具有机制学依据的循环生物标志物与新生儿脑损伤后获得性癫痫的发生相关

《Journal of Neuroinflammation》：Mechanistically informed circulating biomarkers are associated with acquired epilepsy after neonatal brain injury

　　

摘要

背景

急性诱发性新生儿癫痫发作是后天性癫痫的主要风险因素，但临床医生缺乏可靠的方法来识别高风险新生儿。临床前数据表明，先天免疫激活和神经元损伤是导致癫痫发作的关键因素，这提示基于血液的生物标志物可能有助于理解发病机制并用于预后评估。我们通过多中心研究组试图识别患有脑损伤后急性诱发性癫痫发作的新生儿的癫痫发病生物标志物。

方法

我们在两项独立研究中对多组数据进行了前瞻性分析。NSR-RISE研究纳入了通过脑电图（EEG）确诊的、病因多样的急性诱发性癫痫发作新生儿。HEAL研究则纳入了患有缺氧缺血性脑病的新生儿；分析仅限于有癫痫发作的患者。在癫痫发作后48至96小时内测定血浆蛋白水平。使用具有稳健标准误差和假发现率校正（FDR < 0.05）的对数链接模型评估其与24个月内是否发展为后天性癫痫的关联。将显著蛋白质纳入模型，并结合已建立的临床预测因素（如至少持续3天的EEG癫痫发作和出院时神经系统检查异常）。探索性通路富集分析使用了KEGG数据库。NSR-RISE研究中的参与者还接受了血浆微小RNA（miRNA）测序和综合通路分析。

结果

在NSR-RISE研究的35名新生儿中，有7名（20%）发展为癫痫；在HEAL研究的40名新生儿中，有6名（15%）发展为癫痫。在两个研究组中，患有癫痫的新生儿体内促炎细胞因子IL-1β和神经元损伤标志物UCHL1的浓度均高于未患癫痫的新生儿。仅在NSR-RISE研究中测量的生长激素（GH）在癫痫患儿中水平降低。结合生物标志物后，癫痫的预后预测准确性高于仅依赖临床特征的预测（精确度-召回率曲线下面积（AUPRC）从0.91（95%CI，0.89–0.92）提高到0.30（95%CI，0.28–0.32）；p < 0.001）。通路富集分析表明，先天免疫信号通路（包括TLR/IL1/NF-κB相关通路和MAPK相关的IL-17信号通路）参与其中。miRNA分析发现了癫痫患儿与非癫痫患儿之间存在差异表达的11种微小RNA，其中包括与大脑相关的微小RNA。网络分析发现了一个共表达模块，其中let-7f-5p和miR-146a-5p的表达富集，这些微小RNA与TLR/IL1/NF-κB、MAPK和JAK/STAT通路相关。

结论

在这两个研究中，具有机制解释力的生物标志物与新生儿癫痫后的后天性癫痫有关。IL-1β、UCHL1和GH反映了炎症、神经元损伤和营养信号传导功能障碍，而循环中的微小RNA则提供了补充的机制学见解。研究结果支持开发一个实用的生物标志物检测面板，并强调了炎症作为生物学上可行的治疗目标。