整合蛋白质组学与观察性分析方法发现了成人潜在自身免疫性糖尿病的潜在生物标志物

《Cardiovascular Diabetology》：Integrative proteogenomic and observational analysis identifies potential biomarkers for latent autoimmune diabetes in adults

　　

摘要

背景

成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）在遗传和免疫学特征上与1型糖尿病（T1D）相似，但经常被误诊为2型糖尿病（T2D）。由于缺乏可用于及时诊断和治疗的生物标志物，本研究结合了蛋白质组范围内的孟德尔随机化（MR）和观察性临床分析方法，以寻找潜在的LADA生物标志物。

方法

我们利用deCODE研究中的1,389种血浆蛋白的cis蛋白质数量性状位点（cis-pQTLs）以及针对LADA的基因组范围关联研究（GWAS）数据（2,634例病例和5,947例对照组，欧洲血统）进行了蛋白质组范围内的孟德尔随机化分析。通过多次敏感性分析增强了研究的稳健性。进一步通过通路富集分析、药物可行性评估、表型范围随机化（phenome-wide MR）和相互作用分析来探讨候选蛋白的临床相关性和生物学背景。然后在匹配的中国临床研究（n = 241）中使用酶联免疫吸附测定法（enzyme-linked immunosorbent assays）对这些候选蛋白进行了进一步评估，以评估它们区分LADA的能力。

结果

蛋白质组范围内的孟德尔随机化和共定位分析表明，C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10；每增加1个标准差蛋白水平的OR [95% CI]：5.49 [1.74,17.32]）、血清淀粉样蛋白A1（SAA1；1.28 [1.14,1.45]）和SAA2（1.22 [1.11,1.34]）与LADA风险之间存在关联。重复实验、多组织eQTL分析和多变量孟德尔随机化结果均支持CXCL10与LADA的关联。药物可行性评估表明CXCL10是一个值得研究的药物靶点，而对1,006种疾病和表型的表型范围孟德尔随机化分析未发现CXCL10作为潜在生物标志物的重大安全问题。在观察性临床研究中，CXCL10能够有效区分LADA患者和健康对照组（接收者操作特征曲线下面积[ROC-AUC]：0.889；精确度-召回率曲线下面积[PR-AUC]：0.919）以及T2D患者（ROC-AUC：0.838；PR-AUC：0.921），两种模型的校准效果均较好。

结论

本研究表明CXCL10是一个与LADA相关的潜在生物标志物，在观察性临床队列中表现出区分LADA和T2D的能力。这些发现有助于理解LADA的自身免疫分子病因，并支持其作为诊断工具在区分LADA和T2D临床不确定性方面的潜力。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。

背景

成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）在遗传和免疫学特征上与1型糖尿病（T1D）相似，但经常被误诊为2型糖尿病（T2D）。由于缺乏可用于及时诊断和治疗的生物标志物，本研究结合了蛋白质组范围内的孟德尔随机化（MR）和观察性临床分析，以寻找潜在的LADA生物标志物。

方法

我们利用deCODE研究中的1,389种血浆蛋白的cis蛋白质数量性状位点（cis-pQTLs）以及针对LADA的基因组范围关联研究（GWAS）数据（2,634例病例和5,947例对照组，欧洲血统）进行了蛋白质组范围内的孟德尔随机化分析。通过多次敏感性分析增强了研究的稳健性。进一步通过通路富集分析、药物可行性评估、表型范围随机化（phenome-wide MR）和相互作用分析来探讨候选蛋白的临床相关性和生物学背景。然后在匹配的中国临床研究（n = 241）中使用酶联免疫吸附测定法（enzyme-linked immunosorbent assays）对这些候选蛋白进行了进一步评估，以评估它们区分LADA的能力。

结果

蛋白质组范围内的孟德尔随机化和共定位分析表明，C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10；每增加1个标准差蛋白水平的OR [95% CI]：5.49 [1.74,17.32]）、血清淀粉样蛋白A1（SAA1；1.28 [1.14,1.45]）和SAA2（1.22 [1.11,1.34]）与LADA风险之间存在关联。重复实验、多组织eQTL分析和多变量孟德尔随机化结果均支持CXCL10与LADA的关联。药物可行性评估表明CXCL10是一个值得研究的药物靶点，而对1,006种疾病和表型的表型范围孟德尔随机化分析未发现CXCL10作为潜在生物标志物的重大安全问题。在观察性临床研究中，CXCL10能够有效区分LADA患者和健康对照组（接收者操作特征曲线下面积[ROC-AUC]：0.889；精确度-召回率曲线下面积[PR-AUC]：0.919）以及T2D患者（ROC-AUC：0.838；PR-AUC：0.921），两种模型的校准效果均较好。

结论

本研究表明CXCL10是一个与LADA相关的潜在生物标志物，在观察性临床队列中表现出区分LADA和T2D的能力。这些发现有助于理解LADA的自身免疫分子病因，并支持其作为诊断工具在区分LADA和T2D临床不确定性方面的潜力。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。