一项关于L-牛磺酸对失代偿性肝硬化患者疲劳症状的随机对照试验

《Hepatology Communications》：A randomized controlled trial of L-taurine for fatigue in decompensated cirrhosis

　　摘要
**背景：** 肝硬化患者中有60%–80%会出现疲劳症状，但目前尚无普遍有效的药物治疗方法。牛磺酸是一种具有抗氧化和膜稳定作用的氨基磺酸，可能作用于导致疲劳的代谢机制。我们假设L-牛磺酸补充剂相比标准治疗能显著减轻失代偿性肝硬化患者的疲劳程度。

**方法：** 本研究是一项单中心、平行组、开放标签的随机对照试验，在南印度的三级医疗机构进行。纳入对象为失代偿性肝硬化（Child-Turcotte-Pugh评分7–13分）且存在临床显著疲劳（疲劳评估量表评分>22分）的成人。参与者通过区组随机法被分配到L-牛磺酸组（每天1000毫克）或标准治疗组，观察12周。主要结局指标是疲劳评估量表评分的变化。通过协方差分析检查治疗与贫血之间的交互作用，效应量使用Cohen’s d值计算。

**结果：** 在220名随机分配的参与者中，有202人完成了研究（标准治疗组100人；L-牛磺酸组102人）。标准治疗组的平均疲劳评估量表评分变化为-6.83±8.70分，L-牛磺酸组为-8.08±7.95分，两组间无显著差异（平均差异-1.25分；95%置信区间：-3.55至1.05分；p=0.288；Cohen’s d=-0.15）。然而，治疗与贫血之间存在显著交互作用（p=0.009）。无贫血的患者（n=41人）中，L-牛磺酸组疲劳改善显著（-11.90±4.04分对比-4.57±9.23分；p=0.002；Cohen’s d=-1.02），而有贫血的患者（n=161人）则无明显改善（p=0.832）。L-牛磺酸组中有11.8%的患者出现不良反应，均属轻度。

**结论：** L-牛磺酸未能改善未选择性选择的失代偿性肝硬化患者的疲劳症状。事后亚组分析显示，无贫血患者可能受益于L-牛磺酸；但由于研究设计为开放标签、亚组规模较小且采用患者自报结果，这一发现仍应视为假设性结果。有必要开展一项纳入无贫血患者的安慰剂对照试验（临床试验注册号：CTRI/2023/06/054455）。

**通俗语言总结：**
这项随机对照试验旨在探讨L-牛磺酸（每天1000毫克，持续12周）是否能够减轻失代偿性肝硬化（Child-Turcotte-Pugh评分7–12分）且伴有临床显著疲劳（疲劳评估量表评分>22分）患者的疲劳。共有202名患者完成研究。结果显示，两组疲劳评估量表评分的平均变化分别为-6.83±8.70分和-8.08±7.95分，无显著差异。事后分析发现，无贫血患者从L-牛磺酸治疗中获益（p=0.002），但有贫血患者则无益处。L-牛磺酸耐受性良好，不良反应发生率为11.8%。需要开展针对无贫血患者的安慰剂对照试验以进一步验证其效果。

**引言：** 肝硬化是全球范围内主要的致残和早死原因，主要由酒精相关性肝病、代谢功能障碍相关性脂肪性肝病以及慢性病毒性肝炎引起。随着肝硬化患者年龄增长且并发症持续时间延长，临床关注点不再仅限于出血、腹水和肝性脑病等“严重”并发症；患者的主观感受和日常功能状况变得至关重要，因为这些因素关系到患者的残疾程度、医疗需求以及能否积极参与治疗计划。疲劳是肝病患者中最常见且最令人衰弱的症状之一，但在实际诊疗中常被忽视或视为不可避免的现象。慢性肝病中的疲劳是一种多维综合征，表现为体力与精神能量下降、动机减弱、耐力降低及认知能力受损，即使休息往往也不能明显缓解。最新研究指出，疲劳普遍存在于各种慢性肝病类型中，严重降低生活质量，并常与其他系统症状（如睡眠障碍、自主神经功能障碍、抑郁/焦虑、认知障碍和肌肉减少症）同时出现。

