK4转变为高催化活性的HK2[108]。HK2通过VDAC与线粒体外膜结合[109]。值得注意的是，铁死亡的底物PUFAs可以破坏HK2–VDAC的相互作用[110]，而PUFA衍生的代谢产物可能促进向M2表型的转变[111]，这暗示了脂质代谢、糖酵解和极化之间的复杂相互作用。更重要的是，HK2的表达与溶质载体家族7的成员A11（SLC7A11）–GPX4轴呈正相关，其丢失会促进巨噬细胞的铁死亡[112]，突显了其在连接糖酵解和抗氧化防御中的特定作用。PKM2的上调、磷酸化和核转位是M1巨噬细胞的另一个特征[113,114]。尽管M1巨噬细胞中的PKM2蛋白水平较高，但该酶的PK活性并没有显著增强[115]。这种“高表达、低活性”的二聚体形式的PKM2稳定了HIF-1α，形成了一个正反馈循环，加强了M1的糖酵解-Warburg效应和炎症代谢适应。证据表明，在某些条件下，这种PKM2介导的状态可能会通过引起糖酵解功能障碍和GPX4失活来增加铁死亡风险[116]。在M1巨噬细胞中，高糖酵解流量伴随着强大的抗氧化程序。糖酵解的最终产物乳酸不仅仅是燃料，还可以通过激活Nrf2信号通路来上调GPX4表达，从而在巨噬细胞中发挥抗铁死亡作用[74]。Nrf2本身是巨噬细胞中抗氧化防御的主要调节因子，其激活上调了多种代谢基因，包括HK2和PKM2[117]。此外，在M1细胞中积累的异柠檬酸有效地抑制了Nrf2的降解，进一步巩固了这一防御网络[36]。这些机制共同构成了M1巨噬细胞尽管糖酵解速率高但仍能抵抗铁死亡的分子基础[104]。相比之下，M2巨噬细胞较低的糖酵解基线可能限制了这种可诱导的抗氧化能力的快速调动，部分解释了它们对某些铁死亡诱导剂的相对敏感性[107]。
巨噬细胞中PPP的极化激活
PPP在巨噬细胞中由炎症信号特异性激活。LPS刺激能强烈驱动葡萄糖流入PPP[115]，为M1巨噬细胞提供大量的NADPH，以满足氧化爆发和生物合成需求。这种巨噬细胞特异性的PPP上调具有重要的生理意义：当SLC7A11过表达导致细胞内半胱氨酸/半胱氨酸平衡压力时，PPP生成的NADPH对于还原半胱氨酸以维持可溶性半胱氨酸池至关重要；否则，就会发生葡萄糖和PPP依赖的细胞死亡[100,118]。当巨噬细胞处理大量氧化活性物质时，这可能作为一个重要的安全阀。在巨噬细胞中，PPP的功能与其他抗铁死亡系统紧密耦合。由PPP产生的NADPH不仅用于再生GSH以支持GPX4，还用于驱动FSP1介导的CoQ10还原[25]。此外，在缺氧条件下，p53下游因子TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子（TIGAR）可以被招募到线粒体中，与HK2相互作用，促进G6P的产生，从而增强巨噬细胞在缺氧环境中的还原能力和生存能力[65]。这种将PPP活性直接与线粒体功能和应激信号传导联系起来的调节机制在巨噬细胞中尤为明显。

巨噬细胞的极化深刻重塑了TCA循环的功能和输出，导致铁死亡（ferroptosis）的双向调节。在M1巨噬细胞中，TCA循环在IDH和SDH处被“打破”，导致琥珀酸积聚[119]。琥珀酸可以驱动线粒体逆电子传递产生ROS，理论上会创造一个促进铁死亡的环境。然而，M1巨噬细胞同时也会积累大量的异柠檬酸（itaconate），这是一种由TCA循环衍生的代谢物。异柠檬酸不仅抑制糖酵解酶醛缩酶A[120]，更重要的是，它还能稳定Nrf2，显著上调SLC7A11和GPX4的表达，从而发挥强大的抗铁死亡作用[36]。这种“琥珀酸-异柠檬酸”平衡是代谢重编程如何精细调节M1巨噬细胞铁死亡敏感性的一个绝佳例子。相反，M2或静息状态下的巨噬细胞依赖完整的TCA循环和氧化磷酸化（OXPHOS）来获取能量[121]。PDH和IDH催化的反应持续进行[122]。尽管这种氧化代谢模式效率高，但它也会产生基线水平的线粒体ROS，从而导致持续性的促氧化压力。抑制IDH1可以上调Nrf2并减少巨噬细胞的铁死亡[123]，而抑制SDH则可以通过减少OXPHOS来保护细胞免受铁死亡[124]，这证实了TCA循环的完整性在这个过程中对铁死亡敏感性具有重要影响。值得注意的是，iNOS在巨噬细胞（尤其是M1巨噬细胞）中高表达，它能产生NO，NO已被证实能有效抑制关键脂质过氧化物酶ALOX15的活性[125]。M2巨噬细胞中相对缺乏这种iNOS/NO介导的酶抑制剂，可能是它们在相似氧化应激（OS）下更容易受到铁死亡影响的关键因素[2,104] [图4]。

