综述：全膝关节置换术后胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂无中期疗效：一项系统评价

《JBJS Case Connector》：No Mid-Term Benefits of Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Receptor Agonists Following Total Joint Arthroplasty: A Systematic Review

　　**摘要（通俗语言总结）**

**背景：** 本系统评价的目的是评估胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）对接受髋关节或膝关节置换术患者的医疗并发症、植入物失败率以及医疗费用的影响。

**方法：** 对PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane图书馆、世界卫生组织国际临床试验注册平台（ICTRP）和英国临床试验门户等电子数据库进行了全面搜索，时间范围从数据库创建之日起至2025年3月31日。纳入标准为：涉及接受任何剂量或持续时间GLP-1 RA治疗的成人（≥18岁）的随机对照试验或队列研究。使用Cochrane偏倚风险评估工具和ROBINS-I（非随机干预研究的偏倚风险）评估方法来评估偏倚风险。由于研究设计存在显著异质性，因此采用了定性综合分析方法。

**结果：** 八项回顾性研究符合纳入标准，共有22,611名GLP-1 RA使用者和77,810名对照组。患者平均年龄在56至64岁之间。GLP-1 RA使用者的再入院率结果显示最一致的有利趋势，三项研究指出在术后90天内再入院率显著降低了29%至47%。五项研究表明GLP-1 RA的使用与围关节感染（PJI）发生率显著降低有关，降低了30%至44%，而三项研究未发现显著差异。在hospital资源利用方面，GLP-1 RA治疗表现出优势，多项研究显示住院时间缩短且90天费用降低。医疗并发症的结果各不相同：一些研究指出GLP-1 RA使用者血管和肺部事件增加，而其他研究则观察到这些患者中的败血症和低血糖事件减少。

**结论：** GLP-1 RA治疗与术后90天内再入院率降低和医院费用减少相关，尽管其在预防PJI方面的益处结果不一，部分研究显示PJI显著减少，而其他研究则未发现差异。在两年随访中未观察到一致的临床优势。

**证据等级：** 治疗等级III级。有关证据等级的完整描述，请参阅作者指南。

**通俗语言总结：** 本系统评价研究了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）对接受髋关节或膝关节置换术患者的影响。通过对八项研究的分析（共100,421名参与者），研究人员发现GLP-1 RA使用者在术后90天内的再入院率和费用较低。然而，关于预防关节感染的结果不一，部分研究显示显著降低，而其他研究则未发现差异。虽然GLP-1 RAs可能减少某些医疗并发症，但其长期益处仍不明确。总体而言，GLP-1 RAs在hospital资源使用和费用方面具有短期优势。

**常见问题解答：** 患者肥胖是全髋关节和膝关节置换术的主要问题，因为它会负面影响手术过程、围手术期管理和康复方案以及临床结果。有效的血糖控制对于最佳手术结果也至关重要，因为围手术期高血糖与并发症风险增加密切相关。尽管肥胖与并发症有关，但尚未显示出对术后功能结果或患者满意度的显著影响。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）因其在提高饱腹感、改善胰岛素调节以及心血管保护方面的潜在益处而受到关注，包括降低心肌梗死、中风和心血管死亡率。由于这些多样的药效学作用（包括代谢、心血管和体重管理益处），GLP-1 RA已成为全面优化患者治疗效果的流行选择。除了 immediate 体重减轻外，长期优势可能还包括降低晚期围关节感染（PJI）的发生率、提高植入物存活率，并通过持续减重和骨关节炎缓解来提高生活质量。尽管最近的综述表明GLP-1 RAs在置换术结果中具有潜在益处，但这些综述存在方法学局限，如不适当地合并异质性研究以及混淆临床前和临床数据。因此，进行严谨的定性综合分析是必要的。本系统评价的目的是整合当前关于接受GLP-1 RAs治疗的全髋关节置换术（THA）或全膝关节置换术（TKA）患者在医疗并发症、植入物失败率和医院费用方面的证据。

**材料与方法：** 本系统评价遵循了《系统评价和荟萃分析优先报告事项》（PRISMA）指南。检索了包括PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane图书馆、世界卫生组织国际临床试验注册平台（ICTRP）和英国临床试验门户在内的电子数据库，时间范围从数据库创建之日起至2025年3月31日。使用PICOS标准（人群、干预措施、比较对象、结果和研究设计）筛选相关文章。纳入标准为：接受任何剂量或持续时间GLP-1 RA治疗的成人（≥18岁）的随机对照试验或队列研究。排除标准为无法获取全文的文章和交叉试验。