**方法与结果：** 该试验在印度南部的一家三级医疗机构进行，采用随机对照设计，评估L-牛磺酸对失代偿性肝硬化患者的疗效。纳入标准为Child-Turcotte-Pugh评分7–13分、疲劳评估量表评分>22分。共202名患者完成研究（标准治疗组100人，L-牛磺酸组102人）。结果显示，两组疲劳评估量表评分的平均变化无显著差异，但无贫血患者从L-牛磺酸治疗中获益。然而，L-牛磺酸在无贫血患者中的疗效更明显。虽然不良反应发生率较低（11.8%），但仍需进一步证实其效果。

**讨论：** 这项研究存在局限性，如开放标签设计、亚组样本量小以及患者自报结果的局限性，因此其结论仍需更多证据支持。建议开展针对无贫血患者的安慰剂对照试验以验证L-牛磺酸的疗效。表1 – 参与者在基线时的人口统计和临床特征

| 基线特征 | 标准护理组 (n=110) | 药物组 (n=110) | p |
|---------|-------------|-------------|------|
| 年龄（岁）, 平均值±标准差 | 60.52±8.81 | 59.36±11.03 | 0.39 |
| 男性百分比 | 86 (78.18) | 82 (74.55) | 0.53 |
| 病因 | | | |
| ALD | 49 (44.5) | 50 (45.5) | 0.66 |
| MASLD | 47 (42.7) | 41 (37.3) | |
| MetALD | 8 (7.3) | 10 (9.1) | |
| 自身免疫性 | 3 (2.7) | 7 (6.4) | |
| 病毒性 | 2 (1.8) | 2 (1.8) | |
| 其他 | 1 (0.9) | | |
| 失代偿指数 | | | |
| 腹水 | 60 (54.55) | 54 (49.09) | 0.78 |
| 出血 | 40 (36.36) | 45 (40.91) | |
| 脑病 | 10 (9.09) | 11 (10.00) | |
| Child-Turcotte-Pugh评分，中位数（IQR） | 9 (8–10) | 9 (8–10) | 0.44 |
| Child分级 | | | |
| B级 | 82 (74.55) | 79 (71.82) | 0.65 |
| C级 | 28 (25.45) | 31 (28.18) | |
| MELD评分，中位数（IQR） | 16 (13–18) | 15 (13–18) | 0.89 |
| 疲劳评估量表，中位数（IQR） | 31 (28–33) | 29 (27–32.75) | 0.03 |
| WHO生活质量，中位数（IQR） | 71 (61–92) | 81 (67–95.75) | 0.35 |
| 合并症 | | | |
| 糖尿病 | 69 (62.73) | 75 (68.18) | 0.39 |
| 高血压 | 29 (26.36) | 27 (24.55) | 0.76 |
| 血脂异常 | 6 (5.45) | 7 (6.36) | 0.77 |
| 甲状腺疾病 | 7 (6.36) | 11 (10) | 0.33 |
| 缺血性心脏病 | 7 (6.36) | 2 (1.82) | 0.09 |
| 慢性肾病 | 3 (2.73) | 3 (2.73) | 1 |
| 自身免疫性疾病 | 1 (0.91) | 3 (2.73) | 0.31 |
| 反应性气道疾病 | 6 (5.45) | 4 (3.64) | 0.52 |
| 其他 | 1 (0.9) | | |

基线特征的比较显示，两组在年龄上没有显著差异（p=0.392），性别分布也相似（女性比例分别为21.8%和25.5%，p=0.634）。肝硬化的主要病因是酒精性肝病（44.5% vs. 45.5%）或代谢性脂肪肝病（42.7% vs. 37.3%，p=0.663），但两组在疾病严重程度上没有显著差异（Child-Pugh B级分别为74.5% vs. 71.8%，p=0.761；MELD评分中位数分别为16 vs. 15，p=0.930）。大约80%的参与者存在贫血（血红蛋白<12 g/dL）。标准护理组的疲劳评估量表（FAS）基线评分略高于药物组（30.64±3.88 vs. 29.53±3.81，p=0.034），但WHO生活质量基线评分没有差异。