图4：巨噬细胞葡萄糖代谢重编程对铁死亡信号传导的影响。该示意图展示了M1和M2巨噬细胞特异性代谢程序如何不同地配置铁死亡机制。尽管M1巨噬细胞的铁池不稳定，但由于其代谢配置支持强大的抗氧化防御，它们对铁死亡具有抵抗力：高水平的糖酵解和PPP通量确保了充足的NADPH产生。相比之下，依赖OXPHOS且糖酵解/PPP活性较低的M2巨噬细胞缺乏快速生成抗氧化剂的代谢能力，使它们对铁死亡诱导剂更加敏感。α-KG：α-酮戊二酸；Acetyl-CoA：乙酰辅酶A；CoQ：辅酶；CoQH2：泛醌；CPT1：肉碱棕榈酰转移酶1；F-6-P：果糖-6-磷酸；FAO：脂肪酸氧化；G-6-P：葡萄糖-6-磷酸；GLS：谷氨酰胺酶；GPX4：GSH过氧化物酶4；HIF-1α：缺氧诱导因子-1α；FSP1：铁死亡抑制蛋白1；IDH：异柠檬酸脱氢酶；NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；Nrf2：核因子E2相关因子2；OXPHOS：氧化磷酸化；PDH：丙酮酸脱氢酶；PKM2：丙酮酸激酶M2；PPP：戊糖磷酸途径；PUFA：多不饱和脂肪酸；ROS：活性氧；SDH：琥珀酸脱氢酶；SLC7A11：溶质载体家族7成员11；TCA：三羧酸。由Figdraw绘制。

在肿瘤生成性疾病中，肿瘤细胞的糖代谢过程的特点是具有高葡萄糖摄取率、增强的糖酵解活性以及大量丙酮酸转化为乳酸——这一过程主要通过有氧糖酵解为细胞提供能量（即瓦尔堡效应）。葡萄糖进入肿瘤细胞后，会经过一系列酶的催化，如HK、PK、PDK、烯醇化酶和乳酸脱氢酶A（LDHA），最终产生乳酸，迅速为肿瘤细胞提供能量[126]。HK是糖酵解第一步的关键酶，产生代谢中间产物G6P。在哺乳动物中，已鉴定出四种HK同工酶——HK1、HK2、HK3和HK4[127]。肿瘤中HK2的过度表达常作为糖酵解的标志物。研究表明，增加HK2的表达可以通过调节CD8+ T细胞与调节性T细胞的比例来促进免疫抑制，并有助于形成肿瘤-免疫微环境。因此，HK2可能是增强抗肿瘤免疫的一个潜在靶点[128]。PFK是糖酵解通量的关键决定因素，它将F6P转化为果糖-1,6-二磷酸[129]。PK是催化糖酵解最后一步的关键酶；其中，PKM2主要在肿瘤中表达，并以二聚体形式存在。这种同工酶与肺癌等肿瘤的发展密切相关，可以作为肺癌的预后生物标志物[130,131]。PDK调节丙酮酸脱氢酶（E1）的α亚基。PDK酶家族包括PDK1、PDK2、PDK3和PDK4，它们都位于线粒体基质中[132]。PDK可以通过磷酸化并失活丙酮酸脱氢酶复合体来阻断线粒体的丙酮酸代谢，从而增强糖酵解并促进癌细胞生长。PDK2是糖酵解和OXPHOS的关键调节因子，在多种肿瘤中过度表达[133–135]。LDH将丙酮酸转化为乳酸，这是糖酵解中的关键酶。它还在癌细胞增殖、凋亡、侵袭、血管生成和肿瘤免疫逃逸中发挥作用，使其成为潜在的生物标志物和治疗靶点[136]。LDH是一个四聚体，由LDHA和乳酸脱氢酶B亚基组成。LDHA催化丙酮酸转化为乳酸，是肿瘤代谢重编程的关键酶。在多种肿瘤中发现了LDHA表达水平的升高，促进了糖酵解[137,138]，帮助肿瘤细胞即使在缺氧环境下也能保持增殖、侵袭和转移的能力。这种代谢策略不仅为细胞生物合成和分裂提供了必要的原材料，还有助于维持细胞内的氧化还原平衡[139]。

