通过多组学整合和机器学习探讨与衰老相关的基因在胃癌中的预后作用

《Human Genomics》：Exploring the prognostic role of senescence-related genes in gastric cancer through multi-omics integration and machine learning

　　

摘要

细胞衰老在胃癌（GC）中起着依赖具体环境的作用，它既通过抑制肿瘤的生长来发挥作用，也通过促进肿瘤生长的衰老相关分泌表型来起作用。然而，将其系统地整合到预后模型中仍然有限。在这里，我们开发了一个新的、可解释的框架，用于识别和验证一个与胃癌预后相关的强大衰老相关基因特征。我们首先介绍了一种双模型可解释的特征选择策略，该策略结合了基于生物学的Kolmogorov-Arnold网络和表格基础模型来识别与癌症相关的衰老基因。从最初的候选基因中，十个机器学习算法的组合提炼出了一个核心的4基因特征，用以构建衰老风险评分（SRS）。SRS被证明是一个强大且独立的预后指标，能够有效地将患者分为高风险和低风险组，并在多个队列中显示出不同的总体生存率。高风险患者表现出“免疫活跃但潜在功能失调的”肿瘤微环境，其特征是免疫细胞浸润增加、检查点蛋白表达升高以及有利于血管生成和上皮-间充质转化（EMT）等途径的代谢重编程。此外，SRS与不同的体细胞突变谱相关，并表明患者可能对特定的化疗药物敏感。体外功能测定证实了排名靠前的核心基因SERPINE1在促进胃癌细胞增殖方面的致癌作用。调控网络分析揭示了调控该特征的上游转录因子和miRNA。综上所述，我们提出了一个经过验证的衰老相关预后特征，能够有效对胃癌患者进行风险分层。