抑制蛋白激酶CK2可以重塑肿瘤的免疫微环境，并提高肺癌对PD-L1抑制剂治疗的敏感性

《Experimental Hematology & Oncology》：Inhibition of protein kinase CK2 remodels the tumor immune microenvironment and sensitizes lung cancer to PD-L1 blockade

　　

摘要

背景

蛋白激酶CK2是一种多效的致癌性丝氨酸/苏氨酸激酶，参与多种与癌症相关的信号通路。然而，它在对肿瘤免疫微环境（TIME）的塑造以及调节免疫检查点稳定性方面的作用尚未完全明了。

方法

我们将两个独立的肺癌患者队列的分析与肺癌模型中的机制研究和治疗研究相结合。我们评估了CK2α的表达与免疫浸润、临床结果以及对免疫检查点阻断（ICB）反应之间的关系。在体内评估了将PD-L1 mAb治疗与三种结构不同的CK2抑制剂（TBB、CX4945和SGC-CK2-1）联合使用的治疗效果。通过转录组分析、免疫表型分析和生化分析来探究其潜在机制。

结果

CK2α表达水平升高与免疫抑制性肿瘤微环境（TME）相关，表现为CD8? T细胞浸润减少、生存率降低以及对ICB的反应减弱。在临床前模型中，药理学上的CK2抑制作用通过增强T细胞浸润、激活和增殖来抑制肿瘤生长，并改善CD8? T细胞的耗竭状态。重要的是，CK2抑制使肺肿瘤对PD-L1阻断更敏感，从而表现出显著的抗肿瘤效果，包括部分治疗小鼠的肿瘤完全消退和持久的免疫保护。从机制上看，CK2抑制通过CK2–TRAF6–PD-L1轴降低PD-L1蛋白稳定性，其中TRAF6作为关键的E3泛素连接酶，在PD-L1的281位点进行特异性泛素化，从而促进其通过蛋白酶体降解。

结论

这些发现表明CK2是调控肿瘤免疫逃逸的关键因素，并揭示了一个先前未被认识到的、通过TRAF6依赖性泛素化来控制PD-L1稳定性的翻译后检查点。针对CK2是一个合理的策略，可以使得免疫学上“冷”的肿瘤对ICB更加敏感，从而提高肺癌的免疫治疗效果。

背景

蛋白激酶CK2是一种多效的致癌性丝氨酸/苏氨酸激酶，参与多种与癌症相关的信号通路。然而，它在对肿瘤免疫微环境（TIME）的塑造以及调节免疫检查点稳定性方面的作用尚未完全明了。

方法

我们将两个独立的肺癌患者队列的分析与肺癌模型中的机制研究和治疗研究相结合。我们评估了CK2α的表达与免疫浸润、临床结果以及对免疫检查点阻断（ICB）反应之间的关系。在体内评估了将PD-L1 mAb治疗与三种结构不同的CK2抑制剂（TBB、CX4945和SGC-CK2-1）联合使用的治疗效果。通过转录组分析、免疫表型分析和生化分析来探究其潜在机制。

结果

CK2α表达水平升高与免疫抑制性肿瘤微环境（TME）相关，表现为CD8? T细胞浸润减少、生存率降低以及对ICB的反应减弱。在临床前模型中，药理学上的CK2抑制作用通过增强T细胞浸润、激活和增殖来抑制肿瘤生长，并改善CD8? T细胞的耗竭状态。重要的是，CK2抑制使肺肿瘤对PD-L1阻断更敏感，从而表现出显著的抗肿瘤效果，包括部分治疗小鼠的肿瘤完全消退和持久的免疫保护。从机制上看，CK2抑制通过CK2–TRAF6–PD-L1轴降低PD-L1蛋白稳定性，其中TRAF6作为关键的E3泛素连接酶，在PD-L1的281位点进行特异性泛素化，从而促进其通过蛋白酶体降解。

结论

这些发现表明CK2是调控肿瘤免疫逃逸的关键因素，并揭示了一个先前未被认识到的、通过TRAF6依赖性泛素化来控制PD-L1稳定性的翻译后检查点。针对CK2是一个合理的策略，可以使得免疫学上“冷”的肿瘤对ICB更加敏感，从而提高肺癌的免疫治疗效果。