值得注意的是，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通常表现出类似M2的促肿瘤表型，是肿瘤微环境的关键组成部分。它们的代谢状态与肿瘤进展和铁死亡敏感性密切相关。肿瘤细胞主要依赖糖酵解途径获取能量。然而，许多类型的肿瘤细胞仍然需要TCA循环和OXPHOS来满足能量需求。因此，可以通过抑制糖酵解和PPP来诱导肿瘤细胞的铁死亡，后者产生的ROS水平较低，而前者产生的ROS水平较高。例如，覆有Fe2+纳米粒子的小干扰RNA靶向GAPDH可通过向肿瘤细胞输送过量Fe2+来触发铁死亡[140]。此外，靶向GAPDH的小干扰RNA可以下调GAPDH的表达，抑制糖酵解途径并破坏肿瘤的代谢，进一步增强Fe2+诱导的铁死亡效果。值得注意的是，调节巨噬细胞的代谢是一种有前景的抗癌策略。例如，TAMs也表现出增强的糖酵解，支持其免疫抑制功能。铁死亡诱导剂如erastin或RSL3可以通过下调糖酵解中的三种关键酶：HKII、磷酸果糖激酶和PKM2来抑制铁死亡效应。其中，PKM2在调节糖酵解通量中起着特别关键的作用。抑制这些酶会减少肿瘤细胞中的糖酵解活性，从而诱导铁死亡[80,81,141]。靶向TAMs的糖酵解代谢（例如使用PKM2抑制剂）不仅可以破坏它们的促肿瘤功能，还可以可能使它们对铁死亡更加敏感，从而提供双重治疗效益。此外，肾透明细胞癌中组蛋白特异性去甲基化酶5C（KDM5C）的突变会导致糖原代谢改变和NADPH及GSH水平升高。糖原酶抑制剂可增加KDM5C突变细胞对铁死亡诱导剂的敏感性[93]。TIGAR是p53的下游基因，它通过将代谢从糖酵解途径转移到PPP途径来调节细胞葡萄糖代谢，这种转变增加了细胞中的NADPH和GSH水平并降低了ROS含量。TIGAR的敲低会提高肿瘤细胞中的ROS含量。此外，抑制TIGAR可以通过AMPK依赖的方式降低SCD1的表达，从而促进肿瘤细胞中的铁死亡[142]。因此，了解癌细胞和TAMs共同的和独特的代谢脆弱性对于设计有效的组合疗法至关重要，这些疗法可以在诱导铁死亡的同时重新编程免疫抑制的肿瘤微环境。

在糖尿病和肥胖等代谢性疾病中，铁死亡信号传导和巨噬细胞葡萄糖代谢重编程起着重要作用。在糖尿病中，异常的铁代谢和氧化应激可导致胰腺B细胞的铁死亡，影响胰岛素分泌和葡萄糖调节[143,144]。高葡萄糖环境会加剧铁沉积和脂质过氧化（LPO），导致GPX4轴受损，促进B细胞铁死亡，破坏细胞膜完整性，并最终导致胰岛素分泌功能障碍[145]。铁死亡诱导剂（如erastin）会损害胰腺B细胞的功能，而铁死亡抑制剂（如Fer-1）有助于恢复这种功能，表明铁死亡在糖尿病发病机制中起着关键作用。此外，胰腺B细胞通过铁转运蛋白增加铁的摄入，引发铁沉积和过载，进而影响调节胰岛素分泌的关键因子（如8-氧古anine糖苷酶和突触素7），从而抑制胰岛素分泌并损害B细胞功能[146]。铁沉积和过载还会增加ROS水平，导致巨噬细胞向促炎表型（M1）转变，诱发胰岛线粒体功能障碍，进一步加重B细胞损伤[147]。巨噬细胞的极化状态显著影响糖尿病中的胰岛B细胞功能和存活，M1巨噬细胞通过释放促炎因子（如肿瘤坏死因子-α [TNF-α] 和IL-1β）加剧B细胞损伤，而M2巨噬细胞的抗炎和保护作用则促进B细胞的修复和再生。铁死亡信号传导通过调节巨噬细胞的极化状态和葡萄糖代谢重编程来影响糖尿病过程；例如，将M1巨噬细胞重编程为M2表型，减弱炎症反应，并改善胰腺B细胞功能[148]。值得注意的是，在2型糖尿病患者中，血清铁蛋白水平升高和血清TF水平下降与B细胞功能受损密切相关，进一步表明铁代谢紊乱在糖尿病进展中的重要性[149]。