**数据分析：** 两名独立审稿人分别筛选标题和摘要，并获取符合条件的全文。通过高级作者解决审稿人之间的分歧。未满足的首个标准被记录为排除的主要原因；排除的研究列表详见结果部分。选择过程在PRISMA流程图中总结（图1）。

**风险评估：** 两名审稿人根据Cochrane《系统干预评价手册》中的指南，使用Cochrane偏倚风险评估工具独立评估每项研究的偏倚风险，并使用ROBINS-I工具进行质量评级。当出版论文中信息缺失时，联系了研究作者。每项研究的详细偏倚风险评估和判断见附录。

**统计分析：** 由于研究设计、人群、干预措施和报告结果的显著异质性，采用了定性综合分析方法。使用描述性统计总结研究特征，并在可行时提取风险比（RR）、比值比（OR）或危险比（HR）及其95%置信区间（CI）。显著性定义为p < 0.05。

**结果：** 在评估全文后，根据以下标准排除了6篇文章：1篇因GLP-1 RA与其他药物联合使用而排除；1篇因仅为口头摘要的转录版本而排除；3篇因评估的是术前而非术后患者而排除；1篇因评估的是非骨科患者而排除。

**研究特征：** 八项研究考察了接受初次THA或TKA患者的GLP-1 RA使用情况，共包括22,611名GLP-1 RA使用者和77,810名对照组。大多数研究报告两组患者的平均年龄在56至64岁之间。TKA研究显示女性比例较高（60%至67%）。糖尿病发病率因纳入标准不同而有所差异，部分研究仅针对糖尿病患者。尽管进行了倾向性匹配，但GLP-1 RA组与对照组在胰岛素使用和二甲双胍使用方面存在显著差异。**Buddhiraju等人35** **THA** **GLP-1组:** 1,044；**对照组:** 1,044 **GLP-1组:** 63.3；**对照组:** 63.5 **GLP-1组:** 51.1%；**对照组:** 52.0% 未报告 **GLP-1组:** 69.3%；**对照组:** 68.3% • 肥胖/超重：GLP-1组，70.3%；对照组，73.2% • 高血压：GLP-1组，80.3%；对照组，81.7% • HbA1c ≥7.5%：GLP-1组，41.7%；对照组，39.8% 两组HbA1c水平相似 **Buddhiraju等人35** **TKA** **GLP-1组:** 2,095；**对照组:** 2,095 **GLP-1组:** 64.1；**对照组:** 64.2 **GLP-1组:** 60.7%；**对照组:** 60.9% 未报告 **GLP-1组:** 68.7%；**对照组:** 68.4% • 肥胖/超重：GLP-1组，68.8%；对照组，70.6% • 高血压：GLP-1组，78%；对照组，80.6%（p = 0.039） • HbA1c ≥7.5%：GLP-1组，37.2%；对照组，33.7%（p = 0.01） GLP-1组的感染率、吸入率和DVT发生率较低（但不显著） **Magruder等人34** **TKA** **Semaglutide组:** 7,051；**对照组:** 34,524 两组年龄大多在55-69岁 **Semaglutide组:** 61.4%；**对照组:** 61.6% 未报告 **糖尿病并发症：**Semaglutide组，44.5%；对照组，44.2% • 肥胖：Semaglutide组，86.2%；对照组，86.4% • 使用胰岛素：Semaglutide组，55.0%；对照组，54.7% • 使用二甲双胍：Semaglutide组，90.1%；对照组，90.4% 队列匹配度较高 **Verhey等人39** **THA** **GLP-1组:** 5,345；**对照组:** 5,345 **GLP-1组:** 57；**对照组:** 57 匹配后：**GLP-1组，69%；**对照组，69% 未报告 **匹配后（组间相当）：** • 肥胖：GLP-1组，68.2%；对照组，68.3% • 抑郁症：GLP-1组，33.4%；对照组，33.4% • 吸烟：GLP-1组，29.9%；对照组，29.8% 匹配前人口统计学差异显著；匹配后平衡较好 **Heo等人37** **THA** **GLP-1组:** 812；**对照组:** 3,248 **GLP-1组:** 61；**对照组:** 60 **GLP-1组：**41.7%；**对照组：**42.4% 未报告 **100%（2型糖尿病研究）** • 依赖胰岛素的糖尿病：GLP-1组，20.8%；对照组，17.6% **糖尿病并发症：**GLP-1组，49.4%；对照组，47.5% **CHF：**GLP-1组，12.4%；对照组，10.9% 组间无显著差异 **Magruder等人33** **THA** **Semaglutide组:** 1,653；**对照组:** 7,812 两组年龄大多在55-69岁 **Semaglutide组：**47.6%；**对照组：**47.8% 未报告 **复杂2型糖尿病：**Semaglutide组，39.7%；对照组，39.4% • 肥胖：Semaglutide组，84.9%；对照组，85.2% • 使用胰岛素：Semaglutide组，47.3%；对照组，46.2% **使用二甲双胍：**Semaglutide组，93.2%；对照组，93.6% 队列匹配度较高；未报告住院时间 **Kim等人36** **TKA** **严重肥胖病例：**5,949；**使用GLP-1组：**2,975；**未使用GLP-1组（对照组）：**2,975 **各组约62.2%** **所有组约66.8%** **严重肥胖：**35-39.9%；**病态肥胖：**≥40% **所有组约52.8%** **CCI：**所有组约3.3** **GLP-1组吸烟率低于严重肥胖和病态肥胖对照组（分别为46.6% vs 50.0% 和 49.7%）** **GLP-1组住院时间较短（2.7天 vs 2.7天 vs 2.9天；p = 0.047）** **Kim等人32** **THA** **严重肥胖病例：**3,084；**使用GLP-1组：**771；**未使用GLP-1组（对照组）：**3,084 **所有组62.1%** **GLP-1组：**52.8%；**对照组：**52.9%；**严重肥胖：**51.9%** **严重肥胖：**35-39.9%；**病态肥胖：**≥40% **所有组约52.3%** **CCI：**所有组约3.3-3.4** **GLP-1组住院时间显著较短（2.2天 vs 2.7天 vs 3.1天；p = 0.001）**

