CNCT19嵌合抗原受体T细胞疗法在复发性或难治性侵袭性B细胞淋巴瘤中的长期疗效

《Chinese Medical Journal》：Long-term outcomes of CNCT19 chimeric antigen receptor T-cell therapy in relapsed or refractory aggressive B-cell lymphoma

　　**摘要（通俗语言总结）**

**背景**：大多数抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞产品使用的单链变量片段（scFv）来源于FMC63单克隆抗体。我们开发了一种新的杂交瘤克隆HI19α，它能够结合CD19上的不同表位。CNCT19是一种第二代CAR T细胞疗法，其scFv来自HI19α克隆，并配有一个4-1BB共刺激结构域。我们进行了一项初步临床试验，以评估CNCT19细胞在复发或难治性（R/R）B细胞淋巴瘤患者中的安全性和初步疗效。

**方法**：2017年6月至2019年3月期间，共有16名患有R/R CD19阳性侵袭性B细胞淋巴瘤的患者参与了这项研究。所有患者在接受CNCT19细胞输注前，都接受了氟达拉滨（第4、3和2天每天25–30毫克/平方米）和环磷酰胺（第4和2天每天350毫克/平方米）的淋巴清除化疗。研究的主要目标是评估安全性。使用Kaplan–Meier生存分析方法比较累积发病率。

**结果**：研究共纳入14名新发弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者、1名滤泡性淋巴瘤3B级（FL3B）患者和1名里奇特转化患者。这些患者平均接受了3种（范围1–7种）之前的治疗方案。13名患者（81.3%）的对最后一线治疗具有耐药性，12名患者中有5名（41.7%）检测出TP53突变和/或缺失。CNCT19细胞输注的中位剂量为3.6×10^6个细胞/千克。11名（68.8%）患者出现了1级细胞因子释放综合征，1名（6.3%）患者出现了CAR T细胞相关脑病综合征。总体响应率为75%（12/16），完全响应率为43.8%（7/16）。中位随访时间为54.0个月后，估计的5年无进展生存率和总体生存率分别为25.0%和37.5%。

**结论**：CNCT19在R/R DLBCL和FL3B患者中表现出良好的安全性和疗效。长期随访证实了CNCT19在R/R侵袭性B细胞淋巴瘤中的治愈潜力。

**试验注册信息**：ClinicalTrials.gov，NCT03029338

**通俗语言总结：**
这项初步试验评估了CNCT19——一种新的抗CD19 CAR T细胞产品，其scFv来源于HI19α克隆，并配备4-1BB共刺激结构域。研究对象为16名复发或难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者（其中14名为DLBCL，1名为FL3B，1名为里奇特转化）。这些患者都接受了广泛的预处理（平均接受3种治疗方案），81.3%的患者对最后一线治疗具有耐药性；41.7%的患者存在TP53突变和/或缺失。CNCT19细胞在氟达拉滨/环磷酰胺淋巴清除后进行输注。毒性反应可控，仅68.8%的患者出现1级细胞因子释放综合征，1名患者出现脑病。总体响应率和完全响应率分别为75%和43.8%。5年后的无进展生存率和总体生存率分别为25.0%和37.5%，显示出持续的疗效和良好的安全性。