在肥胖中，巨噬细胞的浸润和极化状态的变化与慢性低度炎症和胰岛素抵抗密切相关[150]。M1巨噬细胞的积累会加剧炎症和胰岛素抵抗，而M2巨噬细胞通过释放抗炎因子来促进脂肪组织的修复[151,152]。铁死亡信号传导通过调节巨噬细胞的葡萄糖代谢重编程来影响肥胖过程（例如，通过抑制糖酵解，减少乳酸生成，抑制M1巨噬细胞的极化，减弱炎症反应和胰岛素抵抗[153]。在糖尿病和肥胖中，巨噬细胞的葡萄糖代谢重编程有利于有氧糖酵解，导致代谢物（如乳酸）的积累和炎症反应的增强[154]。铁死亡信号传导通过调节糖酵解途径来影响巨噬细胞中的代谢物生成和炎症反应的强度。通过调节铁死亡信号传导可以影响巨噬细胞的极化状态和葡萄糖代谢的重编程，从而改善代谢性疾病的症状[155]。例如，铁死亡抑制剂通过增强GPX4活性和抑制LPO来减轻胰岛B细胞的损伤和功能障碍，同时调节巨噬细胞的葡萄糖代谢重编程，增强其抗炎和修复功能，并改善胰岛素抵抗和代谢紊乱[2,156]。此外，限制铁的摄入可以改善胰岛素抵抗小鼠的胰腺B细胞功能和葡萄糖代谢，进一步强调了调节铁代谢在代谢性疾病中的重要性[157]。

在感染和炎症性疾病中，为了满足能量需求和支持免疫反应，病原体感染常常会诱导宿主细胞的代谢重编程。作为免疫系统的关键组成部分，巨噬细胞在传染病中起着核心作用。败血症患者常常遭受全身性铁代谢紊乱，导致铁过载。铁离子通过芬顿反应产生大量ROS，引发脂质过氧化（LPO）和细胞膜损伤，促进铁死亡[90]。铁死亡过程中释放的DAMPs（如HMGB1）激活巨噬细胞和其他免疫细胞，促进炎症介质的释放，加剧全身性炎症反应[158]。铁死亡还会导致内皮细胞、肝细胞和肾小管上皮细胞等关键细胞的死亡，进一步加重多器官功能障碍。在败血症中，巨噬细胞通常依赖糖酵解而不是OXPHOS来满足能量需求。增强的糖酵解会导致乳酸积累和快速的ATP产生，同时促进巨噬细胞向促炎型M1表型的极化。这会释放大量促炎因子，加剧全身性炎症反应[159,160]。糖酵解产生的乳酸通过调节HIF-1α信号通路来促进炎症介质的释放，同时抑制抗炎型M2巨噬细胞的分化，进一步维持促炎微环境[161]。此外，乳酸积累还会导致免疫抑制，损害机体清除感染的能力。在结核病中，结核分枝杆菌（Mtb）感染会导致巨噬细胞内的铁过载，铁离子通过芬顿反应产生大量活性氧（ROS），从而促进细胞铁死亡（ferroptosis）[162]。铁死亡过程中释放的铁离子可以被Mtb利用来促进其生长和存活[163]。此外，铁死亡过程中释放的损伤相关分子（DAMPs）会激活巨噬细胞和其他免疫细胞，促进炎症介质的释放，加重肺部的炎症反应[2]。铁死亡还会导致肺泡上皮细胞和巨噬细胞死亡，进一步加剧肺组织损伤。Mtb感染还会促使巨噬细胞的糖酵解过程发生重组，使其更多依赖糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）来满足能量需求。增强的糖酵解会导致乳酸积累并快速生成ATP，同时使巨噬细胞向促炎型M1表型极化。这会导致大量促炎因子的释放，进一步加剧肺部炎症反应[156]。糖酵解产生的乳酸通过调节HIF-1α信号通路来促进炎症介质的释放，同时抑制抗炎型M2巨噬细胞的分化，从而维持一个促炎的微环境。此外，乳酸积累还可能导致免疫抑制，削弱机体清除Mtb的能力[154,164]。

