TGM2-TUFM 通过 p62 介导的脂质吞噬作用，增强 EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）对 EGFR-TKI 药物的获得性耐药性

《Respiratory Research》：TGM2-TUFM promotes acquired resistance to EGFR-TKIs in EGFR-mutated NSCLC through p62-mediated lipophagy

　　

摘要

背景

对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的获得性耐药性仍然是携带敏感EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗失败的主要原因。本研究旨在探讨EGFR突变NSCLC中潜在的耐药机制。

方法

分析EGFR-TKI敏感细胞系和耐药细胞系的转录组测序数据中的差异基因，并使用GDC数据库分析预后。通过qRT-PCR、Western blotting和免疫组化技术检测EGFR-TKI敏感和耐药NSCLC细胞及组织样本中TGM2的表达情况。利用CCK-8、流式细胞术、Western blotting、小鼠异种移植模型、基因富集分析和质谱技术验证了TGM2对EGFR-TKI耐药性的影响及其分子机制。

结果

我们的研究发现，TGM2在EGFR-TKI耐药的NSCLC细胞和组织样本中高表达，其表达增加与NSCLC患者的生存时间缩短相关。转谷氨酰胺酶2（TGM2）的过度表达使EGFR敏感的突变NSCLC细胞在体外培养和鼠异种移植模型中对EGFR-TKIs产生耐药性。从机制上讲，TGM2通过抑制延长因子Tu（一种线粒体蛋白TUFM）的泛素介导的降解来促进脂质吞噬和脂肪酸氧化（FAO），从而导致NSCLC的耐药性。此外，我们发现TGM2通过TUFM促进p62（sequestosome 1）体的形成，而这些p62体会与脂滴（LDs）相关蛋白perilipin 2（PLIN2）结合以增强脂质吞噬，揭示了TGM2促进LD分解的新途径。值得注意的是，自噬抑制剂氯喹（CQ）和FAO抑制剂etomoxir处理可以逆转TGM2介导的EGFR-TKI耐药性。

结论

我们的研究表明，TGM2是预测EGFR突变NSCLC中获得性EGFR-TKI耐药的潜在治疗靶点或生物标志物。