采用多阈值分析法结合ELF检测和组织学检查结果，用于预测MASH（慢性酒精性肝病）病情的进展与缓解

《Hepatology》：Multi-threshold analysis of the ELF Test versus histology for prognostication of disease progression and regression in MASH

　　**摘要**
**背景：**患有代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）并伴有晚期纤维化的患者有发展为肝硬化的风险，同时也可能经历纤维化逆转。本研究的目的是通过增强型肝纤维化（ELF）测试与组织学分期进行风险分层，以评估疾病进展高风险的患者以及可能经历组织学逆转的患者。

**方法：**使用来自6项大型安慰剂对照试验的汇总数据（共2710名MASH导致的晚期纤维化患者），对ELF和纤维化分期进行了4项分析，以评估其与以下事件的相关性：（1）肝脏相关临床结局；（2）从桥接纤维化进展为肝硬化；（3）从桥接纤维化逆转；（4）从肝硬化逆转。通过区间似然比（iLR）、Cox比例风险比（HR）和接收者操作特征曲线下面积（AUROC）来评估显著性。

**结果：**在2304名参与者中（平均随访时间为17.8个月），随着基线ELF评分的增加，肝脏相关结局的风险逐渐上升（<9.00为0%，≥9.00至<9.80为2%，≥9.80至<11.30为4%，≥11.30至<12.80为13%，≥12.80为40%）。在1414名桥接纤维化患者中，基线ELF评分越高，进展为肝硬化的风险越大（<9.80为9%，≥9.80至<11.30为18%，≥11.30为45%），而组织学逆转的可能性越小。在1690名肝硬化患者中，基线ELF评分越高，组织学逆转的可能性越小（<9.80为33%，≥9.80至<11.30为16%，≥11.30为6%）。在所有分析中，ELF测试提供了比组织学更多的详细信息。

**结论：**ELF测试增加了与纤维化分期显著不同的风险分层，从而改善了风险分层。

**导语：**
本研究评估了增强型肝纤维化（ELF）测试是否比传统的基于活检的纤维化分期更能预测代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和晚期纤维化患者的结局。利用6项安慰剂对照试验的汇总数据（2710名患者），较高的基线ELF评分与肝脏相关事件的风险逐步增加相关，从0%（<9.00）上升到40%（≥12.80）。在桥接纤维化患者中，较高的ELF评分预示了更高的肝硬化进展风险和更低的组织学逆转率；在肝硬化患者中也观察到了类似模式。总体而言，ELF测试提供了比单独使用组织学更细致和有信息量更高的风险分层。

**介绍：**
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是最常见的慢性肝病，影响全球约30%的成年人。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是MASLD中更严重且进展性更强的形式，其疾病进展的关键标志是组织学纤维化阶段，包括肝脏相关发病率和死亡率。然而，仅靠纤维化阶段不足以预测哪些患者最有可能发展为肝硬化或失代偿。此外，肝活检的侵入性及其固有的采样和观察者变异性限制了其在临床实践中的使用。因此，已经开发了几种无创测试（NITs）来辅助MASH的预后评估，其中包括增强型肝纤维化（ELF）测试。研究表明，ELF测试与组织学分期相关，文献中常用的临界值为9.80和11.30。这些临界值也被证明在MASLD中可用于识别晚期纤维化和肝硬化患者。多项报告还强调了9.80和11.30 ELF临界值在识别极高风险的肝硬化进展和肝脏相关临床事件患者方面的预后效用。美国食品药品监督管理局（FDA）基于9.80和11.30临界值的效用，批准了ELF测试作为MASH导致的晚期纤维化患者的预后生物标志物。

**风险分层：**当前，临床实践协会推荐使用包括ELF测试在内的多种方法对MASLD和肝纤维化患者进行风险分层。美国肝病研究学会（AASLD）建议使用11.30作为判断肝硬化的临界值，并预测未来的肝脏相关事件。欧洲肝病研究协会（EASL）推荐9.80作为判断晚期纤维化的临界值；美国胃肠病协会（AGA）和美国临床内分泌学会（AACE）则建议将其用于识别具有较高肝硬化进展风险的MASLD患者。然而，最近的研究提出了高于或低于目前推荐值的额外ELF临界值，以进一步改善患者的风险分层。