**神经退行性疾病**
阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病的发病机制非常复杂，涉及铁死亡信号传导和巨噬细胞葡萄糖代谢的重编程。在AD中，大脑的海马区和皮质区常常观察到铁过载；铁离子通过芬顿反应产生大量ROS，导致脂质过氧化（LPO）和蛋白质氧化，直接损伤神经元和胶质细胞[165,166]。此外，AD患者大脑中谷胱甘肽（GSH）水平降低，削弱了神经元的抗氧化防御能力，促进了铁死亡[87]。β-淀粉样蛋白（Aβ）和τ-蛋白的异常聚集会引发铁死亡，其中Aβ通过促进铁离子积累和ROS生成来加剧LPO，而τ-蛋白的高磷酸化会干扰线粒体功能，进一步促进铁死亡[167,168]。铁死亡过程中释放的DAMPs（如HMGB1）会激活小胶质细胞和星形胶质细胞，促进炎症介质（如IL-1β和TNF-α）的释放，加重神经炎症和神经元损伤[169]。此外，AD患者的小胶质细胞更依赖糖酵解而非OXPHOS，导致乳酸积累和快速ATP生成，这促使小胶质细胞向促炎型M1表型极化，并释放大量促炎因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6），进一步加剧神经炎症和神经元损伤[170]。糖酵解引起的糖酵解重编程还会损害小胶质细胞的吞噬功能，降低其清除Aβ的能力，进一步促进Aβ的积累和神经元损伤[171]。针对小胶质细胞的这种异常代谢状态提供了治疗机会。例如，将小胶质细胞的代谢从糖酵解转向OXPHOS或增强其抗氧化能力，可能有助于减轻其神经毒性M1极化，防止铁死亡，从而减缓疾病进展。在PD中，患者黑质纹状体区域的铁含量显著升高，铁过载通过芬顿反应产生ROS，导致多巴胺能神经元发生铁死亡[172]。PD患者的黑质纹状体区域GSH水平降低，线粒体复合物I的功能受损，这加剧了氧化应激（OS）和铁死亡[173]。α-突触核蛋白（α-syn）的异常聚集会引发铁死亡，通过促进铁离子积累和ROS生成直接损伤神经元[174]。铁死亡过程中释放的DAMPs会激活小胶质细胞并促进炎症介质的释放，加重黑质中的神经炎症和神经元损伤。此外，该区域的小胶质细胞更依赖糖酵解，导致乳酸积累和向促炎型M1表型极化，释放大量促炎因子，进一步加剧神经炎症和神经元损伤[171]。糖酵解产生的乳酸通过调节HIF-1α信号通路促进炎症介质的释放，同时抑制抗炎型M2巨噬细胞的分化，从而维持一个促炎的微环境。由于糖酵解重组导致的NADPH耗竭会削弱细胞的抗氧化能力，加剧氧化应激，并促进多巴胺能神经元的铁死亡[175]。此外，葡萄糖代谢的重编程还会损害小胶质细胞的吞噬功能，降低其清除α-突触核蛋白的能力，进一步促进α-突触核蛋白的积累和神经元损伤[171,176]。因此，针对小胶质细胞代谢功能障碍和抑制铁死亡的干预措施可能是打破PD中神经炎症和神经元损失循环的有效策略。铁螯合剂（如去铁胺）和抗氧化剂（如维生素E）可以抑制小胶质细胞的糖酵解，减少乳酸积累，并通过调节HIF-1α信号通路来抑制促炎型M1表型的极化。它们还能改善线粒体功能，促进OXPHOS，增强抗炎型M2表型的分化[170]。因此，铁螯合剂和抗氧化剂通过抑制铁死亡和调节葡萄糖代谢，为神经退行性疾病提供了多靶点治疗策略，减轻神经炎症，保护神经元免受氧化应激损伤，并促进病理性蛋白的清除[174,177]。

