基于lonazolac结构的分子多样性吡唑-氰吡啶-2-酮 conjugates：设计、合成以及体外、体内和计算机模拟研究，作为多靶点抗炎剂

《Molecular Diversity》：Molecularly diverse lonazolac-inspired pyrazole-cyanopyridin-2-one conjugates: design, synthesis, in vitro, in vivo and in silico studies as multi-target anti-inflammatory agents

　　

摘要

新型吡唑/3-氰吡啶-2-酮衍生物 4a-f 和 5a-h 被设计并合成；它们的抗炎活性在体外和体内进行了评估。在 LPS 诱导的 RAW 264.7 细胞系中，一氧化氮（NO）抑制活性测试表明，4b、4e 和 5c 是最有效的 NO 抑制剂，其抑制率分别为 64.97%、71.45% 和 73.61%，而吲哚美辛的抑制率为 60.97%。衍生物 4f（IC₅₀ = 2.64 μM）和 5e（IC₅₀ = 0.34 μM）是最强的 COX-2 抑制剂，选择性指数分别为 8.1 和 12.6（与塞来昔布相比，塞来昔布的 IC₅₀ = 1.33 μM，选择性指数 SI = 4.8）；同时，4e 和 5c 也是最有效的 5-LOX 抑制剂，其 IC₅₀ 值分别为 2.75 μM 和 0.71 μM（与齐留通相比，齐留通的 IC₅₀ = 0.45 μM）。用衍生物 4b、4e、4f、5c 和 5e 处理 carrageenan 诱导的足部炎症大鼠，结果显示出显著的抗炎效果，能显著抑制足部炎症、降低 PGE2 以及促炎细胞因子（TNF-α 和 IL-1β）的水平。此外，在大鼠体内进行的溃疡生成实验表明，这些衍生物在高浓度下给药时对胃黏膜是安全的。使用 GNINA v1.3 进行的分子对接分析，并通过与天然化合物 3LN1–celecoxib 和 6N2W–30Z 复合物的红对接进行验证，结合分子动力学模拟，得出了与实验记录的效力和选择性一致的结合构象和相互作用网络，尤其是对于 5e 在 COX-2 中以及 5c 在 5-LOX 中的作用。同时，基于配体的 3D-QSAR（CoMFA/CoMSIA）和量子化学描述符建立了整个系列化合物的结构-活性关系，明确了控制抗炎活性的空间和电子特性。初步研究表明，衍生物 4e 和 5c 可能可以作为 NO/5-LOX 抑制剂，而衍生物 4f 是选择性 COX-2/5-LOX 抑制剂，5e 则是选择性 COX-2 抑制剂。这些结果表明，4e、5c 和 4f 是具有潜力的多靶点抗炎候选化合物，需要进一步优化。