**方法：**
本研究分析了6项大型安慰剂对照试验的数据，这些试验涉及因MASH导致晚期纤维化的患者，使用了selonsertib、simtuzumab、firsocostat和cilofexor等药物。这些数据集允许评估基线ELF评分与组织学变化和肝脏相关结局之间的关联。虽然先前的研究表明ELF测试在预测临床结局方面可与组织学相当或更优，但本研究提供了直接比较ELF测试与组织学分期预后性能的新数据。这也是迄今为止最全面的研究，不仅根据疾病进展风险（如肝硬化进展和肝脏相关临床结局的发生）对患者进行分层，还根据患者一年内组织学逆转的可能性进行分层。结果 人口统计学和临床特征 表1汇总了4项分析的相关人口统计学和临床特征。合并数据集的完整人口统计细节已在前文报道过。6,16,17,19,27–29,31 表1 - 基线人口统计学和临床特征 基线参数 分析1 分析2和3 分析4 N 2304 1072 1351 女性 (%) 1408 (61%) 627 (58%) 869 (64%) 年龄组 (%) ?≤34 41 (2%) 22 (2%) 16 (1%) ?35–39 50 (2%) 29 (3%) 22 (2%) ?40–44 106 (5%) 48 (4%) 51 (4%) ?45–49 233 (10%) 119 (11%) 112 (8%) ?50–54 321 (14%) 130 (12%) 196 (15%) ?55–59 529 (23%) 259 (24%) 303 (22%) ?60–64 521 (23%) 243 (23%) 310 (23%) ?≥65 503 (22%) 222 (21%) 341 (25%) 2型糖尿病 (%) ?是 1651 (72%) 739 (69%) 1002 (74%) ?否 653 (28%) 333 (31%) 349 (26%) NASH CRN分期 (%) ?F3 1018 (44%) 1072 (100%) — ?F4 1286 (56%) — 1351 (100%) Ishak分期 (%) ?Ishak 3 571 (25%) 601 (56%) — ?Ishak 4 447 (19%) 471 (44%) — ?Ishak 5 470 (20%) — 517 (38%) ?Ishak 6 816 (35%) — 834 (62%) 中位ELF评分 (IQR) 10.32 (9.68, 11.08) 9.92 (9.31, 10.54) 10.60 (9.94, 11.29) 缩写：ELF，晚期肝纤维化；NASH CRN，非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络。分析1：肝相关结局的预测 共有2304名患有MASH的纤维化晚期患者根据基线ELF评分或组织学纤维化分期进行了评估，以确定他们发生肝相关结局的风险。共有118名参与者记录了肝相关的临床结局（详见补充表格S4，https://links.lww.com/HC9/C283）。该人群中未发生事件的参与者的平均随访时间为17.8个月 [中位数（四分位数1，四分位数3）：16.2（13.8，19.9）个月]。基线组织学纤维化分期的结果见表2。NASH CRN纤维化分期为F3的患者的事件风险最低（1.1%），而F4分期患者的事件率为8.3%。使用修改后的Ishak分期标准，Ishak 6的分期风险为10.2%，与NASH CRN F4相当；Ishak 4的分期风险为1.6%，与NASH CRN F3相当。Ishak 5的分期属于中间风险组，其肝相关临床结局的风险为5.1%。表2 - 基线ELF评分与基线组织学纤维分期对肝相关结局的预测 n 事件数 事件发生率 (95% CI) 相对事件发生率a 区间似然比 (95% CI) Cox比例风险比 (95% CI)ab ELF ≥12.80 30 12 40.0% (22.7%, 59.4%) 33.55 12.35 (6.09, 25.03) 63.08 (25.56, 155.70) ELF ≥11.30 to <12.80 424 55 13.0% (9.9%, 16.5%) 10.88 2.76 (2.23, 3.42) 13.48 (6.41, 28.33) ELF ≥9.80 to <11.30 1179 43 3.6% (2.7%, 4.9%) 3.06 0.70 (0.55, 0.89) 3.37 (1.58, 7.18) ELF ≥9.00 to <9.80 461 8 1.7% (0.8%, 3.4%) 1.00 0.33 (0.17, 0.64) 1.00 ELF <9.00 210 0 0.0% (0.0%, 1.7%) 