主要结果：
在12周时，标准护理组的FAS评分平均变化为-6.83±8.70，药物组为-8.08±7.95。然而，这种平均差异（95%置信区间：-3.55至1.05）并未达到统计学显著性（p=0.29）。尽管如此，两组在疲劳改善方面都显示出有意义的临床效果，且FAS评分均降至22分以下的临床疲劳阈值。亚组分析显示，无贫血患者的药物组在疲劳改善方面显著优于标准护理组（中位数ΔFAS：-12.5 vs. -11.0，p=0.013）。此外，治疗对贫血患者的疗效在不同病因亚组中存在差异：无贫血患者的药物组表现出更显著的疲劳改善效果。

次要结果：
在次要结局指标上，两组之间没有显著差异。WHO生活质量指数和身体功能指标也没有显著变化。此外，还评估了牛磺酸补充对血红蛋白水平、握力以及6分钟步行测试的影响。尽管在补充牛磺酸后血红蛋白水平有轻微的数值上升，但这种变化并未达到统计学显著性（p=0.17）。治疗对握力所反映的肌肉力量没有产生可测量的影响（p=0.49），也没有通过6分钟步行测试显著改善运动耐力（p=0.41）。牛磺酸补充耐受性良好。在102名牛磺酸组患者中，有12名（11.8%）报告了药物不良反应。最常见的不良反应是胃食管反流症状（n=8，7.8%），其次是腹泻（n=2，2.0%）和口腔溃疡（n=2，2.0%）。所有不良反应均为轻微且自限性。未观察到由牛磺酸引起的严重不良反应，也没有患者因不良反应而停止治疗。

**讨论**

本研究的主要发现是，尽管L-牛磺酸补充并未在所有失代偿性肝硬化患者中显著改善疲劳症状，但在无贫血患者亚组中观察到了明显的治疗效果。治疗与贫血状态的交互作用具有统计学意义，且无贫血患者的效应量较大，这表明牛磺酸可能是对无严重贫血的肝硬化患者有效的干预措施。两组患者在12周内FAS评分均有显著改善，均降至临床疲劳阈值以下。对照组的改善可能源于多种因素的综合作用：首先，由于入选标准为FAS >22，因此选择了疲劳程度较高的患者；其次，失代偿性肝硬化的标准治疗包括积极管理腹水、优化营养、治疗脑病以及纠正可逆的疲劳诱因；第三，霍索恩效应（一种个体因被观察而改变行为的表现，而非由于干预本身）可能提高了主观幸福感；第四，许多患者是在发生一次失代偿事件后入组的，自然缓解过程也可能减少了疲劳。这些因素强调了未来试验中设置安慰剂对照组的重要性。

不同贫血状态对治疗的反应差异虽然具有生物学意义，但应谨慎解读。一种假设是，贫血患者的疲劳主要由氧气输送不足引起，而牛磺酸无法解决这一机制；而无贫血患者则可能更多受到代谢和氧化因素的影响，这些因素可能更适合牛磺酸的抗氧化和膜稳定作用。然而，这些途径并非彼此独立：贫血本身也会产生氧化应激，而非贫血性肝硬化患者也存在显著的炎症和神经递质介导的疲劳因素。由于缺乏氧化应激标志物、炎症细胞因子或血清牛磺酸水平的测量，所提出的机制仍属于推测性。

牛磺酸在胆汁酸结合、渗透压调节和钙稳态中的作用可能提供额外的肝脏保护作用，这些益处只有在氧气输送不是限制因素时才会表现出来。这些发现具有重要的临床意义：首先，不建议对所有伴有疲劳的肝硬化患者都推荐牛磺酸补充，因为大多数（约80%）患者同时存在贫血，补充牛磺酸对他们无益；其次，对于无贫血的患者，牛磺酸可能是一种安全有效的辅助疗法，其较大的效应量支持了其临床实用性；第三，在考虑使用牛磺酸改善疲劳之前，应优先纠正贫血。

