综述：肝细胞癌的全球流行病学

《Hepatology》：The global epidemiology of hepatocellular carcinoma

　　### 摘要

肝细胞癌（HCC）仍然是全球癌症发病率和死亡率的主要原因，其发病率和预后存在显著的地理差异。东亚和非洲大部分地区的年龄标准化发病率和死亡率最高。相比之下，欧洲和北美的发病率处于中等水平，而拉丁美洲和大洋洲则属于中等负担区域，且这些区域内存在重要的亚区域差异，尤其是在服务不足的农村、原住民和偏远人群中，死亡率较高。全球范围内，HCC的病因结构正从主要由感染引起转向代谢功能障碍和酒精相关性肝病。城乡之间的差异由于疫苗覆盖率、抗病毒治疗的可及性、诊断基础设施和专科医疗服务的差距而进一步加剧，导致患者病情在晚期才被发现，治疗效果较差。

在这篇综述中，我们描述了世界各地HCC的流行病学变化，重点关注了各地区的具体问题，并确定了流行病学转变的关键方面。

#### 肝细胞癌（HCC）的流行病学变化

肝细胞癌是全球癌症疾病和死亡的主要原因之一，但其影响因地区而异。东亚和非洲大部分地区的年龄标准化发病率和死亡率仍然最高，而欧洲和北美的发病率相对较低；拉丁美洲和大洋洲的负担处于中等水平，但在服务不足的农村、原住民和偏远人群中，治疗效果较差。全球范围内，HCC的病因正在从主要由感染引起转向代谢功能障碍和酒精相关性肝病。城乡在疫苗接种、抗病毒治疗、诊断和专科医疗服务方面的差距导致病情在晚期才被发现，从而降低了生存率。本文总结了这些变化趋势以及各地区的关键挑战。

#### 引言

肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡率的第三大原因。肝细胞癌（HCC）占所有原发性肝癌的80%以上。根据GLOBOCAN 2022年的数据，全球新发肝癌病例约为866,136例，死亡病例为758,725例，死亡率为0.86。预计如果不采取干预措施，到2050年，新发病例数将增加到152万例，死亡人数将达到137万例，凸显了HCC作为重大全球健康问题的紧迫性。

HCC的分布存在显著地理差异。例如，东亚、北非和东南亚的年龄标准化发病率（ASIR）最高，而欧洲和北美的发病率较低；拉丁美洲和大洋洲的发病率也较低，但存在地域差异（图1）。这种差异反映了关键风险因素的流行率和暴露时间的差异，包括病毒性肝炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精相关性肝病（ALD）和环境因素，以及医疗资源、早期检测能力和潜在治愈性治疗的可及性的差异。

#### 全球病因分布的变化

HCC的病因结构正在发生深刻变化。过去主要归因于慢性病毒性肝炎，但现在越来越多地由MASLD和ALD驱动。全球范围内的HBV普遍接种、慢性HBV的抗病毒治疗、MASLD的早期检测以及减少酒精使用的政策都被证明可以降低慢性肝病（CLD）和随后发生HCC的风险。尽管取得了这些进展，HBV仍然是全球HCC的主要原因，2022年占比约为39%，但由于疫苗实施的挑战（特别是在农村地区），预计到2050年这一比例将下降至36.9%。2022年HCV相关性HCC占比为29.1%，预计随着直接作用抗病毒药物（DAA）的可及性提高，这一比例也将下降至25.9%。相比之下，MASLD和有害酒精使用的增加导致由ALD和MASLD引起的HCC比例上升：预计到2050年，酒精相关性HCC将从18.8%增加到21.1%，而MASLD相关性HCC将从8.0%增加到10.8%，反映了肥胖、糖尿病和酒精使用的全球流行趋势，以及社会经济和城乡之间在预防、监测和治疗方面的持续不平等。

#### 各地区的HCC流行病学特征

- **非洲**：非洲成年人群中的HCC发病率高，发病年龄早，且病毒感染是主要病因。北非主要以HCV为主，而撒哈拉以南非洲则以HBV和黄曲霉素暴露为主要诱因。危险饮酒、代谢功能障碍、肥胖和糖尿病是新的风险因素，特别是在城市化和生活方式改变导致MASLD流行加剧的地区。HIV共感染进一步增加了HCC风险。

