肠道共生微生物群对肝衰竭进展的潜在影响

《Chinese Medical Journal》：Potential contribution of intestinal commensal microbiota to the progression of liver failure

　　肝衰竭（LF）是一组临床综合征的组合，包括腹水、凝血功能障碍、肝性脑病和肾功能不全，这些都源于肝脏受到多种损伤后导致的严重功能障碍。肝衰竭的病因复杂，病毒、药物或毒素、自身免疫性疾病、细菌感染和遗传缺陷都是其主要诱因。[1] 根据肝功能恶化的速度，肝衰竭通常分为四类：（1）急性肝衰竭（ALF）、（2）亚急性肝衰竭、（3）急性加重慢性肝衰竭（ACLF）和（4）慢性肝衰竭。[2] 与肝衰竭相关的死亡率仍很高。例如，在美国的一项研究中，约40%的ACLF患者在入院后90天内死亡。[3] 在未接受肝移植的ALF患者中，死亡率超过50%。[4] 尽管肝移植显著提高了肝衰竭患者的生存率，但可供移植的肝源持续短缺严重限制了临床治疗的应用。肠道微生物群被认为在多种疾病的发展中起着关键调节作用，包括肝病。在慢性肝病中，特别是在脂肪肝进展过程中，肠道共生微生物群（包括细菌、真菌和病毒）会对肝脏造成严重影响。目前， several潜在的针对肠道共生微生物群的干预措施正在研究中。[5] 然而，肠道微生物群对肝衰竭进展的具体调控机制尚不清楚。最近的研究揭示了肠道微生物群与肝衰竭之间的潜在联系，[6,7] 关注点包括肠道微生态的变化、肠道微生物生物活性代谢产物的作用以及肝衰竭发展过程中的肠道屏障调节。这些初步发现表明肠道微生物群与肝衰竭之间存在相互作用，这可能为基于肠道微生物群的研究开发新的治疗方法提供依据。

**“感染”相关的肝衰竭**：病毒和其他病原体。临床上，乙型肝炎病毒（HBV）相关的ACLF患者的肠道微生物群组成与慢性HBV感染者或HBV相关肝硬化的患者相比存在差异。具体来说，在HBV-ACLF组中肠球菌数量增加，而粪杆菌数量减少。[8] 另一项研究发现HBV-ACLF患者的肠球菌数量可能升高，并指出其他细菌（如韦永菌、链球菌和克雷伯菌）也可能增多。[9] 这些发现表明肠道微生物群可能作为预测HBV相关肝衰竭进展的生物标志物。然而，肠道菌群失调与肝衰竭之间的因果关系仍不甚明了。丙型肝炎病毒（HCV）感染也会改变肠道微生物组成，例如HCV感染后梭菌科细菌减少而乳酸菌增加。[10] 此外，清除HCV可以部分恢复肠道菌群失调，[11] 说明HCV的进展也与肠道微生物群密切相关。HCV单独感染很少导致ALF，[12] 但在其他损伤共存的情况下，HCV可能会加重肝衰竭，因此HCV相关菌群失调对肝衰竭进展的具体影响仍需进一步研究。肠道菌群平衡与HBV-ACLF的治疗效果也有关。例如，接受人工肝支持系统（ALSS）治疗的患者肠道微生态紊乱得到改善，潜在病原体减少，微生物多样性增加。[13] 这些证据进一步支持了肠道微生物状态与ACLF进展之间的强相关性。然而，并非所有类型的终末期肝病都受肠道微生物群的影响。例如，门静脉血栓形成并未伴随明显的肠道微生物多样性改变，[14] 这表明需要更精确地研究肠道微生物群的调节作用。

**非感染相关的肝衰竭**：毒素、药物和罕见疾病。已知酒精滥用引起的肝损伤受肠道微生物群的显著影响。[21] 在酒精相关性肝衰竭病例中，肠道微生物群具有治疗潜力。例如，将健康供体的粪便移植给酒精相关性ACLF患者可改善腹水等并发症，并显著延长生存时间。[22] 但与慢性酒精性肝病不同，肠道微生物群对酒精相关性肝衰竭的具体影响仍不明确，尤其是其机制研究需要更多系统的基础研究。药物引起的肝衰竭是另一种威胁生命的状况。对乙酰氨基酚过量是全球ALF的主要原因。传统上，对乙酰氨基酚肝损伤的发病机制主要归因于肝脏因素，但最新研究表明肠道微生物群也起着关键作用。例如，乙酰氨基酚会迅速损害肠道屏障功能，促进共生细菌迁移，从而持续损伤肝脏。[23] 此外，微生物代谢产物可以调节与乙酰氨基酚肝损伤相关的多种病理过程。[24] 最近的研究表明，通过口服镁等手段调节肠道微生物群代谢可以预防乙酰氨基酚引起的肝损伤。[25] 因此，肠道微生物群在乙酰氨基酚肝损伤的发病机制中起着重要作用，这种调节不仅基于组成变化，还涉及微生物功能的变化。

肝衰竭也可能由遗传性疾病引起。例如，烟酰胺乙酰乙酸水解酶缺乏会导致酪氨酸代谢障碍，引起毒素积累和致命的肝衰竭（称为遗传性酪氨酸血症1型，HT1）。理论上，肠道中的酪氨酸摄入可能有助于缓解HT1的“代谢压力”。我们开发了一种工程细菌Escherichia coli nissle 1917-hereditary tyrosinemia type 1，该细菌在鼠模型中显示出对抗HT1相关肝衰竭的保护作用。[26] 这表明调节肠道微生物群是一种有前景的治疗策略。值得注意的是，许多非感染相关的肝衰竭（包括酒精和药物引起的肝衰竭）也可能涉及微生物感染，这使得这些病例的发病机制更为复杂。

**结论与未来展望**：随着微生物技术的进步，越来越多的证据表明肠道微生物群在肝衰竭进展中起着关键作用。肠道菌群失衡可能导致全身免疫紊乱，进一步影响肝衰竭的发展。此外，肠道微生物群衍生的生物活性化合物可能调节肝衰竭的各个方面并影响疾病结果。因此，调节肠道微生物群可能成为预防和治疗肝衰竭的新方法。然而，仍有若干问题需要进一步研究：首先，除了细菌外，其他微生物群如何影响肝衰竭？肠道共生真菌和病毒在肝衰竭中也可能起重要作用，但目前对其贡献了解较少；其次，需要明确肠道微生物群的组成和功能变化是肝衰竭的原因还是结果；第三，如何在临床实践中有效且精确地治愈肝衰竭？由于肝衰竭进展迅速，迫切需要针对肠道微生物群的特定症状和事件进行干预。此外，通过调节肠道微生物群预防慢性肝衰竭可能为未来的临床应用带来希望。最后，必须认识到肠道微生物群在肝衰竭发展中的多重作用，因为肝衰竭的发生和进展涉及宿主和微生物群因素的复杂相互作用。尽管未来面临挑战，但继续深入的基础和临床研究对于推进这一领域的理解至关重要。

**资助**：本研究得到了中国广东省自然科学基金（编号2024A1515011256）和中国国家自然科学基金（编号32271230）的支持。

**利益冲突**：无。