**心血管疾病**
在动脉粥样硬化斑块中，巨噬细胞和血管平滑肌细胞容易发生铁死亡，伴随着脂质过氧化物和ROS的积累。这一过程会直接损伤细胞膜，导致细胞死亡[2,153]。细胞死亡后释放的DAMPs（如HMGB1和ATP）会激活局部炎症反应，加剧斑块的不稳定性[178]。斑块中的铁过载通过芬顿反应产生大量ROS，进一步加剧氧化应激并促进内皮细胞和巨噬细胞的铁死亡[179]。铁死亡释放的ROS和DAMPs会激活核因子κ-light-chain-enhancer of activated B cells（NF-κB）和nucleotide-binding oligomerization domain, leucine-rich repeat and pyrin domain containing 3（NLRP3）炎性小体，促进炎症介质（如IL-1β、TNF-α和IL-6）的释放，加重血管壁的炎症[178]。此外，铁死亡会导致血管平滑肌细胞死亡，减少细胞外基质合成，削弱纤维帽的稳定性，增加斑块破裂的风险。删除与铁死亡相关的基因（如GPX4）会加剧巨噬细胞死亡，进一步增加斑块破裂的风险[180,181]。因此，保护斑块中的巨噬细胞免受铁死亡是稳定易损动脉粥样硬化病变的有希望的策略。在代谢水平上，斑块中的巨噬细胞通常依赖糖酵解而非OXPHOS，导致乳酸积累和快速ATP生成。这促使巨噬细胞向促炎型M1表型极化，释放大量促炎因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6），加剧局部炎症[182]。乳酸通过调节HIF-1α信号通路促进炎症介质的释放，同时抑制抗炎型M2巨噬细胞的分化，从而维持一个促炎的微环境。糖酵解重编程会抑制糖醛酸磷酸化酶（PPP）活性，减少NADPH生成，削弱抗氧化能力，并加剧氧化应激和铁死亡[183]。此外，增强的糖酵解会促进巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白的摄取和泡沫细胞的形成，进一步推动脂质积累和斑块的发展[184]。在这个恶性循环中，氧化低密度脂蛋白会促进泡沫细胞的形成，铁死亡通过ACSL4介导的LPO促进斑块坏死核心的形成，而增强的糖酵解则支持炎症反应[185]。通过抑制巨噬细胞的铁死亡（例如使用Lip-1）可以减少斑块炎症，提高斑块稳定性，并通过维持葡萄糖代谢稳态减缓动脉粥样硬化的进展[186]。

**肝病**
非酒精性脂肪肝肝炎常伴有肝内铁过载，这会促进铁依赖的细胞死亡（铁死亡）[187]。铁死亡过程中释放的铁离子和脂质过氧化物会进一步损伤肝细胞和库普弗细胞，加剧肝脏炎症和纤维化[188]。此外，铁死亡还会产生大量ROS，这些ROS不仅直接损伤细胞膜和线粒体，还会激活炎症信号通路（如NF-κB和c-Jun N末端激酶），促进炎症介质（如TNF-α和IL-1β）的释放，进一步加剧肝脏炎症。铁死亡直接导致肝细胞死亡，释放的DAMPs会激活库普弗细胞和其他免疫细胞，形成一个炎症的正反馈循环[189]。此外，铁死亡还会通过释放ROS和炎症介质激活肝星形胶质细胞，促进细胞外基质的沉积，推动肝脏纤维化的进展。在非酒精性脂肪肝肝炎的病理状态下，库普弗细胞更依赖糖酵解而非OXPHOS来满足能量需求[188]。增强的糖酵解会导致乳酸积累和炎症介质（如TNF-α和IL-6）的释放，进一步加剧肝脏炎症和肝细胞损伤[154]。同时，它还会导致乳酸积累和NADPH耗竭，进一步削弱细胞的抗氧化能力，促进铁死亡。铁死亡信号（如GSH耗竭）可以激活AMPK/mammalian target of rapamycin（mTOR）通路，进一步加剧糖酵解过程，增强库普弗细胞的炎症表型，形成一个加剧炎症和组织损伤的正反馈循环[153]。最后，铁死亡会抑制糖醛酸磷酸化酶活性，减少NADPH生成，削弱抗氧化能力，促进氧化应激和炎症。抑制这一通路还会影响核苷酸合成，损害肝细胞的修复能力[31]。葡萄糖代谢的重编程会促使库普弗细胞向促炎型M1表型极化，释放大量炎症介质，驱动肝脏炎症和纤维化[183]。

**血液系统疾病**
慢性贫血通常与铁调激素（hepcidin）的下调有关，这会导致巨噬细胞释放铁量增加，从而引发铁过载；这种过载会促进铁死亡的发展[190]。铁死亡过程中释放的铁离子和脂质过氧化物会进一步损伤巨噬细胞的功能，削弱其支持红细胞生成的能力[187,191]。此外，铁死亡还会产生大量ROS，这些ROS不仅直接损伤细胞膜和蛋白质，还会激活炎症信号通路（如NF-κB），促进炎症介质的释放，进一步损伤骨髓微环境[192]。巨噬细胞在铁死亡过程中功能受损，降低其支持红细胞前体的能力，从而加剧贫血的病理过程。此外，铁死亡还会通过ROS直接损伤红细胞前体并抑制红细胞生成[193,194]。在贫血和骨髓增生异常综合征的病理状态下，巨噬细胞更依赖糖酵解而非OXPHOS来满足能量需求[193]。增强的糖酵解会导致乳酸积累和炎症介质（如IL-6和TNF-α）的释放，进一步破坏骨髓微环境并抑制红细胞生成[154]。此外，铁死亡还会抑制糖醛酸磷酸化酶活性，减少NADPH生成，削弱细胞的抗氧化能力，进一步促进氧化应激和炎症。抑制糖醛酸磷酸化酶活性还会影响核苷酸合成，损害造血干细胞的功能。铁死亡通过积累ROS和脂质过氧化物激活AMPK/mTOR通路，促进巨噬细胞的糖酵解，并增强其炎症表型[195]。增强的糖酵解会导致乳酸积累和NADPH耗竭，削弱抗氧化能力，进一步促进氧化应激和炎症。铁死亡和糖酵解的重编程会形成一个炎症和代谢的正反馈循环，破坏骨髓微环境，抑制红细胞生成，并加剧贫血和骨髓增生异常综合征的病理[196]。

