FBXO38基因的缺失会触发溶酶体依赖性的STING降解途径，从而导致宫颈癌对化疗产生耐药性

《Apoptosis》：Ablation of FBXO38 triggers lysosome-dependent STING degradation to drive chemotherapy resistance in cervical cancer

　　

摘要

化疗耐药性仍然是宫颈癌（CC）治疗中的一个主要障碍。蛋白质降解系统，尤其是F-box蛋白，在这一领域受到了越来越多的关注。然而，CC中关键的调控因子及其背后的机制仍不明确。本研究旨在探讨FBXO38在宫颈癌顺铂耐药性和恶性表型中的功能意义及其机制。通过对临床样本的分析，评估了FBXO38与临床病理特征之间的关联。将亲本HeLa和SiHa细胞系及其顺铂耐药亚系进行了FBXO38的过表达或下调实验。通过检测细胞存活率、凋亡、克隆形成能力、肿瘤球形成能力以及溶酶体和STING相关标志物的表达来评估FBXO38的功能及其潜在的调控途径。体内实验采用了异种移植模型进行验证。使用NH?Cl来抑制溶酶体功能。临床样本显示，FBXO38下调与分化不良、淋巴结转移和顺铂敏感性降低有关。顺铂耐药的CC细胞表现出FBXO38的逐渐丢失，而重新引入FBXO38可以恢复药物敏感性，抑制克隆形成，诱导凋亡，并减少类癌干细胞的表型。相反，FBXO38的沉默增强了化疗耐药性、干细胞特性和肿瘤 iniciating（起始）能力。在体内实验中，FBXO38的缺失增强了肿瘤起始能力，降低了顺铂引起的肿瘤抑制和凋亡。此外，FBXO38的缺失促进了依赖溶酶体的STING降解，导致信号传导减弱。使用溶酶体抑制剂处理可以恢复STING激活并逆转顺铂耐药性。FBXO38通过调节依赖溶酶体的STING通路来维持宫颈癌对顺铂的敏感性，从而发挥肿瘤抑制作用。针对FBXO38及其调控轴可能是克服治疗失败的一种有前景的策略。