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### 介绍
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，占所有病例的30–40%。虽然50–60%的病例在接受一线免疫治疗后可以治愈，但对于那些对一线或挽救性治疗耐药，或在自体造血干细胞移植（auto-HSCT）后12个月内复发的患者，预后极为糟糕。[1–3] 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法为R/R DLBCL患者带来了突破，与传统挽救性治疗相比，显著提高了响应率和生存率。[4–8]
目前所有批准用于R/R大B细胞淋巴瘤（LBCL）的CAR T细胞产品均作用于CD19，使用的是来源于FMC63单克隆抗体的单链变量片段（scFv）[4,6,9]。我们开发了一种新的抗CD19 CAR T细胞（CNCT19），其scFv来源于HI19α克隆，能够结合CD19上的不同表位[补充图1，https://links.lww.com/CM9/C523]。体外研究表明，即使在效应细胞与靶标细胞的比例（E:T）仅为1:3的情况下，HI19α克隆衍生的CAR T细胞仍能在24小时内迅速清除CD19+白血病细胞[10]。CNCT19细胞使用4-1BB作为共刺激结构域[补充图2，https://links.lww.com/CM9/C523]，并在R/R B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的成人和儿童患者中显示出有希望的疗效[11]。2023年11月，CNCT19（inaticabtagene autoleucel）获得了中国国家药品监督管理局的批准，用于治疗成人R/R B细胞ALL。2017年，我们开展了一项由研究者发起的初步研究，以评估CNCT19在R/R CD19阳性侵袭性B细胞淋巴瘤患者中的安全性和疗效。本文报告了该研究的结果和长期随访情况。

### 方法
**伦理批准**：该研究方案获得了血液病医院伦理委员会的批准（批准编号：QT2016003）。研究遵循《赫尔辛基宣言》和良好临床试验实践原则进行。所有患者在入组前均签署了书面知情同意书。该试验在www.clinicaltrials.gov上注册，编号为NCT03029338。

### 研究设计与程序
这项前瞻性、单中心临床试验的纳入标准为：年龄在18–70岁之间，至少接受过一线治疗的R/R CD19阳性侵袭性B细胞淋巴瘤患者，包括接受过自体（auto-）或异体（allo-）造血干细胞移植（HSCT）的患者。排除中枢神经系统（CNS）淋巴瘤活动期、已知系统性血管炎、活动性自身免疫疾病或原发性/继发性免疫缺陷的患者（详细纳入和排除标准见补充方法部分，https://links.lww.com/CM9/C523）。所有患者的淋巴瘤细胞CD19阳性需通过免疫组化或流式细胞术确认。在获得知情同意后，收集20–200毫升的 peripheral blood 样本用于T细胞分离和CNCT19细胞制备。治疗期间，医生可根据需要为患者提供过渡性治疗。所有患者在CNCT19细胞输注前接受氟达拉滨（第4、3和2天每天25–30毫克/平方米）和环磷酰胺（第4和2天每天350毫克/平方米）的淋巴清除化疗。该试验最初计划招募10名患者，以探讨两种不同剂量（5×10^6个细胞/千克或10×10^6个细胞/千克）的CNCT19细胞的疗效。由于观察到良好的安全性和初步疗效，研究扩大规模，额外招募了10名患者以进一步评估CNCT19细胞的疗效。考虑到CAR阳性细胞计数能更准确地反映输注的CNCT19细胞数量，第11–15名患者被分配接受10×10^6个细胞/千克剂量的CNCT19细胞进行进一步的安全性评估；第16–20名患者接受4×10^6个细胞/千克剂量的CNCT19细胞输注。

**安全性与细胞动力学评估**：本研究的主要目标是确定安全性，特别关注细胞因子释放综合征（CRS）和CAR T细胞相关脑病综合征（CRES），评估依据为CAR T细胞治疗相关毒性工作组制定的标准[12]。其他毒性反应根据《不良事件通用术语标准》第4.03版进行评估。CNCT19细胞的增殖情况通过流式细胞术在输注后第4、7、14、21、28天及后续随访时进行量化（从CNCT19输注日期计算）。细胞染色和流式细胞术的详细信息见补充方法部分，https://links.lww.com/CM9/C523。