多项研究表明，牛磺酸能减少人的疲劳并提高耐力表现。2018年的一项荟萃分析涵盖了10项人类试验（急性剂量为1-6克），发现牛磺酸显著延长了疲劳达到极限的时间，无论是一次性服用还是分几天服用效果相似。具体试验显示，每天服用4克牛磺酸两周后，受试者在约75%的最大摄氧量下跑步时间延长了近7分钟，并且血清氨和无机磷水平下降——这两者都是与肌肉疲劳相关的指标。机制研究表明，牛磺酸能改善钙的吸收、调节肌肉离子通道、减少氧化应激、支持线粒体能量代谢并帮助补充肌肉糖原，从而减轻外周疲劳。一项随机交叉试验显示，赛前急性服用50毫克/千克（约3-4克）牛磺酸的参与者比安慰剂组表现出更高的临界功率和更长的疲劳达到极限时间。

研究人群的平均年龄为59.9±9.98岁，与另一项肝硬化患者的平均年龄（59.0±12.3岁）非常相似；76.36%的患者为男性，这与一项印度多中心研究的发现一致（男性占73%）。另外一项印度研究指出酒精是该研究中110名肝硬化患者中最常见的病因。在我们的研究中，酒精是主要病因，占45%。这些发现表明研究人群能较好地反映失代偿性肝硬化的自然临床特征，尤其是在年龄、性别分布和肝病病因方面。总体分析的阴性结果与以往难以找到有效干预措施的研究结果一致。然而，无贫血亚组的发现为文献增添了新内容：据我们所知，这是首次将贫血状况确定为任何肝硬化疲劳干预措施的关键影响因素。无贫血患者的显著效应量超过了其他干预措施，需要在更大规模的针对性试验中进一步验证。

总体而言，虽然牛磺酸补充在某些方面具有潜在益处，但不应将其推广给所有肝硬化患者，因为大多数患者同时存在贫血，补充牛磺酸对他们无益。对于无贫血的患者，牛磺酸可能是一种安全有效的辅助疗法。在考虑使用牛磺酸改善疲劳之前，应优先纠正贫血。多项研究表明，牛磺酸通过多种生理途径减少疲劳并提高耐力。未来的研究应结合氧化应激（如丙二醛、8-异前列腺素）、炎症（如IL-6、TNF-α）和血清牛磺酸浓度的生物标志物，以阐明这一机制的生物学基础。

牛磺酸在胆汁酸结合、渗透压调节和钙稳态中的作用可能带来额外的肝脏保护效益，尤其是在氧气输送不是限制因素的情况下。这些发现具有重要的临床意义：不建议对所有伴有疲劳的肝硬化患者都推荐牛磺酸补充；对于无贫血的患者，牛磺酸可能是一种安全有效的辅助疗法；应优先纠正贫血再考虑使用牛磺酸。虽然牛磺酸在人类研究中表现出多种生理作用，但其对患者报告的生活质量等结果的影响似乎有限，因此需要进一步研究替代或辅助疗法。

尽管牛磺酸被认为有助于支持肌肉代谢和减少氧化应激，但在失代偿性肝硬化患者中，补充牛磺酸并未显著改善身体功能或虚弱指标（如握力或步行距离）。牛磺酸耐受性良好，但没有带来功能性益处，这凸显了肝硬化患者虚弱的多因素性质及需要更全面的治疗方法。本研究的主要局限性包括缺乏安慰剂对照的开放标签设计。疲劳是一个主观的、由患者报告的结果，容易受到预期和安慰剂效应的影响；感觉总体健康（无贫血）的患者可能比因贫血而感觉不适的患者更容易受到预期效应的影响。因此，无贫血亚组的发现应谨慎解读，更多是提出假设而非验证结论。需要一项双盲、安慰剂对照的试验来专门招募无贫血的肝硬化患者以确认这一发现。