**自身免疫性疾病**
在类风湿性关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）中，M1巨噬细胞被高度激活；这些巨噬细胞发生铁死亡时释放的脂质过氧化物和DAMPs会进一步激活炎症反应，导致RA中的关节损伤或SLE中的多器官损伤[197–199]。铁死亡伴随着ROS的过量产生，这些ROS不仅直接损伤细胞膜和蛋白质，还会激活炎症信号通路（如NF-κB），促进炎症介质的释放[200]。此外，RA和SLE患者铁代谢异常（如铁过载）会进一步加剧铁死亡，加重巨噬细胞功能障碍和组织损伤[201]。M1巨噬细胞依赖糖酵解而非OXPHOS来满足能量需求。增强的糖酵解会导致乳酸和炎症介质（如IL-6和TNF-α）的产生，触发RA中的关节炎炎症和SLE中的多器官损伤[119]。铁死亡信号（如GSH耗竭）会激活AMPK/mTOR通路，促进糖酵解并增强M1巨噬细胞的炎症表型[3]。增强的糖酵解会导致乳酸积累和NADPH耗竭，削弱抗氧化能力，进一步促进铁死亡。这种炎症和代谢的正反馈循环会加剧RA和SLE中的慢性炎症和组织损伤[202]。

**影响巨噬细胞极化的化合物**
青蒿素中的活性成分DHA会下调GSH和GPX4，诱导铁死亡，并促进细胞内ROS和脂质过氧化物的积累。报道表明，黄芩素可以通过抑制ALOX12来阻断DHA诱导的细胞铁死亡信号传导[203]。在某些浓度下，DHA可以将TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）重塑为抗肿瘤型M1表型，表现出显著的抗癌效果。另一项研究显示，一种铁死亡抑制剂可以消除DHA诱导的TAMs向M1表型的重塑[98]。山柰酚类生物碱可以减轻铁死亡引起的线粒体变化，并减少ALOX15的表达；在巨噬细胞中，它们还能减少脂质ROS[204]。天然膳食黄酮类化合物槲皮素具有与Fer-1相当的抑铁死亡效果；它可以提高巨噬细胞的存活率以及SLC7A11和GPX4的水平，降低炎症细胞因子水平，并降低丙二醛水平。这减少了LPS诱导的铁死亡，并抑制了巨噬细胞向M1表型的极化，从而改善了铁死亡现象。[205] 儿茶素是一种天然的多酚化合物，它通过激活GSH代谢途径来减少巨噬细胞中的铁死亡并发挥抗炎作用。[206] β-石竹烯是一类双环倍半萜类天然物质，对巨噬细胞的脂质过氧化（LPO）具有显著的抑制作用，并能逆转由铁死亡引发的炎症反应。β-石竹烯通过改善RSL3处理过的巨噬细胞中线粒体的形态变化以及上调GPX4、GSH和铁蛋白重链的水平来减少铁死亡，从而发挥抗铁死亡效果。[207] 尿苷是一种核苷类似物，它可以通过激活Nrf2信号通路、上调SLC7A11、GPX4和HO-1的水平以及在LPS刺激的巨噬细胞中抑制ACSL4的表达来达到这些效果。[208] 黄芪苷IV通过上调巨噬细胞中的GPX4和SLC7A11等蛋白质来调节铁死亡，从而减少细胞脂质沉积。[209] 姜黄素是一种从姜黄中提取的多酚化合物，具有抗炎和抗氧化特性。研究表明，姜黄素可以抑制铁死亡，减少M1巨噬细胞分泌的炎症因子，并通过激活Nrf2/抗氧化反应元件通路和上调GPX4和HO-1的表达来促进巨噬细胞向M2表型的极化。[210]