- **欧洲和北美**：历史上HCV是主要病因，但自2015年以来HCV相关性HCC的比例迅速下降，MASLD和ALD成为主要原因。

- **东亚**：HBV是主要病因，占HCC病例的50%以上。

- **拉丁美洲**：MASLD和ALD成为HCC的主要原因，尤其是肥胖和酒精消费趋势上升。

- **大洋洲**：HCV和HBV各占20%-30%。许多地区HCV和HBV的预防和监测能力有限。

- **中东和北非**：HBV、HCV和MASLD各占病例的20%-30%。

**结论**

- **预防措施**：实现全球范围内的HBV普遍接种可以减少新发HCC病例；但城乡之间在疫苗接种和筛查方面的差异显著。偏远地区的HBV疫苗接种和诊断能力不足。

- **治疗措施**：扩大HBV和HCV抗病毒治疗的可及性是成本效益高的策略。然而，大多数资源匮乏地区的患者仍无法获得这些治疗。

**地区特定需求**

- **非洲**：需要加强监测、提高诊断能力和治疗可及性，特别是在农村地区。

- **亚洲**：需要提高疫苗接种率和对高危人群的监测。

- **欧洲**：需要提高对边缘化群体的筛查依从性，并解决社会经济差异。

- **北美洲**：需要改进半年度筛查措施，并关注农村地区的死亡率问题。

- **拉丁美洲**：需要改进诊断基础设施和筛查计划。

- **大洋洲**：需要扩大治愈性治疗的可及性，并解决资源不足的问题。

这些差异反映了全球范围内HCC预防和治疗的复杂性和挑战性。**第1框：非洲的关键流行病学变化**
• 乙型肝炎（HBV）疫苗接种和治疗范围已扩大，但农村地区在获得医疗服务方面仍存在差异。
• 除了长期暴露于HBV和黄曲霉素外，非酒精性脂肪性肝病（MASLD）和酒精使用作为新因素，正导致肝细胞癌（HCC）病例的增加。
• 丙型肝炎病毒（HCV）共感染越来越多地被视为严重肝病甚至HCC的重要诱因。

**亚洲**
HCC是亚洲原发性肝癌发病和死亡的主要原因，占全球病例的68%。截至2018年，东亚地区就占了所有病例和死亡人数的一半以上。大约17%的新发病例发生在15-49岁的人群中，这反映了早期HBV感染的影响。慢性HBV感染仍是HCC的主要驱动因素，而在某些人群中，慢性丙型肝炎病毒感染也会起作用。其他因素包括黄曲霉素暴露、酒精性肝病（ALD）以及日益严重的MASLD问题。东亚地区仍然是HCC的主要流行中心，发病率（ASIR）为每10万人中有18至25例，但各国之间存在显著差异。例如，蒙古在2018年的发病率和死亡率分别高达每10万人93.7例和75.4例，这与其高HBV和HCV共感染率有关。尽管过去十年发病率和死亡率有所下降，但由于人口老龄化，绝对负担仍在增加。死亡率与发病率基本一致（每10万人中有17至22例），反映了晚期疾病的生存率持续较低；不过，中国、日本和韩国的逐步改善表明了HBV疫苗接种、抗病毒治疗和筛查计划的积极效果。

历史上，慢性HBV感染一直是东亚地区HCC的主要原因，占病例的60%以上。全民HBV疫苗接种显著降低了HBV感染率和HCC发病率——例如，在台湾，新生儿接种使慢性HBV感染率从10%降至0.5%，HCC发病率和死亡率分别降低了80%和63%。类似的趋势也在其他地区出现：中国的HBV相关肝病死亡率在1990年至2021年间从每10万人23.9例降至10.7例。虽然病毒性病因的比例正在下降，但非病毒性病因的比例却在上升。亚洲的MASLD发病率约为34%，且与MASLD相关的HCC已成为该地区增长最快的肝癌类型。中国、韩国和日本的酒精消费增加以及由此导致的ALD增长，可能与病毒性肝炎共同作用，使HCC风险增加5倍。尽管在中国某些农村地区黄曲霉素暴露仍然起到一定作用，但随着食品安全法规的改善，其影响正在减弱。