0.00 Ishak 6 816 83 10.2% (8.2%, 12.5%) 14.52 2.10 (1.84, 2.39) 15.80 (5.79, 43.10) Ishak 5 470 24 5.1% (3.3%, 7.5%) 7.29 1.00 (0.66, 1.44) 7.55 (2.62, 21.76) Ishak 4 447 7 1.6% (0.6%, 3.2%) 2.24 0.29 (0.14, 0.61) 2.47 (0.72, 8.43) Ishak 3 571 4 0.7% (0.2%, 1.8%) 1.00 0.13 (0.05, 0.34) 1.00 NASH CRN F4 1286 107 8.3% (6.9%, 10.0%) 7.70 1.68 (1.57, 1.80) 7.88 (4.24, 14.67) NASH CRN F3 1018 11 1.1% (0.5%, 1.9%) 1.00 0.20 (0.12, 0.36) 1.00 总计 2304 118 5.1% (4.3%, 6.1%) — — — 由于最低评分组（<9.00）未发生事件，因此使用ELF评分<9.80作为参考组。除了ELF ≥9.80 to <11.30（p=0.002）和Ishak 4（p=0.149）外，所有分组与相应参考组的值均<0.001。缩写：ELF，晚期肝纤维化；NASH CRN，非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络。如表2所示，根据基线ELF评分范围（<9.00；≥9.00 to <9.80；≥9.80 to <11.30；≥11.30 to <12.80；≥12.80）将研究参与者分为5组，通过Jonckheere–Terpstra检验（单侧p<0.0001）评估，发现ELF评分越高，事件风险显著增加。ELF评分<9.00的参与者未发生事件，而最高分组（≥12.80）的事件风险为40%，显著高于NASH CRN F4的最高组织学分期（8.3%）和Ishak 6（10.2%）。由于该分析合并了所有研究参与者，因此分别计算了基线时不同ELF分组的治療组和安慰剂组的风险（补充表格S5，https://links.lww.com/HC9/C283）。此外，无论是否患有糖尿病、年龄<60岁与≥60岁，或性别，均未见显著差异（补充表格s6–s8，https://links.lww.com/HC9/C283）。使用其他分切点进行分层时也观察到了类似的趋势（补充表格S16，https://links.lww.com/HC9/C283）。在这个数据集中，118起事件中有95%发生在ELF评分≥9.77的参与者中。这在累积发病率图（图1A）中可见，其中基线ELF评分超过9.80时事件概率呈指数上升。当将参与者分为每组约0.75个单位的7个ELF分组时，也观察到了类似的趋势。尽管相邻组的置信区间有重叠，但从≥9.80 to <10.50的ELF分组开始，每组肝相关事件的风险大约翻倍（从2.6%增加到40%；补充表格S9，https://links.lww.com/HC9/C283）。这一趋势在图1B中通过图示表示，其中每个ELF分组的平均ELF评分与结局风险相对应。由于ELF是一个连续评分，可以使用三次多项式拟合方程（y=0.75148x3 ? 21.83241x2 + 212.52561x ? 690.93349）来近似给定ELF评分的18个月临床结局风险百分比。基于基线ELF评分的肝相关结局的接收者操作特征曲线（AUROC）面积为0.772（95% CI：0.728, 0.816），而基于基线NASH CRN分期的AUROC面积为0.684（95% CI：0.655, 0.712）（图2）。通过Delong检验比较ELF和NASH CRN分期的AUROC，发现ELF的AUROC显著高于NASH CRN的分期（Z统计量=3.4262；p=0.0006）。图1：基线ELF评分与肝相关结局的关联。（A）按基线ELF评分绘制的肝相关结局概率图。（B）按ELF评分绘制的ELF评分与肝相关结局风险图，其中风险和平均基线ELF评分是按约0.75单位的间隔划分的ELF评分组计算的。缩写：ELF，晚期肝纤维化。图2：预测未来肝相关结局的接收者操作特征曲线。根据（1）基线ELF评分，（2）基线NASH CRN分期，以及（3）ELF和NASH CRN分期结合[Delong检验用于2相关ROC曲线（NASH CRN vs. ELF）：Z统计量=3.4262；p=0.0006]。缩写：AUROC，接收者操作特征曲线下面积；ELF，晚期肝纤维化；NASH CRN，非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络。