**疗效评估**：次要终点包括总体响应率（ORR）和完全响应率（CR），依据Lugano标准[13]进行评估。其他次要终点包括响应持续时间（DOR）、无进展生存期（DFS）、无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。DOR定义为从首次完全响应或部分响应到疾病进展或任何原因导致的死亡的时间间隔；DFS定义为从首次CR到疾病进展或任何原因导致的死亡的时间间隔；OS定义为从CNCT19细胞输注到任何原因导致的死亡的时间间隔。使用计算机断层扫描（CT）和氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（PET/CT）进行疗效评估。CT扫描在筛查时、淋巴清除化疗前、第1个月、第2个月、之后每3个月进行一次（第一年内），第2年后每6个月进行一次，之后每年进行一次；PET/CT扫描在筛查时、第2或3个月、第12个月以及怀疑疾病进展时进行。Deauville评分为4或5视为阳性结果。疗效根据Lugano标准[13]由研究者评估。

### 统计分析**
使用Wilson方法确定响应率的95%置信区间（CI）。PFS、DOR、DFS和OS的概率采用Kaplan–Meier方法估算。连续变量使用Mann–Whitney非参数检验进行分析；分类数据使用Fisher精确检验。所有报告的P值均为双侧检验，P <0.05视为具有统计学意义。统计分析使用SPSS（版本27.0；IBM公司，芝加哥，IL，美国）和R软件（版本4.2.1；R基金会，维也纳，奥地利；http://www.R-project.org）进行。**auto-HSCT**：自体造血干细胞移植；**BTK**：布鲁顿酪氨酸激酶；**DEL**：双表达淋巴瘤（MYC ≥40%、BCL2 ≥50%的临界值）；**DLBCL**：弥漫大B细胞淋巴瘤；**FL3B**：滤泡性淋巴瘤3B级；**IPI**：国际预后指数；**LDH**：乳酸脱氢酶；**NOS**：未另行规定；**R-CHOP**：利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松；**R-EPOCH**：利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱和多柔比星；**ULN**：正常上限。**CNCT19细胞的置换和再输注**：从外周血采集到CNCT19细胞输注的中位时间为15.5天（范围：9–42天）。两名患者接受了5 × 10^6 T细胞/kg的剂量，九名患者接受了10 × 10^6 T细胞/kg的剂量，五名患者接受了4 × 10^6 CAR T细胞/kg的剂量。T细胞产物中CAR阳性T细胞的中位频率为42%（范围：23–75%）。根据CAR阳性T细胞的数量计算，16名患者输注的CNCT19细胞的中位剂量为3.6 × 10^6细胞/kg（范围：1.8–6.5 × 10^6细胞/kg）。

**安全性概况**：11名患者（11/16，68.8%）出现了全身性反应综合征（CRS），所有患者均被归类为1级[表2]。从CNCT19细胞输注到CRS发生的中位时间为3天（范围：2–9天），CRS的中位持续时间为5天（范围：3–14天）。18.2%的患者接受了托珠单抗治疗CRS。一名患者出现了CRES，表现为四肢远端肌肉无力、行走和精细动作技能受损，但没有认知下降、计算能力下降或癫痫发作。该患者10年前有类似症状的历史，但当时未明确诊断。经过皮质类固醇治疗后完全恢复。在接受CNCT19细胞剂量低于（n = 7）或高于（n = 9）3 × 10^6/kg的患者中，CRS的发生率分别为57.1%和77.8%（P = 0.596）。