**总结与展望**
铁死亡与其他类型的细胞死亡不同，它主要是由细胞能量代谢活动变化导致的氧化应激（OS）驱动的。在铁和H2O2的催化下，过量的活性氧（ROS）与细胞膜上的多不饱和脂肪酸（PUFAs）反应，导致细胞膜破裂，最终引发细胞死亡。[10] 巨噬细胞在不同的组织微环境中被刺激分化为M1或M2表型，不同类型的巨噬细胞产生不同的葡萄糖代谢模式。[155] 在肿瘤或炎症环境中，巨噬细胞激活后发生的糖代谢重编程会导致中间产物或代谢途径的巨大差异，无论是M1巨噬细胞偏好的糖酵解途径还是M2巨噬细胞依赖的氧化磷酸化（OXPHOS）和脂质代谢。[188,211] 不仅巨噬细胞的葡萄糖代谢影响铁死亡，铁死亡诱导剂也会通过影响巨噬细胞的极化来改变其代谢重编程，从而导致巨噬细胞对铁死亡的敏感性不同。[212] 一方面，M1巨噬细胞通过糖酵解产生的PKM2、G6PD和NADPH可以通过抗氧化防御系统抵抗铁死亡；另一方面，M2巨噬细胞中谷氨酰胺分解代谢的过度促进会导致线粒体过度极化和ROS的产生。[213] 用eriastin处理的M1巨噬细胞其脂质水平降低，并释放铁以激活自我保护机制。[71] 总体而言，M1巨噬细胞对铁死亡的诱导具有抗性，而M2巨噬细胞对铁死亡信号更为敏感。改变巨噬细胞的代谢途径可以影响铁死亡的发生和信号传导，这表明重新编程糖异生代谢物有可能用于治疗肿瘤和其他疾病。理解细胞代谢与巨噬细胞功能在生理和病理条件下的双向相互作用及其涉及的调控途径，为巨噬细胞相关疾病提供了新的治疗思路。铁死亡与巨噬细胞代谢之间的相互作用为多种疾病提供了新的治疗靶点，但将其转化为临床应用仍然面临挑战。调节这一轴具有多方面的潜力：在肿瘤中，它可以同时诱导癌细胞的铁死亡并将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从M2表型重新编程为M1表型，产生协同的抗肿瘤效果；在动脉粥样硬化中，保护斑块巨噬细胞免受铁死亡可以增强斑块稳定性；在神经退行性疾病中，抑制小胶质细胞的铁死亡并纠正其异常的糖酵解代谢有助于减少神经炎症和延缓神经元损伤。针对PKM2、ACSL4或Nrf2等关键节点的化合物开发正在进行中。然而，治疗实施面临多个障碍。主要挑战在于实现细胞和情境特异性的靶向——选择性调节与疾病相关的巨噬细胞亚群（例如肿瘤相关或斑块相关巨噬细胞），同时避免对稳态组织驻留巨噬细胞的影响或对肝细胞和心肌细胞等实质细胞的附带损伤。其次，巨噬细胞的极化具有动态可塑性，其表型在疾病进展过程中会发生变化。早期旨在将M2巨噬细胞转化为M1表型的疗法可能在后期变得无效甚至有害，因此需要联合或序贯治疗策略。药物的递送和生物利用度也是一个主要挑战。精确地将药物递送到疾病微环境中的目标巨噬细胞（例如在实体肿瘤、动脉粥样硬化斑块或脑实质内）需要利用巨噬细胞特异性摄取机制的高级递送系统。同时，迫切需要开发非侵入性的生物标志物（如循环代谢物、LPO产物或代谢成像探针）来识别合适的患者并监测治疗效果。此外，临床前研究和临床研究之间存在转化差距。现有的证据主要基于啮齿动物模型，这些模型无法完全复制人类疾病的复杂性、免疫生物学和铁代谢特征，可能导致临床试验中出现意外结果。克服这些挑战需要多学科的合作。未来的研究应重点关注：（1）开发智能的靶向递送系统；（2）使用患者样本进行深度代谢组学和单细胞分析以验证靶点并揭示人类特异性的机制；（3）探索同时针对病变细胞和免疫微环境的联合疗法；（4）启动包含严格生物标志物评估的早期临床试验。系统地解决这些挑战将推动这一治疗轴的最终临床应用。

**资金支持**
本研究得到了以下项目的资助：非传染性慢性病国家科技重大专项（项目编号2023ZD0509400）、国家自然科学基金（编号82574805）、四川省科学技术厅（编号2022JDRC0133）、成都医学院第一附属医院基金会（编号CYFY-GQ35）、四川省医学会（恒瑞）科研基金（编号2021HR56）、广西壮族自治区自然科学基金（编号2023GXNSFAA026195）以及国家自然科学基金（编号81903919）。

**利益冲突**
无。