根据Kaplan–Meier生存分析估计肝相关无事件概率（图3和补充图S4，https://links.lww.com/HC9/C283）和Cox比例HR（表2），较高的基线ELF评分与较低的基线ELF评分组相比，与更多的肝相关结局相关。所有发生事件的ELF组别的Cox比例HR均显著高于ELF<9.80参考组（p≤0.002），其中≥12.80风险组别的HR为63.08（95% CI：25.56, 155.70）。图3：肝相关无事件概率的Kaplan–Meier曲线。（A）按基线ELF评分分层。（B）按基线NASH CRN分期分层。缩写：ELF，晚期肝纤维化；NASH CRN，非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络。在118名有肝相关临床结局的参与者中，事件发生的中位时间为11.5个月。首次事件的时间与基线ELF评分呈负相关，基线ELF评分≥9.00 to <11.30、≥11.30 to <12.80和≥12.80的分组，首次事件发生的中位时间分别为12.2个月、11.0个月和6.9个月。值得注意的是，在ELF评分≥12.80且进展为肝相关结局的40%患者中，首次事件发生在基线评估后的12个月内（补充表格S10，https://links.lww.com/HC9/C283）。分析2：组织学进展为肝硬化（F3–F4）的预测 在1072名因MASH患有桥接纤维化（F3）的参与者中，根据基线ELF评分或组织学纤维化分期评估了进展为组织学分期肝硬化（F4）的风险。在基线测量后48周进行了随访活检。如表3所示，所有参与者均被分为NASH CRN F3分期，进展为肝硬化的比例为16.4%。在这个单一组织学分期内，根据基线ELF测量结果存在多个风险层次，较高的ELF评分与更高的组织学进展风险相关（<9.80为8.7%；≥9.80 to <11.30为18.1%；≥11.30为44.9%）。通过Jonckheere–Terpstra检验（单侧p<0.0001）评估，发现ELF评分类别存在显著上升趋势。ELF评分<8.30的参与者未观察到肝硬化进展（补充表格S11，https://links.lww.com/HC9/C283）。修改后的Ishak分期也产生了具有统计学差异的分组（Ishak 3为12.6%；Ishak 4为21.2%）。使用其他分切点或在不同时间点进行分析时也观察到了类似的趋势（补充表格S17和S20，https://links.lww.com/HC9/C283）。由于该分析合并了所有研究参与者，因此分别计算了基线时不同ELF分组的治療组和安慰剂组的风险（补充表格S12，https://links.lww.com/HC9/C283）。此外，无论是否患有糖尿病、年龄<60岁与≥60岁，或性别，均未见显著差异（补充表格s13–s15，https://links.lww.com/HC9/C283）。使用其他分切点进行分层时也观察到了类似的趋势（补充表格S16，https://links.lww.com/HC9/C283）。表3 - 基线ELF评分与基线组织学分期对1年时组织学变化的预测 分组 事件数 事件发生率 (95% CI) 相对事件发生率 区间似然比 (95% CI) 组织学进展（F3–F4）a ?ELF ≥11.30 98 44 44.9% (34.8%, 55.3%) 5.15 4.15 (2.88, 5.97) ?ELF ≥9.80 to <11.30 504 91 18.1% (14.8%, 21.7%) 2.07 1.12 (0.96, 1.32) ?ELF <9.80 470 41 8.7% (6.3%, 11.6%) 1.00 0.49 (0.37, 0.64) ?Ishak 4 471 100 21.2% (17.6%, 25.2%) 1.68 1.37 (1.18, 1.60) ?Ishak 3 601 76 12.6% (10.1在这个单一的组织学阶段内，基线电解质水平（ELF）测量结果显示出多个风险分层，ELF分数与组织学回归的可能性呈反比（ELF分数<9.80时为23.4%，≥9.80至<11.30时为8.9%，≥11.30时为2.0%）。通过Jonckheere–Terpstra检验（单侧p<0.0001）评估，ELF分数类别之间存在统计学上的显著下降趋势。改良的Ishak分期也存在统计学上的不同分层（Ishak 3时为21.1%，Ishak 4时为6.4%）。当使用额外的临界值进行分层或在多个时间点进行分析时，也观察到了类似的趋势（补充表S17和S20，https://links.lww.com/HC9/C283）。