东南亚地区的HCC发病率通常为每10万人10至18例。HBV感染仍是主要原因，占HCC病例的55%-70%。在泰国和越南，不安全的医疗注射和输血历史性地促进了HCV的传播。南亚的印度和巴基斯坦由于人口众多以及主要风险因素（尤其是HBV和HCV感染）的高发率，成为HCC的高发区。

**欧洲**
HCC的发病率约为每10万人6-7例，死亡率为每10万人5-7例。地理差异依然存在，南欧和东欧的发病率和死亡率最高，反映了病毒性肝炎和ALD的历史负担以及MASLD日益增加的贡献。HBV在东欧和南欧更为普遍，而HCV在南欧（特别是意大利、西班牙和希腊）是主要诱因。ALD在北欧和东欧最为突出，而在西欧和北欧，肥胖、糖尿病的影响逐渐增加。尽管有社会建议，但该地区的HCC监测依从性仍然较差——一项涵盖超过120万患者的2025年荟萃分析显示，仅有54%的患者接受了任何形式的监测，其中只有8.8%的人接受了符合指南要求的半年一次的筛查。社会经济差异对HCC的发病率和预后有重大影响：低收入者、受教育程度低者、移民背景者或居住在贫困社区的人发病率更高，疾病进展更严重，生存率更低。

公共卫生干预措施取得了可测量的效果，尽管地区间存在差异。全民HBV疫苗接种显著降低了接种人群中的HBV感染率和HCC发病率，约四分之三的欧洲国家实现了90%以上的覆盖率。HCV的直接作用抗病毒药物（DAAs）的应用带来了变革：据预测，到2030年意大利的肝相关死亡率将下降75%。然而，由于DAAs的可及性有限以及边缘化人群中的诊断不足，进展并不均衡。相反，北欧和东欧的酒精相关HCC仍在增加，这与人均酒精消费量上升和政策空白有关。

**北美洲**
由于普遍获得DAAs，HCV相关的HCC病例急剧减少。西欧和北欧的MASLD相关HCC病例迅速增加，这与肥胖和糖尿病发病率的上升密切相关。在美国，根据监测、流行病学和最终结果（SEER）项目的数据，HCC的发病率从20世纪70年代稳步上升，2015年达到每10万人10.03例，随后逐渐下降至2019年的9.20例。值得注意的是，近年来肝癌死亡率的增长速度快于其他主要癌症类型，反映了发病率的上升和生存率的持续较低。不过，预测显示到2040年HCC可能会再次上升，因为ALD和MASLD将逐渐取代病毒性肝炎成为主要病因。加拿大的五年生存率为19%，凸显了这种癌症的高致死性。北美地区存在显著的地理差异：美国的发病率最高地区位于西部和南部；而在加拿大，移民人口较多的省份及社会经济条件较差的地区发病率也较高。

**拉丁美洲**
HCC的病因构成发生了显著变化。HCV、HBV和ALD曾经占主导地位，2014年HCV占病例的约20%-22%，HBV占4%-6%。随着DAAs的广泛应用和HBV疫苗接种及抗病毒治疗的改进，HCC发病率趋于平稳并开始下降。目前，MASLD和ALD已成为HCC的主要诱因，尤其在西班牙裔、白人和亚裔/太平洋岛民人群中增长迅速。种族和社会经济差异明显：非西班牙裔白人的发病率和死亡率显著高于这些群体。这些差异反映了风险因素的差异、医疗保健的可及性、保险覆盖范围以及治疗时机。先前的数据显示，拥有公共保险或无保险的人、收入较低者或居住在贫困社区的人更可能出现晚期疾病，接受治愈性治疗的机会较少，死亡率也较高。北美洲面临与欧洲类似的问题：高风险人群中的监测利用率始终低于50%，仅有约8%的符合条件的人接受了推荐的半年一次筛查。