*CCI = 查尔逊合并症指数（Charlson Comorbidity Index），HbA1c = 血红蛋白A1c，DVT = 深静脉血栓形成（Deep Vein Thrombosis），DM = 糖尿病（Diabetes Mellitus），T2DM = 2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus），CHF = 充血性心力衰竭（Congestive Heart Failure），LOS = 住院时间（Length of Stay）。

**备注：**
1. 表中数据为各研究的汇总结果，部分数值后带括号说明具体来源或额外信息。
2. “?”表示数据未在原始研究中明确报告，但根据其他研究结果进行推断。
3. 统计符号说明：
- “*”表示数值在GLP-1组中显著低于对照组
- “↑”表示数值在GLP-1组中显著高于对照组
- “↓”表示数值在GLP-1组中显著低于对照组
4. 表格中的“RR”（相对风险 Ratio）和“OR”（比值比）用于比较不同组之间的发生率或比例。
5. 文中省略了一些研究的详细信息，如具体患者数量、研究设计等，以保持简洁性。在三项队列分析中，接受全膝关节置换术（TKA）的GLP-1受体激动剂（RA）使用者的90天再入院率显著低于严重肥胖患者（7.4%）和病态肥胖的非使用者（8.9%）（p < 0.001）36。同样，接受全髋关节置换术（THA）的GLP-1 RA使用者的90天再入院率也低于严重肥胖患者（8.9%）和病态肥胖的非使用者（9.7%）（p = 0.04）32。这些差异在两年随访时消失36。Magruder等人发现，与对照组相比，GLP-1 RA使用者的90天成本更低：在THA中为13,219.92美元 vs 14,681.71美元（p = 0.0562），在TKA中为15,291.66美元 vs 16,798.46美元（p = 0.012）34。一些研究表明，GLP-1 RA的使用与较低的医院再入院率相关，Buddhiraju等人和Magruder等人报告的减少幅度在29%到47%之间33,34。Verhey等人也发现GLP-1 RA组的外出就诊率显著降低39。然而，Katzman等人38观察到GLP-1 RA使用者的外出就诊率较高。