分析4：从肝硬化预测组织学回归
在1351名患有MASH相关纤维化的受试者中，基于基线ELF分数或Ishak分期，评估了从代偿性肝硬化（F4）发生组织学回归的可能性。基线测量后48或52周进行了随访活检。如表3所示，所有受试者在分析时都被划分为NASH CRN F4分期，其中16.6%的患者至少有一个组织学阶段的回归。在这个单一的组织学阶段内，使用基线ELF测量可以划分出更多的风险分层，ELF分数与组织学回归的可能性呈反比（ELF分数<9.80时为32.6%，≥9.80至<11.30时为15.6%，≥11.30时为6.2%）。通过Jonckheere–Terpstra检验（单侧p<0.0001）评估，ELF分数类别之间存在统计学上的显著下降趋势。改良的Ishak分期也存在统计学上的不同分层（Ishak 5时为25.0%，Ishak 6时为11.4%）。当使用额外的临界值进行分层或在多个时间点进行分析时，也观察到了类似的趋势（补充表S18-S19，https://links.lww.com/HC9/C283）。

**讨论**
组织学纤维化分期的评估被认为是MASH预后的参考标准。然而，由于纤维化分期范围有限，很难确定哪些患者亚群最有可能出现疾病进展或回归。即使没有药物治疗，MASH的自然进程也会包括从晚期纤维化的回归，但组织学纤维化分期无法识别出最有可能回归的个体。ELF检测是一种经过验证的预后工具，已获得FDA的市场授权，因为它能够预测进展为肝硬化和肝脏相关临床结果。当前的研究基于这些数据，表明ELF检测不仅提供了比组织学分期更多的关于未来临床结果的风险信息，还能识别出最有可能出现纤维化进展或回归的个体。这些发现对该领域有若干重要意义。先前的MASH自然历史研究显示，与F0–2分期相比，F3和F4分期的临床结果风险逐步增加。然而，事件发生率较低，许多人长时间内没有出现临床结果，而其他人则在1-2年内出现临床结果。因此，临床上需要识别出那些最接近临床结果的患者，以便对他们进行更积极的治疗干预。然而，一旦被划分为F4分期，单凭组织学评估得到的进一步预后信息就非常有限。此外，虽然从F3分期进展到F4分期与结果风险增加相关，而回归与结果风险降低相关，但传统的组织学评估无法识别出最有可能出现组织学变化的个体。相比之下，我们的研究结果表明，ELF检测提供了多个风险分层，这些分层在进展为肝硬化和临床结果的风险上有很大差异，并且区分了组织学回归的可能性，可能克服了传统组织学分期的预后局限。因此，ELF检测为常规临床实践提供了依据，可以评估患者在接下来1年或2年内出现结果的最高风险，以及那些疾病可能会保持稳定或回归的患者。ELF测量可以帮助临床医生决定患者需要多频繁地接受门诊检查以及治疗的强度。在我们的研究中，40%的ELF分数≥12.80的患者在12个月内出现了失代偿，但最高组织学分期的患者在整个随访期间只有约10%的结果风险。这些趋势在绝对风险和间隔似然比以及时间依赖性分析（如Cox回归和Kaplan–Meier生存分析）中都是一致的。这表明，与组织学分期相比，ELF检测能够提供更详细的临床进程预测，进一步支持了从传统组织学分期转向ELF检测进行风险评估的必要性。这些发现补充了Pearson等人的研究结果，他们表明ELF分数超过13.00（在临床上与12.80无法区分）的患者在90天内失代偿的风险为26%，1年内死亡的风险为38%。综合这些发现，ELF分数在12.80或以上的患者短期结果风险较高，很可能急需肝病专家的护理。相反，我们的研究表明，基线ELF分数<9.00的患者在2年内进展为肝硬化或出现肝脏相关事件的可能性非常低。在我们的分析中，ELF分数<9.00的参与者没有观察到任何临床结果。最近评估ELF检测在低患病率人群中的预后实用性的研究也表明，ELF<9.00的患者临床结果非常少，其事件发生率与F0–F1纤维化的患者相当。此外，在大型F2–F3 MASH患者的一项3期临床试验中，基线ELF值低于平均值一个标准差的患者接近9.00，这支持了使用9.00作为检测F2纤维化或更高级别患者的临界值的观点。这些发现结合我们的研究结果表明，ELF≥9.00可能是一个更合适的肝病学转诊临界值，目前推荐的7.70的临界值可能需要修订。