**表2** - **复发性或难治性CD19阳性侵袭性B细胞淋巴瘤患者接受CNCT19细胞治疗后的治疗相关不良事件（N = 16）**：
| 治疗相关不良事件 | 所有级别 | 3级 | 4级 |
|-------------------|----------------|-------------|-------------|
| 发热 | 13 (81.3%) | 1 (6.3%) | 0 |
| 中性粒细胞计数下降 | 11 (68.8%) | 6 (37.5%) | 5 (31.3%) |
| 细胞因子释放综合征 | 11 (68.8%) | 0 | 0 |
| 低γ球蛋白血症 | 11 (68.8%) | 0 | 0 |
| 低白蛋白血症 | 9 (56.3%) | 0 | 0 |
| 血小板计数下降 | 8 (50.0%) | 1 (6.3%) | 4 (25.0%) |
| 食欲下降 | 8 (50.0%) | 2 (12.5%) | 0 |
| 低钠血症 | 8 (50.0%) | 1 (6.3%) | 0 |
| 疲劳 | 7 (43.8%) | 0 | 0 |
| 贫血 | 6 (37.5%) | 1 (6.3%) | 0 |
| 低磷血症 | 6 (37.5%) | 0 | 0 |
| 低钾血症 | 5 (31.3%) | 0 | 0 |
| 腹泻 | 4 (25.0%) | 1 (6.3%) | 0 |
| 皮疹 | 4 (25.0%) | 0 | 0 |
| 高血糖 | 3 (18.8%) | 1 (6.3%) | 0 |
| 凝血酶原下降 | 3 (18.8%) | 1 (6.3%) | 0 |
| 头痛 | 3 (18.8%) | 0 | 0 |
| 心动过速 | 3 (18.8%) | 0 | 0 |
| 口腔黏膜炎 | 3 (18.8%) | 0 | 0 |
| 肺部感染 | 2 (12.5%) | 2 (12.5%) | 0 |
| 高胆红素血症 | 2 (12.5%) | 0 | 0 |
| 恶心 | 2 (12.5%) | 0 | 0 |
| 呕吐 | 2 (12.5%) | 0 | 0 |
| CAR T细胞相关脑病综合征 | 1 (6.3%) | 0 | 1 (6.3%) |
| 脓毒症 | 1 (6.3%) | 0 | 1 (6.3%) |
| 血肌酐升高 | 1 (6.3%) | 0 | 0 |
| 鼻出血 | 1 (6.3%) | 0 | 0 |
| 呼吸困难 | 1 (6.3%) | 0 | 0 |
| 咳嗽 | 1 (6.3%) | 0 | 0 |
| 头晕 | 1 (6.3%) | 0 | 0 |

**其他常见的治疗相关不良事件（TRAE）**包括发热（81.3%，13/16）、中性粒细胞减少（68.8%，11/16）、低γ球蛋白血症（68.8%，11/16）、低白蛋白血症（56.3%，9/16）和血小板计数下降（50.0%，8/16）。3级或更高级别的TRAE发生率为10%或以上，包括中性粒细胞减少（68.8%，11/16）、血小板计数下降（31.3%，5/16）、肺部感染（12.5%，2/16）和食欲下降（12.5%，2/16）[表2]。

**疗效**：最佳客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别为75.0%（95% CI，50.5–89.8%）和43.8%（95% CI，23.1–66.8%）。中位反应时间为1个月（范围：1–2个月）。CNCT19细胞输注后3个月，ORR和CR率分别为62.5%（95% CI，38.6–81.5%）和31.3%（95% CI，14.2–55.6%）。对于接受低于或高于3 × 10^6细胞/kg剂量CNCT19细胞治疗的患者，ORR分别为71.4%（95% CI，35.9–91.8%）和77.8%（95% CI，45.3–93.7%）（P >0.999），CR率分别为42.9%（95% CI，11.8–79.8%）和44.4%（95% CI，15.3–77.3%）[表3]。

**结论**：截至2023年5月10日，从CNCT19细胞输注到数据截止日期的中位随访时间为54.0个月（95% CI，56.7–65.3个月）。中位PFS、DOR、DFS和OS分别为6.0个月（95% CI，0.8–11.2个月）、10.0个月（95% CI，0–32.6个月）、未达到（NR，95% CI，NR–NR）和11.0个月（95% CI，0–22.8个月）。2年PFS率、DOR率和DFS率分别为37.5%（95% CI，13.8–61.2%）、50.0%（95% CI，21.8–78.2%）、85.7%（95% CI，59.8–100.0%）和43.8%（95% CI，19.5–68.1%）。随后，两名患者在CNCT19治疗后的第27个月出现复发。估计的5年PFS率、DOR率和DFS率分别为25.0%（95% CI，3.8–46.2%）、33.3%（95% CI，6.6–59.9%）、57.1%（95% CI，20.4–93.8%）和37.5%（95% CI，95% CI，61.2%）[表3，图1A–D，补充图3，https://links.lww.com/CM9/C523]。