**研究的 metodological quality（方法学质量）**
这些研究的整体报告质量属于中等水平，详见附录。

**讨论**
鉴于接受关节置换术的患者中肥胖症的高发率，将GLP-1 RA作为术前优化方案的一部分可能会降低围手术期风险。然而，GLP-1 RA对髋关节和膝关节置换术结果的具体影响仍处于初步研究阶段，尚未得出明确结论。本系统评价通过分析8项回顾性研究（涵盖22,611名GLP-1 RA ??者和77,810名对照组）来评估GLP-1 RA对全髋关节和膝关节置换术结果的影响。在GLP-1 RA使用者中，医院再入院率的结果最为一致，有3项研究33–35报告使用GLP-1 RA后90天内的再入院率显著降低。医院资源利用方面也倾向于GLP-1 RA治疗，多项研究表明住院时间缩短32,36，90天成本降低33,34。关节周围感染（PJI）的结果虽具有前景但不够一致：5项研究显示GLP-1 RA使用与PJI发生率显著降低相关32–36，而3项研究未发现显著差异37–39。在3项研究中33,34,38，GLP-1 RA使用者进行翻修手术的比率有潜在改善，但在5项研究中32,35–37,39未见明显差异。医疗并发症的结果最为多变，一些研究发现GLP-1 RA使用者出现血管和肺部事件增加，而其他研究观察到GLP-1 RA使用与败血症和低血糖事件发生率降低相关33,34。值得注意的是，即使是经过倾向评分匹配的研究也得出了不一致的结果，这表明存在真正的异质性，而不仅仅是研究设计的限制33–35,38,39。Kim等人32,36进行的三分队列设计研究显示，GLP-1 RA使用者的90天结果优于病态肥胖非使用者和严重肥胖患者。然而，这些早期优势在两年随访时减弱，表明GLP-1 RA的益处可能仅限于围手术期，而不利于长期植入物存活。这种时间模式支持了GLP-1 RA的作用机制，包括改善血糖控制40,41、减少全身炎症42–44以及促进伤口愈合45,46，表明GLP-1 RA的最有效作用可能在于围手术期优化，而不是改变长期关节置换术结果。本系统评价中观察到的结果异质性可能源于多种因素。患者特征差异较大，一些人BMI较高但代谢状况稳定，而另一些人则存在显著的代谢功能障碍。这些炎症状态和代谢调节的差异可能导致围手术期风险和并发症率的差异。此外，不同临床环境下的治疗方案也存在很大差异，包括给药方案、给药时机和治疗持续时间的不同。不同的GLP-1 RA药物还具有不同的药代动力学和药效学特性，从而对体重减轻、血糖控制和炎症产生不同的影响。在解释现有证据和设计未来研究时必须仔细考虑这些异质性来源。

我们的发现与之前认为GLP-1 RA在关节置换术结果中有更明确益处的出版物结果相反。最近的一项荟萃分析报告称PJI发生率显著降低，认为GLP-1 RA具有围手术期益处23。然而，这些看似积极的结果在统计上并不稳健，当剔除具有影响力的研究后其显著性消失，并且该分析基于方法学上异质性较大的研究的定量汇总。类似的，之前的叙述性综述强调了有希望的临床前机制和选择性临床发现，同时忽视了人类研究中观察到的显著不一致性24。本系统评价存在几个重要局限性。所有纳入的研究均为回顾性研究，尽管进行了倾向评分匹配，但仍存在固有的选择偏差。缺乏随机对照试验限制了关于GLP-1 RA对关节置换术结果影响的因果推断。治疗方案存在显著异质性，包括给药时机、治疗时长和具体药物的使用，且剂量细节的记录不完整。基线BMI和血糖控制（例如糖化血红蛋白）的记录不一致，进一步增加了将改善结果归因于体重减轻还是代谢效应的复杂性。大多数研究关注的是短期（90天）结果，长期随访有限。这些问题突显了需要设计良好的前瞻性试验，采用标准化方案并进行长期随访的必要性。未来的研究应确定观察到的临床益处是由体重介导的效果还是独立于BMI变化的直接药理作用造成的——这一区别对临床实践和患者选择标准具有关键意义。其他重点包括阐明关节周围软组织的作用机制、研究益处超过2年的持久性，以及进行按体重减轻反应分层的、样本量足够的随机对照试验，并进行更长时间的随访。这类研究可以制定明确的临床建议，并可能扩展GLP-1 RA在代谢性疾病之外的治疗应用。

**结论**
尽管多项研究表明GLP-1 RA治疗与术后90天内的医院再入院率和医院成本降低相关，但其对PJI预防的益处在TKA和THA中结果不一，有些研究显示PJI显著降低，而有些研究未发现差异。在两年随访期间未观察到其他临床优势。

**附录**
作者提供的支持材料作为数据补充材料发布在本文的在线版本中，网址为jbjs.org（https://links.lww.com/JBJS/J156）。