我们的研究对MASH和晚期纤维化的药物开发也有重要意义。药物的批准最终需要证明具有临床意义的益处和改善的结果，或者满足减少进展为肝硬化的广泛接受的替代终点。然而，只有少数F3或F4分期的患者会在未来2年内出现临床事件，因此需要纳入大量需要长期随访的个体，以区分安慰剂组与活性治疗组的结果率。我们的研究结果表明，基线ELF分数<9.00的患者在2年内进展为肝硬化或出现肝脏相关临床结果的可能性非常低。因此，将ELF<9.00作为排除标准将忽略试验时间线内最不可能出现疾病进展的患者，从而提高研究效率并降低成本。

目前的药物开发范式是证明对于具有桥接纤维化（F3分期）的MASH患者能够减少进展为肝硬化的风险。基于组织学的纳入标准在临床试验中受到采样变异性的影响，这种变异性存在于肝脏活检的纤维化评估中，而且一些研究参与者在入组时可能已经患有肝硬化。或者，可以进行结果试验，直接满足药物批准的临床意义益处的要求。然而，基于组织学的纳入标准受到活检采样变异性的限制，以及组织学分期无法捕捉F3或F4分期内广泛的变化风险。因此，依赖组织学指导的药物开发会影响临床试验的样本大小，并使许多风险较低的患者暴露于治疗风险中。ELF检测通过提供多个风险分层，这些分层的风险范围超过了组织学评估所能捕捉的范围，可以补充基于组织学的纳入标准，或者作为独立的纳入标准。它在识别晚期纤维化和肝硬化的诊断效用方面得到了进一步的证明，这在两种情况下都优于FIB-4指数。在补充分析中，ELF、FIB-4和振动控制瞬时弹性成像（VCTE）显示出相似的趋势，通常在具有最高NIT风险分层的患者中显示出更高的疾病进展风险和更低的疾病回归发生率。在所有分析中，ELF检测在各个分层中显示出最一致的事件发生率逐步变化（补充表S21–S24，https://links.lww.com/HC9/C283）。然而，ELF与其他NIT的组合是否提供了比单独方法更好的方法来识别结果试验的患者群体，这仍然是未来研究的开放性问题。