**第2框：亚洲的关键流行病学变化**
• HBV疫苗接种和抗病毒治疗，以及广泛的HCV直接作用抗病毒药物（DAAs）的应用，减少了年轻人群中的病毒性肝炎相关HCC病例。
• MASLD和酒精使用的快速增长推动了东亚、东南亚和南亚地区的HCC病例增加。
• 早期发病和非肝硬化的HBV相关HCC现在得到了更多关注，促使人们重新重视风险分层和筛查工作。

**欧洲**
HCC的发病率约为每10万人6-7例，死亡率为每10万人5-7例。地理差异仍然存在，南欧和东欧的发病率和死亡率最高，反映了历史上病毒性肝炎和ALD的负担以及MASLD的贡献。HBV在东欧和南欧更为普遍，而HCV在意大利、西班牙和希腊等地区是主要诱因。ALD在北欧和东欧最为显著，而在西欧和北欧，肥胖、糖尿病的作用日益重要。

**北美洲**
在美国，HCC的发病率从20世纪70年代稳步上升，2015年达到每10万人10.03例，然后逐渐下降至2019年的9.20例。死亡率趋势与发病率基本一致。近年来，肝癌死亡率的增长速度快于其他主要癌症类型，反映了发病率的上升和持续较低的生存率。然而，预测表明到2040年HCC可能会再次上升，因为ALD和MASLD将逐渐取代病毒性肝炎成为主要病因。加拿大五年的生存率仅为19%，凸显了这种癌症的高致死性。北美地区存在显著地理差异：美国的发病率在西部和南部最高；而在加拿大，移民人口较多的省份和社会经济条件较差的地区发病率也较高。

**拉丁美洲**
拉丁美洲的HCC负担处于中等水平，各地区差异较大。病因构成发生了显著变化：过去HCV、HBV和ALD占主导地位，2014年HCV占病例的约20%-22%，HBV占4%-6%。随着DAAs的广泛使用和HBV疫苗接种及抗病毒治疗的改进，HCC发病率趋于平稳并开始下降。MASLD和ALD成为主要诱因，尤其是在西班牙裔、白人和亚裔/太平洋岛民人群中。种族和社会经济差异定义了拉丁美洲的HCC特征：少数族裔（包括西班牙裔、黑人、亚裔/太平洋岛民和美洲原住民）的发病率和死亡率明显高于非西班牙裔白人。这些差异反映了风险因素的差异以及医疗保健的可及性、保险覆盖范围和治疗及时性的不同。先前数据显示，拥有公共保险或无保险的人、收入较低者或居住在贫困社区的人更可能出现晚期疾病，接受治愈性治疗的机会较少，死亡率也较高。根据GLOBOCAN 2022的数据，澳大利亚在2022年的年活跃病例率（ASIR）为每10万人4.2例，而新西兰为每10万人3.7例，这些数字在过去20年里持续上升。1 这种上升的趋势与肥胖、糖尿病、代谢综合征（MASLD）的患病率增加有关，尽管在直接抗病毒药物（DAA）时代，病毒性肝炎相关疾病的发病率有所下降。32,78 相比之下，一些太平洋岛国的肝癌（HCC）负担异常严重：汤加的ASMR接近每10万人8.5例，位居全球最高水平；密克罗尼西亚、马绍尔群岛和巴布亚新几内亚的ASMR则在每10万人7.2至10.2例之间。1,29,32,40,79 大洋洲成年HCC患者的生存率仍然很低，尽管澳大利亚和新西兰的情况有所改善。在澳大利亚，5年生存率约为21%，中位生存时间为12至18个月。80–82 新西兰的情况类似。80,83,84 在太平洋岛国，生存率低于20%，中位生存时间约为12个月，这反映了疾病晚期的诊断情况和治疗资源的极度有限。84–86 尽管早期诊断和获得治愈性治疗的机会有所改善，但偏远地区、原住民群体以及社会经济弱势群体在早期发现和治疗方面仍然存在明显差异。87,88 （框6）