**图1**：Kaplan–Meier估计的复发-free生存期、缓解持续时间和无病生存期。
(A) 接受CNCT19治疗的16名患者的复发-free生存期。
(B) 达到完全或部分缓解的12名患者的缓解持续时间。
(C) 达到完全缓解的7名患者的无病生存期。
(D) 所有16名患者的总生存期。

**对于达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者**，中位PFS为未达到（NR，95% CI，NR–NR）和6.0个月（95% CI，0–12.4个月），中位OS为未达到（NR，95% CI，NR–NR）和11.0个月（95% CI，6.7–15.5个月）。对于无缓解（疾病稳定[SD]或疾病进展[PD]的患者，PFS和OS均为1个月（95% CI，无法估计[NE]–NE）[图2A和B]。在CNCT19治疗后3个月维持缓解的患者中，中位PFS为27.0个月（95% CI，2.7–51.3个月），OS为未达到（NR，95% CI，NR–NR），2年PFS率和OS率分别为60.0%（95% CI，29.6–90.4%）和60%（95% CI，29.6–90.4%），估计的5年PFS率和OS率分别为40.0%（95% CI，9.6–70.4%）和60.0%（95% CI，96.0–90.4%）[补充图4A和B，https://links.lww.com/CM9/C523]。

**图2**：CNCT19治疗后达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定/进展的患者的中位复发-free生存期和总生存期估计。
(A) 达到CR、PR或SD/PD的患者的复发-free生存期。
(B) 达到CR、PR或SD/PD的患者的总生存期。

**CNCT19细胞的药代动力学及其与缓解效果的关系**：CNCT19细胞在外周血中的水平在输注后中位数14天（范围：7–21天）达到峰值。CNCT19细胞的最大扩增中位值为245/μL（范围：33–4689/μL），输注后0至28天的曲线下面积中位值（AUC0–28d）为2835/μL（范围：258–38,779/μL）[图3A]。对治疗有反应的患者与无反应的患者在AUC0–28d（Z = ?1.576，P = 0.115）或峰值扩增（Z = ?0.849，P = 0.396）方面没有显著差异[图3B和C]。

**CNCT19细胞治疗期间的细胞因子结果**：在输注时以及随后第2、4、7、14和21天，以及第1、2和3个月评估了血清细胞因子水平。外周血中的细胞因子水平峰值分别为：IL-2受体（IL-2R）为7天，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）为10.5天，IL-6为10.5天，IL-8为14天，IL-10为7天。14名患者在CAR T细胞输注后IL-6水平升高。治疗反应与细胞因子水平之间没有显著相关性（P >0.05）[补充附录中的补充图5A–J，https://links.lww.com/CM9/C523]。

**CNCT19治疗后进展的治疗和结果**：在PD或复发事件中，83.3%发生在CNCT19输注后1年内。进展后的治疗方法包括来那度胺、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、局部放疗和挽救化疗。从疾病进展到死亡的中位时间为1.5个月（范围：0–37.0个月）。所有在CNCT19治疗后1年内进展的患者均因疾病死亡，而在CNCT19输注后2年复发的两名患者分别在54个月和69个月时仍然存活[补充图3，https://links.lww.com/CM9/C523]。