我们的研究也存在一些局限性。我们分析的随访时间中位数相对较短，为16.2个月，这限制了与其他随访期更长的自然历史研究的比较。然而，16个月的随访期符合AASLD对具有显著纤维化患者的年度重新评估的建议，我们的结果反映了具有临床意义的短期事件风险。我们的另一个局限性是将ELF作为定量分数与分类组织学评估进行比较。与提供定量结果和更高精度的新型数字病理学技术相比，ELF相对于组织学的观察到的预后优势可能会减弱。使用组织学作为1年进展和回归分析的终点对该研究提出了另一个限制，因为其固有的采样、观察者内部和观察者之间的变异性。因此，观察到的一些组织学变化可能是由于初次或随访活检时纤维化分期的误分类造成的。然而，通过使用一位经过专门培训的中央读片员来评估所有活检，这在很大程度上缓解了这个问题。此外，当患者根据两个ELF临界值（9.80和11.30）进行分层时，在预测肝脏相关结果的发展或组织学纤维化分期的变化时观察到了类似的趋势。此外，在所有ELF分层中，F4分期的患者出现肝脏相关结果的事件至少是F3分期的两倍（补充表S11，https://links.lww.com/HC9/C283）。最后，在最近对这个数据集的分析中，基线时分为F4分期的患者在1年后出现肝脏相关结果的风险是F3分期患者的5倍。这些发现表明，1年时观察到的组织学变化不能完全归因于活检的变异性，似乎存在由ELF分数和NASH CRN纤维化分期定义的不同患者亚群。然而，需要更多的研究来排除这些预后差异是由组织学误分类引起的。另一个局限性是结合了来自6个不同临床试验的数据，数据来自安慰剂组和不同的治疗组。虽然这种方法提高了统计功效，但也引入了研究设计的变异性。尽管我们没有观察到不同ELF分组之间的事件风险有显著差异，也没有在各种临床试验中观察到显著的治疗效果，但不能排除药物对疾病进程的影响。最后，所有临床试验都限于具有晚期纤维化（≥F3）的参与者，这使得将我们的研究结果推广到更广泛的人群具有挑战性。总体而言，ELF检测在预测临床事件和组织学变化方面具有很强的预后效用。这项研究验证了ELF的临界值9.00、9.80、11.30和12.80的有效性，其中ELF分数<9.00的患者在1-2年内出现临床结果的可能性非常低，而ELF分数≥12.80的患者则很高。此外，ELF的临界值9.80和11.30能够有效地根据患者进展为肝硬化的可能性将他们分层，反之亦然。正如本研究所显示的，ELF的临界值9.00、9.80、11.30和12.80为解释MASLD患者的当前和潜在未来状态提供了指导（表4和补充图S5，https://links.lww.com/HC9/C283）。此外，这项研究的结果为优化临床试验的招募提供了关键见解。作为一种连续评分方法，ELF测试增加了与组织学分期方法显著不同的风险分层，从而提高了风险分层的准确性。表4 - ELF评分的建议解读

| ELF评分 | 解读 |
| ---- | ----- |
| ≥12.80 | ? 有较高的进展为肝硬化的风险（如果尚未被分为空腹分期F4） |
| | ? 在12个月内出现与肝脏相关的临床结局的风险非常高 |
| | ? 组织学逆转的可能性较低 |
| ≥11.30 到 <12.80 | ? 有较高的进展为肝硬化的风险（如果尚未被分为空腹分期F4） |
| | ? 发生与肝脏相关的临床结局的风险较高 |
| | ? 组织学逆转的可能性较低 |
| ≥9.80 到 <11.30 | ? 进展为肝硬化的风险为中等 |
| | ? 发生与肝脏相关的临床结局的风险为中等 |
| | ? 组织学逆转的可能性为中等 |
| ≥9.00 到 <9.80 | ? 进展为肝硬化的风险较低 |
| | ? 发生与肝脏相关的临床结局的风险较低 |
| | ? 组织学逆转的可能性较高 |
| <9.00 | ? 进展为肝硬化的风险较低 |
| | ? 发生与肝脏相关的临床结局的风险较低 |
| | ? 组织学逆转的可能性较高 |

缩写：ELF，Enhanced Liver Fibrosis（增强型肝纤维化）。