自噬-溶酶体的相互作用凸显了三阴性乳腺癌中对药物具有耐药性的细胞处于一种较为脆弱的生理状态

《Apoptosis》：Autophagy-lysosomal dependency defines a vulnerable physiological state in drug-tolerant persister cells of triple-negative breast cancer

　　

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性较强的乳腺癌亚型，其治疗选择较为有限。由耐药性持久细胞（DTPs）引起的疾病复发是治疗TNBC面临的主要挑战，这些细胞能够逃避化疗药物（如盐酸多柔比星（DOX）和紫杉醇（PTX）的作用。最新研究指出，自噬和溶酶体功能是支持癌细胞生存的关键机制；然而，它们在TNBC中发挥确切作用的具体机制仍需进一步探索。本研究旨在阐明自噬和溶酶体活动如何在DNBC细胞暴露于DOX和PTX后帮助其存活。与二维（2D）和三维（3D）细胞结构中的亲本细胞相比，我们的研究结果显示，DOX和PTX的处理会产生一部分潜在的DTPs，这些细胞表现出更强的自噬诱导能力和更优的溶酶体蛋白表达。实验结果表明，通过药物抑制自噬（使用羟氯喹）或溶酶体活性（使用巴菲洛霉素A1）可以削弱DTPs的生存能力。同样，使用L-亮氨酰-L-亮氨酸甲酯（LLOME）破坏溶酶体完整性也会降低DTPs的存活率。此外，敲低溶酶体蛋白LAMP1（溶酶体相关膜蛋白1）显著降低了持久细胞的存活率，并增强了DOX和PTX的细胞毒性。在异种移植模型中，减少TNBC细胞中的LAMP1含量可减缓肿瘤增殖并延缓肿瘤形成。我们的研究结果表明，增强的自噬-溶酶体过程通过维持线粒体活性氧（mROS）的生成来促进TNBC中DTP细胞的存活，而这又进一步导致了化疗耐药性。针对这些机制可能是根除DTP细胞和预防TNBC复发的有效治疗策略。