**CNCT19治疗后接受移植的患者结果**：共有5名患者在CNCT19治疗后接受了造血干细胞移植（HSCT），包括3例异体HSCT和2例自体HSCT。两名在CNCT19治疗后达到最佳缓解（PR）的患者接受了异体HSCT，但分别在移植后3个月和6个月时出现PD，随后因淋巴瘤死亡。一名发生里奇特转换的患者在CNCT19治疗后达到CR，然后接受了异体HSCT，但在移植后3个月复发并死于淋巴瘤。另一名在CNCT19治疗后达到PR，随后在移植后22个月复发，目前在接受后续挽救治疗后存活。关于进行自体HSCT的两名患者，一名在CNCT19治疗后处于CR状态，但在移植后22个月复发，并在随后的治疗中存活。另一名在CNCT19治疗后达到PR，随后在移植后19个月复发并最终死于淋巴瘤[补充图3，https://links.lww.com/CM9/C523]。

**长期随访中的不良事件**：低γ球蛋白血症和B细胞 aplasia是CNCT19治疗后最常见的长期不良反应。在CNCT19治疗后存活超过3个月的患者中，低γ球蛋白血症的中位持续时间为9个月（范围：2–57个月），B细胞 aplasia的中位持续时间为4个月（范围：1–48个月）。值得注意的是，两名持续CR的患者在CNCT19治疗后48个月和54个月仍出现低γ球蛋白血症，其中一名患者还持续存在B细胞 aplasia长达48个月。在CNCT19输注后3个月，两名患者（12.5%）出现延迟的3级或更高级别的细胞减少；两名患者均出现血小板减少，其中一名还出现中性粒细胞减少。这两名患者的血液计数分别在输注后4个月和7个月恢复到1级或更好。随访期间未报告严重感染。此外，一名患者在CNCT19输注后54个月出现肺腺癌，并在数据截止日期时仍然存活。