框6 - 大洋洲的关键流行病学变化
- 由于代谢风险因素的增加，澳大利亚和新西兰的HCC发病率正在上升，尽管病毒性肝炎相关疾病有所减少。
- 太平洋岛国的HCC死亡率仍然居世界前列，这主要是由于慢性HBV感染以及肥胖和糖尿病的快速蔓延。
- 晚期诊断，特别是在原住民和偏远社区，导致生存率低，并且地区间的差异持续存在。

全球HCC负担的城乡差异反映了风险因素、医疗保健获取和社会健康决定因素的巨大差异。HCC发病率和死亡率最高的地区通常拥有庞大的农村人口，包括东亚和东南亚、撒哈拉以南非洲以及中美洲的部分地区。1,9,24,28 在这些地区，HBV疫苗接种、抗病毒治疗、筛查设施和诊断成像的有限 availability 导致ASIR和MIR（每年新病例/百万人）持续升高。1,4 农村社区还面临着食物不安全和作物储存管理不善的问题，导致黄曲霉素B1暴露量高，进一步增加了HCC的风险。9,24 此外，农村居民的诊断延迟，导致疾病发展到晚期，从而大大降低了他们接受治愈性治疗的机会。4,24,74,89 在高收入国家，过去20年中，这些农村人口的发病率和死亡率也显著上升。在美国，2005年至2023年间，农村地区的HCC死亡率几乎是城市地区的两倍，到2020年，农村地区的死亡率已经超过了城市地区。23,90 这些趋势反映了农村地区肥胖、糖尿病、MASLD和慢性酒精使用的普遍性，同时专业医疗服务的获取有限以及监测依从性较低。8,24,40,91,92

非肝硬化性HCC的流行病学
非肝硬化性HCC是一类具有临床意义的原发性肝癌，其全球负担正在稳步增加。多项多中心研究表明，所有HCC病例中有10%–22%发生在非肝硬化肝脏中。93–97 这一比例因地区而异，取决于当地的代谢疾病、病毒性肝炎和环境致癌物的流行情况。在美国，非肝硬化性HCC约占病例的10%–12%；而在荷兰和欧洲其他地区，这一比例高达22%，十年间非肝硬化性HCC的发病率增加了61%。94,95 在慢性HBV高度流行的东亚，25.7%的HCC发生在非肝硬化患者中，HBV是主要病因。96

目前，MASLD（代谢性脂肪性肝病）是全球非肝硬化性HCC增长最快的病因，这与肥胖、糖尿病和代谢综合征的同步增加有关。16,27,98 尽管非肝硬化患者中MASLD相关HCC的年发病率相对较低（每1000患者年0.1–1.3例），但由于受影响人口基数庞大，其绝对负担仍然很大。98 同时，在撒哈拉以南非洲和亚洲的部分地区，黄曲霉素B1是非肝硬化性HCC的重要诱因。5,99,100 由于HCC诊断时肝纤维化的评估不一致，难以准确量化肝硬化与非肝硬化的比例变化。随着全球尤其是高收入国家和快速城市化地区的代谢风险因素持续增加，非肝硬化性HCC预计将成为全球肝癌负担的重要来源。

结论
HCC仍然是一个重大的全球健康挑战，表现为明显的地理异质性、病因模式的转变以及预防和护理方面的持续不平等。在亚洲和非洲的许多地区，病毒性肝炎仍然占主导地位，黄曲霉素暴露、HDV共感染以及筛查和治愈性治疗的有限可用性加剧了这一问题。相比之下，北美、欧洲和拉丁美洲正经历由MASLD和ALD（酒精性肝病）驱动的HCC转变，这与全球范围内的肥胖、糖尿病和有害饮酒流行有关。未来的进展需要制定协调的全球策略，持续投资于疾病的各种决定因素。在高风险地区，扩大HBV疫苗接种（包括出生时接种）、增加HBV和HCV抗病毒治疗的可用性以及加强食品安全以减少黄曲霉素暴露至关重要。同时，针对代谢疾病、肥胖和酒精使用的综合性公共卫生措施对于遏制MASLD和ALD相关HCC的上升趋势至关重要。将地区策略与全球卫生政策相协调，可能是减少全球HCC负担的最有效途径。