**讨论**：本研究报道了CNCT19在R/R侵袭性B细胞淋巴瘤患者中的初步临床研究结果。CNCT19表现出良好的安全性特征，所有患者的中度细胞因子释放综合征（CRS）均为低级别。仅有一名患者出现了表现为远端肢体肌肉无力的CRS相关症状。中位随访时间为54个月时，最佳客观反应率（ORR）和完全缓解率（CR）分别为75%和43.8%。2年时的无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为37.5%和43.8%。两名患者在2年后出现了晚期复发，估计的5年PFS和OS率分别为25%和37.5%。CRS和CRS相关症状（CRES）是在接受CAR T细胞治疗的患者中常见的不良反应[14–16]。在三种获批用于难治/复发（R/R）LBCL的抗CD19 CAR T细胞产品的关键研究中，ZUMA-1研究（axicabtagene ciloleucel，axi-cel）中93%的患者出现CRS，JULIET研究（tisagenlecleucel，tisa-cel）中58%的患者出现CRS，TRANSCEND NHL 001研究（lisocabtagene maraleucel，liso-cel）中42%的患者出现CRS；其中3级或更高级别的CRS分别发生在13%、22%和2%的患者中[4–6]。ZUMA-1研究中CRS的发生率最高（64%，其中≥3级的占28%），而JULIET研究为21%（≥3级的占12%），TRANSCEND NHL001研究为30%（≥3级的占10%）[4–6]。axi-cel使用CD28共刺激结构域被认为是其CRS和CRES发生率较高的潜在原因，因为与4-1BB相比，CD28能促进CAR T细胞在体内的快速和强烈增殖[17]。CNCT19使用4-1BB作为共刺激结构域，在这项初步研究中显示出良好的安全性，3级或更高级别的CRS/CRES的发生率低于其他三种获批的抗CD19 CAR T细胞产品。CNCT19与自体造血干细胞移植（auto-HSCT）联合使用时也表现出优异的安全性，所有CRS病例均为低级别，仅8%的患者出现了3级或更高级别的CRES[18]。在这项初步研究中，CNCT19的反应率与商业抗CD19 CAR T细胞产品相当，这些产品在关键试验中的最佳ORR为53–83%，最佳CR率为40–58%[4–6]。长期随访显示，25%的患者持续缓解并存活，表明CNCT19疗法具有治愈潜力。尽管我们的研究包括了那些一线治疗失败的患者，但符合此标准的只有两名患者。整个队列中患者之前的治疗线中位数为3条。此外，两名在一线治疗后的患者病情处于难治状态，这意味着他们对补救治疗反应的可能性较低[1,19,20]。我们还纳入了一名里希特转变（Richter’s transformation）患者，这种类型对CAR T细胞治疗的反应通常较差[21]。这名患者在接受CNCT19治疗后达到完全缓解，但在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发，这表明仍需要针对这一患者亚群提高疗效的策略。两名患者在两年后复发，在数据截止时仍然存活。ZUMA-1研究的5年随访中也观察到了两年后的晚期复发情况，所有患者在此时间点都仍然存活[8]。由于大多数病情进展或复发发生在CAR T细胞治疗后的两年内，并且预后较差，因此两年后复发的患者可能预示着相对较好的预后。五名患者在CNCT19治疗后接受了造血干细胞移植，其中四名患者病情有所缓解，一名患者病情进展。不幸的是，所有患者在移植后病情都出现了进展，包括那三名接受异基因HSCT的患者，这表明HSCT对这些高度难治患者的疗效有限。最近，两项将auto-HSCT与CAR T细胞疗法结合的研究在R/R LBCL中显示出良好的疗效，最佳ORR和CR率分别为90.5–92%和72–81%，2年PFS和OS率分别为62.3–83.3%和68.5–90.5%[18,22]。联合治疗显著增强了CAR T细胞的扩增，加速了效应记忆CAR T细胞的分化，并减少了CAR T细胞的长期耗竭[18]。此外，在TP53基因突变或中枢神经系统（CNS）受累的病例中，联合治疗的疗效也有所提高[23,24]。这些发现为CAR T细胞治疗时代的auto-HSCT应用提供了宝贵的信息。本研究存在一些局限性。首先，仅纳入了16名患者，选择偏倚可能影响了对CNCT19疗效和安全性的评估。例如，本研究纳入了更高比例的难治病例（81.0%的患者对最近的治疗方案耐药，68.8%的患者对所有之前的治疗均耐药），而JULIET研究（55%耐药）、ZUMA-1研究（26%为原发性难治淋巴瘤）和TRANSCEND NHL001研究（44%从未达到完全缓解）的情况不同，这可能降低了CNCT19疗效的观察结果。其次，四名患者在CAR T细胞治疗有效后接受了移植，可能影响了对CAR T细胞治疗后缓解持续时间的评估。然而，所有接受异基因HSCT的三名患者在移植后3–6个月内都复发了，表明这对缓解持续时间评估的影响可能有限。总之，本研究描述了CNCT19疗法在R/R侵袭性B细胞淋巴瘤患者中的良好安全性和相当的疗效。长期随访表明CNCT19在该患者群体中具有潜在的治愈能力。此外，对于年龄较大、有合并症或中枢神经系统受累的患者来说，CNCT19可能是一个理想的选择，因为其CRES的发生率和3级或更高级别的CRS发生率低于目前获批的产品。此外，由于CNCT19针对的CD19表位不同，对于那些在经过FMC63衍生的抗CD19 CAR T细胞治疗后出现CD19阳性复发的患者，它可能是一个可行的二线治疗选择。目前正在进行一项关于CNCT19在R/R CD19阳性侵袭性B细胞淋巴瘤中的关键2期多中心新药申请研究（NCT04586478），该研究将为这种制剂提供更全面的疗效和安全性数据。

致谢
我们感谢患者及其家属和护理人员参与试验。同时感谢Juventas Cell Therapy Ltd.提供CNCT19细胞。

资金支持
本研究得到了广东省医学科学院创新基金（编号CIFMS 2021-I2M-1-041和2023-I2M-C&T-B-109）的资助。

利益冲突
无。